ADVAGRAF 5 mg uzatılmış salimli sert kapsül Ağızdan alınır.

Etken Madde

5 mg takrolimus (monohidrat olarak)

Yardımcı madde(ler):Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı), soya lesitin, titanyum dioksit E171, sarı demir oksit E172, kırmızı demir oksit E172, hipromelloz, etilselüloz, magnezyum stearat, sodyum lauril sülfat, baskı mürekkebi (Opacode S-l-15083), jelatin (sığır jelatini), şellak, simetikon, hidroksipropil selüloz

Bu Kullanma Talimatında:

1. ADVAGRAF nedir ve ne için kullanılır?

2. ADVAGRAF’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. ADVAGRAF nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. ADVAGRAF’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.ADVAGRAF nedir ve ne için kullanılır?

• ADVAGRAF 5 mg uzatılmış salimli sert kapsüller, grimsi kırmızı kapsül kapağında kırmızı renkte “5 mg” ve turuncu kapsül gövdesinde 687” baskılı, beyaz toz içeren grimsi kırmızı-turuncu sert jelatin kapsüller şeklinde takdim edilmektedir. Kutu içerisinde, kapsülleri nemden korumak için içinde nem çekici bulunan koruyucu bir alüminyum poşet ambalaj içerisindeki 10 kapsüllük blisterler bulunmaktadır.
• ADVAGRAF, takrolimus etkin maddesini içerir. Bu etkin madde, immünosüpresanlar (bağışıklık baskılayıcı) adı verilen bir ilaç grubuna aittir. Organ naklinizi (karaciğer, böbrek) takiben vücudunuzun bağışıklık sistemi yeni organı reddetmeye çalışacaktır.

ADVAGRAF, vücudunuzun bağışıklık cevabını kontrol ederek nakledilen organı kabul etmesini sağlamak için kullanılır. ADVAGRAF genellikle, bağışıklık sistemini baskılayan diğer ilaçlarla birlikte kullanılır.

• ADVAGRAF ayrıca, size nakledilen karaciğer, böbrek, kalp ya da diğer organınızın devam eden red reaksiyonu için ya da daha önceden almış olduğunuz bir tedavinin transplantasyondan sonraki bağışıklık cevabını kontrol edemediği durumlarda da verilebilir.
• ADVAGRAF erişkinlerde kullanılır.

3.ADVAGRAF nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

ADVAGRAFT her zaman doktorunuzun size söylediği gibi alınız. Emin olamadığınız durumlarda doktorunuz veya eczacınıza danışınız. ADVAGRAF sadece organ nakli hastalarının tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından reçete edilmelidir.

Organ naklinde uzman hekiminiz farklı bir takrolimus ilacına değiştirmeye karar vermediği sürece reçeteniz her yazıldığında aynı takrolimus ilacını aldığınızdan emin olunuz. Bu ilaç günde bir kez alınmalıdır. Eğer ilacın görünüşü her zamankinden farklı ise veya doz talimatları değişmişse doğru ilacı aldığınızdan emin olmak için en kısa sürede doktorunuzla ya da eczacınızla konuşunuz._

Nakledilen organınızın reddini önlemek için başlangıç dozu, vücut ağırlığınıza göre hesaplanarak doktorunuz tarafından belirlenecektir. Transplantasyondan hemen sonraki başlangıç dozları genellikle nakledilen organa bağlı olarak

vücut ağırlığı (kg) başına günlük 0.10 - 0.30 mg aralığında olacaktır.

Dozunuz genel durumunuza ve kullanmakta olduğunuz diğer bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlara bağlıdır.

ADVAGRAF ile tedavinize başlandıktan sonra doğru dozun belirlenebilmesi için doktorunuz tarafından sıklıkla kan testleri yaptırmanız istenecektir. Sonrasında da doğru dozu belirlemek veya zaman zaman dozu ayarlamak için doktorunuz düzenli kan testleri isteyebilir. Durumunuz sabit olduğunda doktorunuz genellikle ADVAGRAF dozunuzu azaltacaktır. Doktorunuz size kapsül sayısını ve hangi sıklıkta alacağınızı tam olarak söyleyecektir.

Nakledilen organın reddinin önlenmesi için, bağışıklık sisteminizi baskılamanız gerektiği sürece her gün ADVAGRAF alacaksınız. Doktorunuzla düzenli irtibat kurmalısınız.

Uygulama yolu ve metodu

ADVAGRAF günde bir kez sabahlan ağızdan alınır. ADVAGRAFT genellikle boş mide ile veya yemekten en az 1 saat önce veya 2 ila 3 saat sonra almalısınız. Kapsülü blisterden çıkanr çıkarmaz alınız. Kapsül bir bardak su ile ve bütün olarak yutulmalıdır.

ADVAGRAFT kullandığınız sırada greyfurt ve greyfurt suyundan kaçınınız. Folyo ambalajda bulunan nem çekiciyi yutmayınız.

Değişik yaş grupları

Yaşlılarda kullanımı

ADVAGRAF’m çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanımı tavsiye edilmemektedir. Yaşlılarda kullanımı:

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Özel kullanım durumları

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Doktorunuzun tavsiye ettiği şekilde kullanılmalıdır.

Eğer ADVAGRAF’ın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla ADVAGRAF kullanırsanız

ADVAGRAF ’tan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız doktorunuz ile konuşunuz veya en yakın hastanenin acil servisine gidiniz.

ADVAGRAF'i kullanmayı unuttuysanız

Eğer ADVAGRAF kapsüllerinizi sabah almayı unutursanız, aynı gün unuttuğunuzu fark ettiğinizde bu dozu mümkün olduğunca çabuk alınız ve sonraki dozları ne zaman kullanmanız gerektiği konusunda doktorunuza başvurunuz.

Unutulan dozları dengelemek için ertesi sabah çift doz almayınız.

ADVAGRAF ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

ADVAGRAF tedavinizi durdurmak, nakledilen organınızın reddedilme riskini artırabilir. Doktorunuz bunu yapmanızı söylemeden tedavinizi kesmeyiniz.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi ADVAGRAF’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

ADVAGRAF, nakledilen organı reddetmenizi durdurmak için vücudunuzun kendi savunma mekanizmasını azaltır. Bunun sonucunda, vücudunuz enfeksiyonlarla mücadelede her zamanki kadar güçlü olmayacaktır. Bu nedenle, ADVAGRAF kullandığınız sırada enfeksiyonlara normalden daha sık yakalanabilirsiniz.

Aşağıdakilerden biri olursa ADVAGRAF’ü kullanmayı durdurun ve DERHAL doktorunuza bildirin veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz

Alerjik ve anafılaktik reaksiyonlar gibi ciddi etkiler oluşabilir.

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin ADVAGRAF’a karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Bağışıklık sisteminin baskılanmasının bir sonucu olarak ADVAGRAF tedavisinin ardından iyi ve kötü huylu tümörler bildirilmiştir.

Aşağıda verilen yan etkilerin sıklıkları şu şekildedir:

Çok yaygın    : 10 hastanın en az l’inde görülebilir.

Yaygın    : 10 hastanın l’inden az, fakat 100 hastanın Finden fazla görülebilir.

Yaygın olmayan : 100 hastanın Finden az, fakat 1.000 hastanın Finden fazla görülebilir. Seyrek    : 1.000 hastanın Finden az görülebilir.

Çok seyrek    : 10.000 hastanın Finden az görülebilir.

Bilinmeyen    : Eldeki verilerden hareketle sıklık derecesi tahmin edilememektedir.

Çok yaygın yan etkiler:

Kan şekeri yükselmesi, şeker hastalığı, kanda potasyum yükselmesi

Uykusuzluk

Titreme, baş ağrısı

Yüksek tansiyon

Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma

İshal, bulantı

Böbrek bozukluğu

Yaygın yan etkiler:

Kan hücre sayılarında azalma (plateletler, alyuvarlar, akyuvarlar), akyuvar sayısında artma, alyuvar sayısında değişiklikler (kan testlerinde görülür)

Kan magnezyumunda, fosfatında, potasyumunda, kalsiyumunda ve sodyumunda düşüklük, fazla sıvı yüklenmesi, kanda ürik asit artması, kan yağlarının yükselmesi, iştahsızlık, kan asiditesinin artması, kan tuzlarındaki diğer değişiklikler (kan testlerinde görülür)

Endişe belirtileri, kafa karışıklığı ve yönelim bozuklukları, ruh hali değişiklikleri bunalım, kabuslar, halüsinasyonlar, akli bozukluklar

Ataklar, bilinç bozukluğu, ellerde ve ayaklarda (bazen ağrılı olabilen) karıncalanma ve uyuşma, sersemlik hissi, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozuklukları.

Bulanık görme, ışığa hassasiyette artış, göz bozuklukları

Kulak çınlaması

Kalp damarlarında kan akımının azalması, kalp atımında hızlanma

Kanama, kan damarlarının kısmen veya tamamen tıkanması, tansiyon düşüklüğü

Nefes darlığı, akciğer dokusunda bozukluk, akciğer çevresinde sıvı birikimi, farinkste enflamasyon, öksürük, burun tıkanıklığı, grip benzeri belirtiler

Kann ağrısı ve ishale neden olan iltihaplanmalar veya ülserler, mide kanamaları, ağızda iltihaplanma veya ülserler, karında sıvı birikimi, kusma, karın ağrısı, hazımsızlık, kabızlık, gaz çıkarma, şişkinlik, sulu dışkılama

Safra kanalı bozuklukları, karaciğer problemlerine bağlı olarak cildin sarı renk alması, karaciğer doku harabiyeti ve karaciğer iltihabı

Kaşıntı, döküntü, kellik, akne, fazla terleme

Eklemlerde, uzuvlarda veya sırtta ve ayaklarda ağrı, kas spazmları

Böbrek yetmezliği, idrar çıkışında azalma, bozuk veya ağrılı idrar çıkarma

Vücut dayanıklılığında azalma, ateş, vücutta sıvı toplanması, ağrı ve huzursuzluk, kanda alkalin fosfataz artışı, kilo artışı, sıcaklık algısında bozulma

Nakledilen organın yetersiz çalışması

Yaygın olmayan yan etkiler:

Pıhtılaşma bozukluğu, tüm kan hücrelerinde azalma (kan testlerinde görülür)

Dehidratasyon (vücudun susuz kalması), idrar yapamama

Normal olmayan kan testi sonuçlan: Kan proteini veya şekerinde azalma, kan fosfat düzeyinde artış, laktat dehidrojenaz enziminde artma

Koma, beyin kanaması, inme, felç, beyin bozukluklan, konuşma ve dil bozukluklan, bellek sorunlan

Göz lensinde şeffaflığın kaybolması, duymada azalma

Düzensiz kalp atışı, kalbin durması, kalp işlevinin azalması, kalp kasma ilişkin bozukluklar, kalp kasında büyüme, çarpıntı, EKG anormallikleri, kalp hızı ve nabız anormalliği

Bacak veya kol toplardamannda pıhtı oluşumu, şok

Solunum yetmezliği, solunum yolu bozukluklan, astım

Barsak tıkanıklığı, kanda amilaz enzim seviyesinde artış, mide muhteviyatının ağza gelmesi, mide boşalmasında gecikme

Deride iltihap, güneş ışığında yanma hissi

Eklem bozukluklan

Ağnlı adet görme ve anormal adet kanaması

Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcağa ve soğuğa artmış duyarlılık, göğüste baskı hissi, gergin veya anormal hissetme, kilo kaybı

Seyrek yan etkiler:

Pıhtılaşma hücrelerinin azalmasına bağlı deride küçük noktalar halinde kanama

Kas gerginliğinde artma

Körlük, sağırlık

Kalp çevresinde sıvı toplanması

Ani başlayan solunum yetmezliği

Pankreasta kist oluşumu

Karaciğerde kan akışı ile ilgili problemler

Ciltte, ağızda, gözlerde ve cinsel organlarda kabarma ile birlikte seyreden ağır hastalık, artmış kıllanma

Susuzluk, düşme, göğüste sıkışma hissi, hareketlilikte azalma, ülser Çok seyrek yan etkiler:

Duyma bozukluğu

Kaslarda güçsüzlük

Anormal kalp tetkiki

Karaciğer yetmezliği

İdrarda kan ile birlikte ağrılı idrar çıkarma

Yüzde, dudaklarda, el ayası ve ayak tabanında görülen kızarıklık ve yaralar

Yağ dokusunda artış

Elektrokardiyogramda QT uzaması (kalbin elektriksel etkinliğine ait kayıtta belirli bir zaman aralığında uzama)

Torsades de Pointes (yaşamı tehdit eden düzensiz kalp ritmi)

Bilinmeyen sıklıklardaki yan etkiler:

Saf kırmızı hücre aplazisi (kırmızı kan hücresi sayısında çok ciddi bir düşüş)

Agranülositoz (ciddi bir şekilde azalmış beyaz kan hücresi sayısı)

Hemolitik anemi (anormal bir bozukluğa bağlı olarak kırmızı hücre sayısının düşmesi)

Yan etkilerin bildirimi

2.ADVAGRAF kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

ADVAGRAF'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

ADVAGRAF'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

ADVAGRAF’ı genellikle boş mide ile veya yemekten en az 1 saat önce veya 2 ila 3 saat sonra almalısınız. ADVAGRAF alırken greyfurt ve greyfurt suyundan kaçınılmalıdır çünkü greyfurt ADVAGRAF’ın kan düzeylerini etkiler.

Hamilelik

Hamileyseniz, hamile olduğunuzu düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

ADVAGRAF 5 mg uzatılmış salimli sert kapsül gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• ADVAGRAF anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle ADVAGRAF kullandığınız sırada emzirmemelisiniz.

Araç ve makina kullanımı

ADVAGRAF’ı kullandıktan sonra, baş dönmesi veya uyku hali hissediyorsanız veya net görme konusunda problem yaşıyorsanız herhangi bir araç, alet ya da makine kullanmayınız. Bu etkiler, ADVAGRAF alkol ile birlikte alındığında daha sık gözlenmektedir.

ADVAGRAF'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

ADVAGRAF laktoz (süt şekeri) içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı tahammülsüzlüğünüz olduğu söylenmişse bu ilacı almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

ADVAGRAF kapsülde kullanılan mürekkep, soya lesitini içerir. Eğer soya veya fıstığa aleıjiniz varsa bu ilacı kullanıp kullanmayacağınızı doktorunuza danışınız.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Doktorunuza veya eczacınıza almakta olduğunuz veya yakın zamanda almış olduğunuz ilaçlan ve bitkisel ürünleri bildiriniz.

ADVAGRAF, siklosporinler (nakledilen organın reddinin önlenmesinde kullanılan bir diğer ilaç) ile birlikte alınmamalıdır.

ADVAGRAF kan düzeyleri aldığınız diğer ilaçlardan etkilenebilir ve diğer ilaçların kan düzeyleri de ADVAGRAF kullanmanızdan etkilenebilir, bu durumda ADVAGRAF dozunu artırmak veya düşürmek gerekebilir. Özellikle, aşağıdaki etkin maddeleri içeren ilaçlar alıyorsanız veya yakın zamanda aldıysanız doktorunuzu bilgilendirmelisiniz:

Enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ve özellikle makrolid antibiyotikler adı verilen antibiyotikler ve antifungal ilaçlar, (örn. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, eritromisin, klaritromisin, josamisin ve rifampisin)

HIV enfeksiyonunu tedavi etmekte kullanılan HIV proteaz inhibitörleri (öm. ritonavir, nelfınavir, sakinavir)

Hepatit C enfeksiyonunu tedavi etmekte kullanılan HCV proteaz inhibitörleri (öm. telaprevir, boseprevir)

Mide ülserlerinin ve asit reflüsünün tedavisinde kullanılan omeprazol, lansoprazol veya simetidin

Bulantı ve kusmanın tedavisinde kullanılan metoklopiramid

Mide yanmalarının tedavisinde kullanılan sisaprid veya magnezyum-aluminyum-hidroksit

Doğum kontrol hapları veya etinilöstradiol ile diğer hormon tedavileri, danazol ile hormon tedavileri

Tüberküloz tedavisinde kullanılan izonasid

Nifedipin, nikardipin, diltiazem ve verapamil veya yüksek tansiyon veya kalp problemlerinde kullanılan diğer ilaçlar

Kalbin düzensiz atımını kontrol için kullanılan antiaritmik ilaçlar (amiodaron)

Yüksek kolesterol ve trigli seri dİ erin tedavisinde kullanılan ve “statinler” olarak bilinen ilaçlar

Sara (epilepsi) hastalığının tedavisinde kullanılan karbamazepin, fenitoin veya fenobarbital

İltihap tedavisinde veya bağışıklık sisteminin baskılanmasında (örneğin organ reddinde) kullanılan kortikosteroidler sınıfına dahil olan prednizolon ve metilprednizolon

Depresyon tedavisinde kullanılan nefazodon

St. John Wort (Hypericum perforatum - sarı kantaron) ve Schisandra sphenanthera (Şizandra üzümü) ekstraktı içeren bitkisel preparatlar

Ateş, ağrı ve iltihap tedavisinde kullanılan ibuprofen, bakteriyel enfeksiyon tedavisinde kullanılan amfoterisin B veya viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antiviraller (öm. Asiklovir, gansiklovir) alıyorsanız veya almanız gerekiyorsa doktorunuza söyleyiniz. Bunlar ADVAGRAF ile birlikte alındığında böbrek veya sinir sistemi sorunlarınızı kötüleştirebilir.

Aynca ADVAGRAFT aldığınız sırada potasyum takviyeleri veya potasyum tutucu diüretikler (idrar sökücüler) (öm. amilorid, triamteren veya spironolakton), bazı ağn kesici, ateş düşürücü ve iltihap gidericiler (öm. metamizol veya ibuprofen gibi NSAIFler) kan pıhtılaşmasını önleyici ilaçlar (antikoagülanlar) veya diyabet tedavisi için ilaç alıyorsanız, doktorunuzun bilmesi gerekir. Eğer aşı olmanız gerekiyorsa, öncesinde lütfen doktorunuzu bilgilendiriniz.

5.ADVAGRAF'in saklanması

ADVAGRAF’ı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

•    25    ^Oitain altındaki oda a caklığında saki a

Nemden korumak amacıyla orijinal ambalajında ve kuru bir yerde saklayınız.

Uzatılmış salimli sert kapsülleri blisterden çıkardıktan sonra derhal kullanınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız. Son kullanma tarihi o ayın son gününü ifade eder.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra ADVAGRAF'i kullanmayınız.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçlan çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

Bütün uzatılmış salimli sert kapsülleri alüminyum ambalajın açılmasını takiben 1 yıl içerisinde kullanınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz ADVAGRAF'i kullanmayınız.

Maslak Link Plaza

Maslak Mah. Eski Büyükdere Cad. No:3-5 K: 14 34398 Maslak, Sarıyer, İstanbul Tel:    (0212) 440 08 00

Faks: (0212)438 36 71

Üretim yeri:    Astellas Ireland Co. Ltd. Killorglin, Co. Kerry, İrlanda

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADVAGRAF 5 mg uzatılmış salımlı sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Takrolimus 5 mg
(monohidrat halinde)

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohi drat 510.9 mg
Soya lesitin Eser miktarda (kullanılan baskı mürekkebinin

%

0.48'i)
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı sert kapsül
Grimsi kırmızımsı kapsül kapağında kırmızı renkte “5 mg” ve turuncu kapsül gövdesinde 687” baskılı, beyaz toz içeren jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Böbrek veya karaciğer nakli uygulanan erişkin hastalarda organ reddinin profilaksisinde endikedir.
Diğer immünosüpresif ilaçlarla yapılan tedavilere dirençli erişkin hastalarda allograft reddinin tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ADVAGRAF takrolimusun günde bir kez uygulanan oral formülasyonudur. ADVAGRAF tedavisi, yeterli deneyime ve ekipmana sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyigerektirmektedir. Bu tıbbi ürün sadece immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarınıntedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve yalnızca bu hekimler tarafından

immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organreddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlıolarak, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanmasını da kapsayan yan etki sıklığınıartırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu iletedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikleryalnızca organ nakli uzmanının yakın denetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemlerive4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç gözlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetininsürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.Pozoloji

Aşağıda önerilen başlangıç dozları yalnızca bir kılavuz olarak görülmelidir. ADVAGRAF ameliyat sonrası dönemin başında düzenli olarak diğer immünosüpresif ajanlarla birliktekullanılabilir. Doz, seçilen immünosüpresan rejime bağlı olarak değişebilir. ADVAGRAFdozları primer olarak, her bir hastadaki reddin ve tolere edilebilirliğin, kan seviyelerininizlenmesi yardımıyla yapılan klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır

(Bkz. Terapötik ilaçizlemi).

Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesidüşünülmelidir.

De novo%%

50 daha düşük olmuştur. Çukur seviyeleri ile ölçülen sistemik maruziyet 4. gündenitibaren hem böbrek hem karaciğer nakli yapılan hastalarda her iki formülasyon için debenzerdir. ADVAGRAF kullanan hastalarda, transplantasyon sonrası erken dönemde uygunilaç maruziyetinden emin olmak amacıyla ilk iki hafta süresince takrolimus çukurseviyelerinin dikkatli ve sık takibi önerilmektedir. Takrolimus düşük klerensli bir maddeolduğu için, kararlı duruma ulaşmadan önce ADVAGRAF dozunun ayarlanması bir kaç günsürebilir.
Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Böbrek transplantasyonunda reddin profilaksisi:

ADVAGRAF tedavisi, 0.20-0.30 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden yaklaşık 24 saat sonra başlamalıdır.
ADVAGRAF dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikteuygulananimmünosüpresiftedavininsonlandırılmasıileADVAGRAF
monoterapisine geçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişiklikler takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozununayarlanmasını gerektirebilir.

Karaciğer transplantasyonunda reddin profilaksisi:

ADVAGRAF tedavisi, 0.10-0.20 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki yaklaşık 12-18 saat içerisindebaşlamalıdır.
ADVAGRAF dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikteuygulananimmünosüpresiftedavininsonlandırılmasıileADVAGRAF
monoterapisine geçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişiklikler takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozununayarlanmasını gerektirebilir.

Prograf ile tedavi edilen hastalarda ADVAGRAF'a geçiş:

Günde iki kez Prograf kapsül uygulanan organ nakli yapılmış hastalarda günde tek doz ADVAGRAF tedavisine geçiş, toplam günlük doza göre 1:1 (mg:mg) şeklinde olmalıdır.ADVAGRAF sabah uygulanmalıdır.
Toplam günlük doz 1:1 (mg:mg) olacak şekilde Prograf kapsülden (günde iki kez) ADVAGRAF'a (günde bir kez) geçen stabil hastalarda, ADVAGRAF için sistemiktakrolimus maruziyeti (EAA_0-24) Prografa göre yaklaşık % 10 daha düşük olmuştur.Takrolimus çukur seviyeleri (C₂₄) ile ADVAGRAF'ın sistemik maruziyeti (EAA_0-24)arasındaki ilişki Prografınkine benzemektedir. Prograf kapsülden ADVAGRAF'a geçilirkentakrolimus çukur seviyeleri geçişten önce ve geçtikten sonraki iki hafta içerisindeölçülmelidir. ADVAGRAF'a geçtikten sonra takrolimus çukur seviyeleri izlenmeli ve benzersistemik maruziyeti sağlamak üzere gerekli doz değişiklikleri yapılmalıdır. Benzer sistemikmaruziyet sağlanana kadar doz ayarlaması yapılmalıdır.
Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:
Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, takrolimus bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin ile Takrolimus'un birlikte uygulanmasıönerilmemektedir. Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonu dikkatealınarak ADVAGRAF tedavisi başlanmalıdır. Siklosporin kan konsantrasyonları yüksek olanhastalarda takrolimus tedavisi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan12-24 saat sonra takrolimus tedavisine başlanmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmişolabileceğinden, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan sonra da kan konsantrasyonununizlenmesi sürdürülmelidir.

Allograft reddinin tedavisi:

Red ataklarının kontrolü için takrolimus dozunun artırılması, tedaviye kortikosteroid eklenmesi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli kullanımı söz konusu olabilmektedir.Şiddetli advers reaksiyonlar gibi toksisite belirtileri gözlenirse ADVAGRAF dozunundüşürülmesi gerekebilir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrek ve karaciğer transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:
Diğer immünosüpresanlardan günlük ADVAGRAF'a geçmek için, tedaviye organ reddinin
profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oral
dozları ile başlanmalıdır.
Kalp transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:
ADVAGRAF'a geçilen erişkin hastalarda, 0.15 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozu sabah günde bir kez uygulanmalıdır.
Diğer allograft transplantasyonlarından sonra allograft reddinin tedavisi:
Akciğer, pankreas ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda ADVAGRAF ile ilgili herhangi bir klinik deneyim olmamasına rağmen, Prograf akciğer transplantasyonu yapılanhastalarda 0.10 - 0.15 mg/kg/gün'lük, pankreas transplantasyonu yapılan hastalarda0.2 mg/kg/gün'lük ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda 0.3 mg/kg/gün'lükbaşlangıç oral dozlarında kullanılmaktadır.

Terapötik ilaç izlemi

Dozlama primer olarak, tam kan takrolimus çukur seviyesinin izlenmesi yardımıyla ve her bir hastadaki red ve tolerabilite klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.
Optimum dozlamaya yardım etmek amacıyla, tam kanda takrolimus konsantrasyonlarını belirlemede birkaç immünoassay bulunmaktadır. Yayınlanan literatürden alınankonsantrasyon değerleri ile klinik pratikteki bireysel değerler dikkatle karşılaştırılmalı veuygulanan tetkik yöntemine ilişkin bilgiler dikkate alınmalıdır. Mevcut klinik pratikte,immünoassay yöntemler kullanılarak tam kan düzeyleri izlenmektedir.
Takrolimus çukur seviyeleri (C₂₄) ile sistemik maruziyet (EAA

024

) arasındaki ilişki ADVAGRAF ve Prograf formülasyonları arasında benzerdir.
Transplantasyon sonrası dönemde plazma takrolimus çukur seviyeleri izlenmelidir. Takrolimus kan çukur seviyelerini belirlemek amacıyla alınacak kan örneği ADVAGRAFdozlaması sonrasındaki yaklaşık 24 saat içerisinde, bir sonraki ADVAGRAF dozundan hemenönce alınmalıdır. Transplantasyondan sonraki iki hafta süresince çukur seviyesinin sıkaralıklarla takip edilmesi ve idame tedavisi sırasındaki periyodik takip ile devam edilmesiönerilmektedir. Prograftan ADVAGRAF'a geçtikten sonra, doz ayarlaması veimmünosüpresif tedavide değişiklikler yapıldığında veya takrolimusla birlikte takrolimus tamkan konsantrasyonunu değiştirebilecek ilaçların kullanımı durumunda, takrolimusun kançukur seviyeleri yakından izlenmelidir

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı hastanın klinik gereksinimlerine göredüzenlenmelidir. Takrolimus düşük klerensli bir etkin madde olduğundan, hedeflenen kararlıdurum elde edilemeden önce ADVAGRAF doz rejiminin ayarlanması birkaç gün alabilir.
Klinik çalışma verileri, 20 ng/ml'nin altındaki takrolimus kan çukur seviyeleri ile hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyelerideğerlendirilirken hastanın klinik durumu da göz önüne alınmalıdır. Klinik pratikte,transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonuuygulanmış hastalarda 5-20 ng/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda10-20 ng/ml arasında değişmektedir. Bunu izleyen idame tedavisi boyunca, karaciğer, böbrekve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığındaolmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden

(Bkz. 5.2 Farmakokinetik Özellikler),Irk:

Beyaz tenlilere kıyasla, siyahi hastalar benzer çukur seviyelerini yakalamak için yüksek takrolimus dozlarına gereksinim duyabilmektedir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadın hastaların benzer çukur seviyelerini yakalamak için farklı doz gereksinimleri olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

ADVAGRAF'ın 18 yaş altındaki çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda sınırlı bilgi bulunmaktadır fakat bir pozoloji önerisi yoktur.

Uygulama şekli:

ADVAGRAF takrolimusun günde bir kez kullanılan oral formülasyonudur. ADVAGRAF'ın günlük oral dozunun günde bir kez sabahları alınması önerilmektedir. ADVAGRAF uzatılmışsalımlı sert kapsüller blisterden çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Hastalar nem çekiciyiyutmamaları yönünde uyarılmalıdır. Kapsüller bütün halde sıvı (tercihen su) ile birlikteyutulmalıdır. Maksimum emilim sağlanabilmesi için, ADVAGRAF aç karnına veyayemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır

(Bkz. 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Atlanan bir sabah dozu, aynı gün içerisinde mümkün olan en kısa süredealınmalıdır. Ertesi gün çift doz alınmamalıdır.
Transplantasyon sonrası erken dönemde oral ilaçları kullanamayan hastalarda, takrolimus tedavisi, uygun olan endikasyon için tavsiye edilen oral dozun yaklaşık olarak 1/5'i oranındabir dozda intravenöz olarak başlatılabilir

(Bkz. Prograf 5 mg/ml konsantre i.v. infüzyon içinsolüsyon içeren ampul kısa ürün bilgisi).4.3 Kontrendikasyonlar

ADVAGRAF, takrolimus veya diğer makrolitler veya bileşiminde bulunan diğer maddelere

(Bkz. 6.1 Yardımcı maddelerin listesi)4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sınırlı güvenlilik ve etkinlik verisi bulunması sebebiyle, ADVAGRAF'ın 18 yaş altındaki çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Erişkin hastaların diğer immünosüpresiflere dirençli allograft reddinin tedavisinde, ADVAGRAF uzatılmış salımlı formülasyonu ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Erişkin kalp nakli alıcılarında transplant reddinin profilaksisinde ADVAGRAF ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.
Transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda şu parametrelerin düzenli takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, hastanın nörolojik ve görme durumu, açlık kan şekeri, elektrolitler (özelliklepotasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşmaparametreleri ve plazma protein değerleri. Bu ölçümlerde klinik olarak anlamlı değişikliklergözlenirse, immünosüpresif tedavi dozu gözden geçirilmelidir.
Özellikle CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin) veya CYP3A4 indükleyiciler(rifampin, rifabutin) gibi potansiyel etkileşimi olan maddeler

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri),

takrolimus ile birlikte kullanılıyorsa, benzertakrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimus dozlarının ayarlanması içintakrolimus kan seviyelerinin izlenmesi gerekmektedir.
Takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkinliğinde azalma riski nedeniyle, ADVAGRAF alırken St. John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlarınkullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri)

.
Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri)

.
Bağışıklık baskılayıcı ilaçlar aşıya cevabı etkileyebilir ve takrolimus ile tedavi sırasındaki aşı daha az etkili olabilir. Canlı atenue aşı uygulamasından kaçınılmalıdır.
Diyare vakaları sırasında takrolimus kan seviyeleri belirgin şekilde değişebileceğinden, diyare vakaları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının daha sık görüntülenmesi önerilmektedir.
Kardiyak bozukluklar
Prograf ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak, kardiyomiyopati olarak bildirilen ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi gözlenmiştir; bu olaylar ADVAGRAF'la daoluşabilir. Çoğu vaka geri dönüşlü olmuş ve özellikle takrolimus kan çukur konsantrasyonlarıönerilenden daha yüksek olarak gözlenmiştir. Önceden mevcut kalp hastalığı, kortikosteroidkullanımı, hipertansiyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi veödem gibi diğer faktörlerin bu klinik koşulların risklerini artırdığı gözlenmiştir. Buna bağlıolarak, önemli miktarlarda immünosüpresyon alan yüksek riskli hastaların kardiyovaskülerişlevlerinin transplantasyon öncesi ve sonrasında (başlangıçta 3 ayda sonra 9-12 ayda)ekokardiyografi veya EKG ile izlenmesi önerilmektedir. Bir bozukluk geliştiğinde, uygulananADVAGRAF dozunun azaltılması veya ilacın kesilmesi ve alternatif immünosüpresiftedavilere geçilmesi düşünülmelidir. Takrolimus uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'eneden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veyaTorsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.
QT uzaması için diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda, aşağıdaki durumlar dahilinde ancak bunlarla sınırlı olmaksızın dikkatli olunmalıdır:
- Kazanılmış QT uzaması,
- QT aralığını uzattığı bilinen ya da takrolimus maruziyetini arttıran eşlik eden ilaçlar.
Özellikle, takrolimusu , QT aralığını uzatma potansiyeli olan diğer ilaçlarla birlikte uygularken, QT uzamasının izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Lenfoproliferatif bozukluklar ve tümörler
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Antilenfosit antikorlarıgibi birlikte uygulanan immünosüpresif kombinasyonlar (örneğin basiliksimab, daklizumab),EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluk riskini artırmaktadır. EBV-viral kapsid antijeni(VCA) negatif hastalarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğubildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda ADVAGRAF tedavisi öncesinde EBV-VCAserolojisi tetkik edilmelidir. Tedavi sırasında, EBV-PCR yöntemi ile dikkatlice takip edilmesiönerilmektedir. Pozitif EBV-PCR aylarca devam edebilir ve bu durum lenfoproliferatifbozukluk veya lenfomayı işaret etmez.
Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Diğer immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, potansiyel malign deri değişiklikleri gelişme riski nedeniyle, kullanarak güneşe ve UV ışığına maruziyet koruyucu bir giysi ve yüksekkoruma faktörlü güneş kremi engellenmelidir.
ADVAGRAF da dahil olmak üzere immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda fırsatçı enfeksiyonlara (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yakalanma riski artmıştır. BK virüsününeşlik ettiği nefropati ve JC virüsünün eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML)bu enfeksiyonlar arasında yer alır. Bu enfeksiyonlar sıklıkla yüksek bir immünosupresif yükile ilişkilidir ve kötüleşen renal fonksiyonları veya nörolojik semptomları olan immün sistemibaskılanmış hastalarda hekimlerin ayırt edici tanılarda göz önünde bulundurması gerekenciddi veya ölümcül durumlara yol açabilir.
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) gelişimi bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, nöbetler, değişen mentaldurum ve görme ile ilgili rahatsızlıklar gibi PRES'i belirleyen semptomlar varsa, radyolojikbir prosedür (örn. MRI) uygulanmalıdır. Eğer PRES tanısı koyulmuş ise, yeterli kan basıncıve nöbet kontrolü ile sistemik takrolimus uygulamasına derhal son verilmesi önerilir. Gerekenönlemlerin alınmasını takiben, hastaların çoğu tamamen iyileşmiştir.
Saf kırmızı hücre aplazisi
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık ya da PRCAile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.
Özel popülasyonlar
Beyaz ırktan olmayan ve yüksek immünolojik riskte olan hastalarda (örneğin retransplantasyon, panel reaktif antikorların -PRA- varlığı) sınırlı deneyim vardır.
Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz azaltılması gerekebilir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Yardımcı maddeler
ADVAGRAF kapsüller laktoz içerir. Kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır. Advagrafkapsüllerin üzerindeki baskı boyası soya lesitin içermektedir. Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırıduyarlı olan hastalarda, aşırı duyarlılığın ciddiyeti, ADVAGRAF kullanımının yararı ilekarşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sistemik olarak mevcut takrolimus karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize olmaktadır. Ayrıca bağırsak duvarında CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinalmetabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 izoenzimini inhibe eden veyaindükleyen maddeler birlikte kullanıldığında takrolimus'un metabolizmasını etkileyebilir vetakrolimus kan seviyelerini değiştirebilirler. CYP3A4 metabolizmasını değiştirme ya datakrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında,renal fonksiyon ve yan etkiler gibi takrolimus kan seviyelerinin de yakından izlenmesi vebenzer takrolimus maruziyeti sağlamak için takrolimus dozunun uygun bir şekildeayarlanması ya da kesilmesi önemle tavsiye edilmektedir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 inhibitörleri:Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığıgösterilmiştir:
Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol gibi antifungal ajanlarla, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir, nelfinavir, sakuinavir)ya da HCV proteaz inhibitörleri (örn: telaprevir, boseprevir) ile güçlü etkileşimlergözlenmektedir. Bu maddelerin takrolimus ile birlikte kullanımında takrolimus dozununhemen hemen tüm hastalarda düşürülmesi gerekir. Farmakokinetik çalışmalar takrolimusunkan düzeyindeki artışın gastrointestinal metabolizmanın inhibisyonuna bağlı olarak oralbiyoyararlanımdaki artma sonucu olduğunu göstermiştir. Hepatik klerens üzerine olan etkisidaha az belirgindir.
Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ile birlikte zayıf etkileşimlergözlenmektedir.
Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, (triasetil) oleandomisin gibimaddelerin

in vitro

olarak takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğubildirilmektedir.
Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir; bu nedenle greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.
Lansoprazol ve siklosporin, takrolimusun CYP3A4 ile olan metabolizmasını potansiyel olarak inhibe edebilir ve takrolimusun tam kan konsantrasyonunu yükseltebilir.
Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan diğer etkileşimler:Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerineyüksek afinitesi olan diğer aktif maddelerle olası etkileşmeler göz önüne alınmalıdır (örneğinnon-steroid antienflamatuar ilaçlar, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler).
Potansiyel olarak takrolimus maruziyetini artırabilecek etkileşmeler arasında prokinetik ajanlar (metoklopramid, sisaprid), simetidin ve magnezyum-aluminyum-hidroksit yeralmaktadır.
Azalmış takrolimus kan düzeylerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 indükleyicileri:
Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir:
Rifampisin, fenitoin veya St. John's Wort (Hypericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir.Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir.Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gözlenmektedir.
Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma ve azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:
Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile takrolimusun birlikte kullanımı bu gibi ürünlerinmetabolizmasını etkileyebilmektedir.
Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/ek nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombineuygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirkendikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.
Takrolimus steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini artan hormon maruziyetine bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkatgösterilmelidir.
Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statinlerin farmakokinetiklerininetkilenmediğini göstermektedir.
Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir.
Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:
Takrolimus ile nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olan (aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, vankomisin, kotrimoksazol, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar, gansiklovir veya asiklovirgibi) ilaçların birlikte kullanımı toksik etkilerde artışa yol açabilir.
Amfoterisin B ve ibuprofen takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir.
Takrolimus tedavisi sırasında hiperkalemi gözlenebileceğinden veya mevcut olan hiperkalemi şiddetlenebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucudiüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)..

İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından sakınılmalıdır.
Proteinlere bağlanma:
Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinleri için yüksek afinitesi olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oralantidiyabetikler) ile birlikte kullanıldığında olası etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Takrolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz. 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri).(Bkz. 4.6 Gebelikve laktasyon - Gebelik dönemi).Gebelik dönemi

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplant alıcılardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresanlara kıyasla takrolimustedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğunu göstermemektedir.Fakat bazen kendiliğinden oluşan düşük vakaları bildirilmiştir. Bugüne kadar, herhangi birbaşka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Daha güvenli bir alternatif olmadığında ve eldeedilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus tedavisi gebe kadınlardadüşünülebilir.

In utero8%

7.2) bulunmaktadır.
Fare ve tavşanlarda, takrolimus maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur

(Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yeni doğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, ADVAGRAF kullanırken kadın hastalaremzirmemelidir.

Üreme Yeteneği / Fertilite

Takrolimusun erkek fertilitesi üzerindeki olumsuz etkisi, farelerde sperm sayısı ve motilitede azalma şeklinde gözlenmiştir (

Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus ile birlikte alkol alındığında bu etkiler güçlenebilir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanırken dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.
Takrolimusun (Advagraf) araç ve makine kullanma üzerindeki etkileri üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Altta yatan ciddi bir hastalığın varlığı ve başka ilaçların da kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ilaç kullanımı ile ilişkili yan etkilerin saptanması güçtür.
En çok bildirilen yan etkiler (hastaların

%

10'undan fazlasında görülen) tremor, renal bozukluklar, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar,hipertansiyon ve insomniadır.
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler ciddiliklerinde azalma sırasına göre yazılmıştır. Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<

11011.0001100110.00011000110000Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer immünosüpresif ilaçlarla olduğu gibi, takrolimus kullanan hastalarda enfeksiyon riski artmaktadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Daha önceden mevcut olan enfeksiyonlarda alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.
ADVAGRAF'ı da içine alan immünosupresanlar ile tedavi gören hastalarda, JC virüsünün eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları olduğu gibi, BK virüsününeşlik ettiği nefropati vakaları da bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosupresif tedavi kullanmakta olan hastalarda malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötühuylu ve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni, kırmızı kan hücre analizlerinde
anormallik, lökositoz.
Yaygın olmayan: Koagülopati, pansitopeni, nötropeni, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik.
Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi
Bilinmiyor: Saf kırmızı hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm
Çok yaygın: Diabetes mellitus, hiperglisemik durumlar, hiperkalemi
Yaygın: anoreksi, metabolik asidozlar, diğer elektrolit anormallikleri, hiponatremi,
fazla sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi, iştah azalması, hiperkolestrolemi,hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, , hipofosfatemi.
Yaygın olmayan: Dehitratasyon, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperfosfatemi.

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk
Yaygın: konfüzyon ve dezoriyantasyon,depresyon,Anksiyetebelirtileri,
halüsinasyon, mental bozukluklar, sıkıntılı ruh hali, ruh hali bozuklukları ve düzensizlikleri, kabuslar.
Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, tremor
Yaygın: Sinir sistemi bozukluğu nöbetleri, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi,
periferik nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu Yaygın olmayan: Ensefalopati, santral sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar,koma, paralizi ve parezi, , konuşma ve dil bozuklukları, amneziSeyrek:Hipertoni
Çok seyrek: Miyasteni

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz bozuklukları, bulanık görme, fotofobi,
Yaygın olmayan: Katarakt Seyrek:Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus
Yaygın olmayan: Hipoakuzi Seyrek:Nörosensoriel sağırlık
Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi
Yaygın olmayan: Kalp yetmezlikleri, Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, supraventriküler aritmi, kardiyomiyopatiler, EKGanormallikleri,ventrikülerhipertrofi,
palpitasyonlar, kalp hızı ve nabız anormalliği Seyrek:Perikardiyal efüzyon
Çok seyrek: Ekokardiyogram anormalliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon
Yaygın: Tromboembolik ve iskemik olaylar, vasküler hipotansif bozukluklar
hemoraji, periferik vasküler bozukluklar Yaygın olmayan: Derin venöz tromboz tehlikesi, şok, infarktüs

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Parankimal akciğer bozuklukları, dispne, plevral efüzyon, öksürük, farenjit,
burun tıkanıklığı ve enflamasyon
Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım
Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı
Yaygın: Gastrointestinal bulgu ve belirtiler, kusma, gastro

KULLANMA TALİMATIADVAGRAF 5 mg uzatılmış salımlı sert kapsül Ağızdan alınır.

•

Etkin madde:

5 mg takrolimus
•

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat, soya lesitin, titanyum dioksit E171, sarı demiroksit E172, kırmızı demir oksit E172, hipromelloz, etilselüloz, magnezyum stearat, sodyumlauril sülfat, baskı mürekkebi (Opacode S-1-15083), jelatin, şellak, simetikon, hidroksipropilselüloz

Nakledilen organınızın reddini önlemek için başlangıç dozu, vücut ağırlığınıza göre hesaplanarak doktorunuz tarafından belirlenecektir. Transplantasyondan hemen sonrakibaşlangıç dozları genellikle nakledilen organa bağlı olarak
vücut ağırlığı (kg ) başına günlük 0.10 - 0.30 mg
aralığında olacaktır.
Dozunuz genel durumunuza ve kullanmakta olduğunuz diğer bağışıklık sistemini baskılayan ilaçlara bağlıdır.
ADVAGRAF ile tedavinize başlandıktan sonra doğru dozun belirlenebilmesi için doktorunuz tarafından sıklıkla kan testleri yaptırmanız istenecektir. Sonrasında da doğru dozu belirlemekveya zaman zaman dozu ayarlamak için doktorunuz düzenli kan testleri isteyebilir. Durumunuzstabilize olduğunda doktorunuz genellikle ADVAGRAF dozunuzu azaltacaktır. Doktorunuz sizekapsül sayısını ve hangi sıklıkta alacağınızı tam olarak söyleyecektir.
Nakledilen organın reddinin önlenmesi için, bağışıklık sisteminizi baskılamanız gerektiği sürece her gün ADVAGRAF alacaksınız. Doktorunuzla düzenli irtibat kurmalısınız.
ADVAGRAF günde bir kez sabahları ağızdan alınır. ADVAGRAF'ı genellikle boş mide ile veya yemekten en az 1 saat önce veya 2 ila 3 saat sonra almalısınız. Kapsülü blisterden çıkarırçıkarmaz alınız. Kapsül bir bardak su ile ve bütün olarak yutulmalıdır.

Uygulama yolu ve metodu:

Kapsüller bir bardak su ile bütün halde yutulmalıdır. ADVAGRAF'ı kullandığınız sırada greyfurt ve greyfurt suyundan kaçınınız. Folyo ambalajda bulunan nem çekiciyi yutmayınız.

Değişik yaş grupları:

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı:

ADVAGRAF'ın çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Yaşlılarda kullanımı:

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Özel kullanım durumları:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Doktorunuzun tavsiye ettiği şekilde kullanılmalıdır.

Eğer ADVAGRAF'ın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.Kullanmanız gerekenden daha fazla ADVAGRAF kullandıysanız

ADVAGRAF'tan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız doktorunuz ile konuşunuz veya en yakın hastanenin acil servisine gidiniz.

ADVAGRAF kullanmayı unutursanız

Eğer ADVAGRAF kapsüllerinizi sabah almayı unutursanız, aynı gün unuttuğunuzu fark ettiğinizde bu dozu mümkün olduğunca çabuk alınız ve sonraki dozları ne zaman kullanmanızgerektiği konusunda doktorunuza başvurunuz.

ADVAGRAF ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

ADVAGRAF tedavinizi durdurmak, nakledilen organınızın reddedilme riskini artırabilir. Doktorunuz bunu yapmanızı söylemeden tedavinizi kesmeyiniz.
İlacın kullanımı ile ilgili ilave sorularınız olduğunda, doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

4. Olası yan etkiler nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, ADVAGRAF'ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
ADVAGRAF, nakledilen organı reddetmenizi durdurmak için vücudunuzun kendi savunma mekanizmasını azaltır. Bunun sonucunda, vücudunuz enfeksiyonlarla mücadelede her zamankikadar iyi olmayacaktır. Bu nedenle, ADVAGRAF kullandığınız sırada enfeksiyonlaranormalden daha sık yakalanabilirsiniz..
Alerjik ve anafilaktik reaksiyonlar gibi ciddi etkiler oluşabilir. Bağışıklık sisteminin baskılanmasının bir sonucu olarak ADVAGRAF tedavisinin ardından iyi ve kötü huylu tümörlerbildirilmiştir.
Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek(<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Çok yaygın yan etkiler:

• Kan şekeri yükselmesi,şeker hastalığı, kanda potasyum yükselmesi
• Uykusuzluk
• Titreme, baş ağrısı
• Yüksek tansiyon
• Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma
• İshal, bulantı
• Böbrek bozukluğu

Yaygın yan etkiler:

• Kan hücre sayılarında azalma (plateletler, alyuvarlar, akyuvarlar), akyuvar sayısında artma,alyuvar sayısında değişiklikler (kan testlerinde görülür)
• Kan magnezyumunda, fosfatında, potasyumunda, kalsiyumunda ve sodyumunda düşüklük,fazla sıvı yüklenmesi, kanda ürik asit artması, kan yağlarının yükselmesi, iştahsızlık, kanasiditesinin artması, kan tuzlarındaki diğer değişiklikler (kan testlerinde görülür)
• Endişe belirtileri, kafa karışıklığı ve yönelim bozuklukları, ruh hali değişiklikleri bunalım,kabuslar, halüsinasyonlar, akli bozukluklar
• Ataklar, bilinç bozukluğu, ellerde ve ayaklarda (bazen ağrılı olabilen) karıncalanma veuyuşma, sersemlik hissi, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozuklukları.
• Bulanık görme, , ışığa hassasiyette artış, göz bozuklukları
• Kulak çınlaması
• Kalp damarlarında kan akımının azalması, kalp atımıda hızlanma.
• Kanama, kan damarlarının kısmen veya tamamen tıkanması, tansiyon düşüklüğü
• Nefes darlığı, akciğer dokusunda bozukluk, akciğer çevresinde sıvı birikimi, farinksteenflamasyon, öksürük, grip benzeri belirtiler
• Karın ağrısı ve ishale neden olan iltihaplanmalar veya ülserler, mide kanamaları, ağızdailtihaplanma veya ülserler, karında sıvı birikimi, kusma, karın ağrısı, hazımsızlık, kabızlık,gaz çıkarma, şişkinlik, sulu dışkılama.
• Safra kanalı bozuklukları, karaciğer problemlerine bağlı olarak cildin sarı renk alması,karaciğer doku harabiyeti ve karaciğer iltihabı.
• Kaşıntı, döküntü, kellik, akne, fazla terleme
• Eklemlerde uzuvlarda veya sırtta ağrı, kas krampları.
• Böbrek yetmezliği, idrar çıkışında azalma, bozuk veya ağrılı idrar çıkarma.
• Vücut dayanıklığında azalma, ateş, vücutta sıvı toplanması, ağrı ve huzursuzluk, kandaalkalin fosfataz artışı, kilo artışı, sıcaklık algısında bozulma
• Nakledilen organın yetersiz çalışması

Yaygın olmayan yan etkiler:

• Pıhtılaşma bozukluğu, tüm kan hücrelerinde azalma (kan tesleridne görülür)
• Dehidratasyon (vücudun susuz kalması), idrar yapamama
• Normal olmayan kan testi sonuçları: Kan proteini veya şekerinde azalma, kan fosfatdüzeyinde artış, laktat dehidrojenaz enziminde artma.
• Koma, beyin kanaması, inme, felç, beyin bozuklukları, konuşma ve dil bozuklukları, belleksorunları
• Göz lensinde şeffaflığın kaybolması, duymada azalma
• Düzensiz kalp atışı, kalbin durması, kalp işlevinin azalması, kalp kasına ilişkin bozukluklar,kalp kasında büyüme, çarpıntı, EKG anormallikleri, kalp hızı ve nabız anormalliği
• Bacak veya kol toplar damarında pıhtı oluşumu, şok
• Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım
• Barsak tıkanıklığı, kanda amilaz enzim seviyesinde artış, mide muhteviyatının ağza gelmesi,mide boşalmasında gecikme
• Deride iltihap, güneş ışığında yanma hissi
• Eklem bozuklukları
• Ağrılı adet görme ve anormal adet kanaması
• Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcağa ve soğuğa artmış duyarlılık, göğüstebaskı hissi, gergin veya anormal hissetme, kilo kaybı

Seyrek yan etkiler:

• Pıhtılaşma hücrelerinin azalmasına bağlı deride küçük noktalar halinde kanama
• Kas gerginliğinde artma
• Körlük, sağırlık
• Kalp çevresinde sıvı toplanması
• Ani başlayan solunum yetmezliği.
• Pankreasta kist oluşumu
• Karaciğerde kan akışı ile ilgili problemler
• Cildin, ağzın, gözlerin ve cinsel organların soyulmasıyla seyreden ağır hastalık; artmışkıllanma
• Susuzluk, düşme, göğüste sıkışma hissi, hareketlilikte azalma, ülser

Çok seyrek yan etkiler:

• Kaslarda güçsüzlük
• Anormal kalp tetkiki
• Karaciğer yetmezliği
• İdrarda kan ile birlikte ağrılı idrar çıkarma
• Yağ dokusunda artış

Bilinmiyor:

• Saf kırmızı hücre aplazisi (kırmızı kan hücresi sayısında çok ciddi bir düşüş)
• Agranülositoz (ciddi bir şekilde azalmış beyaz kan hücresi sayısı)
• Hemolitik anemi (anormal bir bozukluğa bağlı olarak kırmızı hücre sayısının düşmesi)

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.5.ADVAGRAF'ın saklanması

ADVAGRAF 'ı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

•

25 ⁰C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
• Nemden korumak amacıyla orijinal ambalajında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.
• Uzatılmış salımlı sert kapsülleri blisterden çıkardıktan sonra derhal kullanınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra ADVAGRAF'ı kullanmayınız.

Bütün uzatılmış salımlı sert kapsülleri aluminyum ambalajın açılmasını takiben 1 yıl içerisinde kullanınız.
Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz ADVAGRAF'ı kullanmayınız.

Ruhsat sahibi:

Astellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.
Tekstilkent Koza Plaza A Blok Kat: 16 No: 60 34235 Esenler, İstanbul Tel:(0212) 440 08 00
Faks: (0212) 438 36 71

Üretici:

Astellas Ireland Co. Ltd., Killorglin, Co. Kerry, İrlanda

Bu kullanma talimatı 05.12.2013 tarihinde onaylanmıştır.

9