KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
AVİTOREL 20 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
20 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatİn kalsiyum
Yardımcı maddeler:
Laktoz 194.5 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet.
Beyaz, mekik şeklinde, bikonveks film tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlarHiperkolesterolemi
Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, prim er hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma)hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesaniarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş totalkolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir, HDLkolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDLkolesterol ve apolipoprotein B'nin düşürülmesinde endikedir.
Kardiyovasküler olaylardan koruma
Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine İlave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:
Hasta AVİTOREL tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti AVİTOREL tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığıgünde bir defa 10 ila 80 mg'dır. AVİTOREL günün herhangi bir saatinde yemekle birlikteveya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir. AVİTOREL İle tedaviye başlangıç ve idamedozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özellikleregöre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.
Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi
Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatİn tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.
Heterozİgot ailesel hiperkolesterolemi
Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg'a ayarlanmalıdır.Bundan sonra, ya dozgünde maksimum 80 mg'a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safraasidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.
Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi
Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Kısım 5.1)
Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg'dır (Bkz. Kısım 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezigibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.
Kardiyovasküler olaylardan koruma
Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün'dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.
Uygulama şekli:
Sadece ağızdan kullanım içindir. AVİTOREL günün herahangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardadoz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Kısım 4.4 ve 5.2).
Karaciğer yetmezliği:
Bkz. Kısım 4.3 ve 4.4.
Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozİgot Ailesel Hiperkolesterolemi:
AVİTOREL'in tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır; tavsiye edilen maksimum dozu günde 20 mg'dır (bu hasta popülasyonunda 20 mg'ın üzerindeki dozlar ve kombinetedavi çalışılmamıştır). Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir (Bkz. Kısım5). Ayarlamalar en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.
Geriyatrik popülasyon:
Emniyet ve etkinlik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiç bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Kısım 4.4).
Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı
Adİtİf etki sağlamak için AVİTOREL, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. HMG-KoA redüktazinhibitorleri İle fıbratların(gemfibrozil, fenofibrat gibi)
kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).
Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj
Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitorleri (tipranavir İle ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, Avitorel ile tedaviden kaçınılmalıdır.Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavirkombinasyonu, fosamprenavir, veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, Avitorel iletedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır, ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden eminolmak İçin klinik değerlendirme yapılması önerilir, HIV proteaz inhibitörü nelfınavir veyahepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda Avitorel ile tedavi 40 mg ilesınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak içinklinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).
4.3. Kontrendikasyonlar
AVİTOREL, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir.
- Bu ilacın herhangi bir komponentİne aşırı duyarlılığı olan,
- Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşanaçıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan
- Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocukdoğurma potansiyeli olan kadınlarda
4.4. Özel kullanım uyarıları ve Önlemleri
Karaciğere etkileri:
Aynı sınıfa dahil diğer lipid düşürücü ajanlarda olduğu gibi, atorvastatin tedavisini takiben serum transaminazlarında orta derecede yükselmeler (normal üst limitinin (ULN) 3 katındandaha fazla) rapor edilmiştir. Bu durumda dozun azaltılması veya atorvastatin tedavisininkesilmesi önerilir. Hem pazarlama öncesi hem de pazarlama sonrasında atorvastatinin 10, 20,40 ve 80 mg dozları ile yapılan klinik çalışmalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmiştir.Atorvastatin alan hastaların %0.7'sinde serum Iransam i nazlarında sürekli yükselme (normalüst limitin 3 katından fazla olmak üzere, iki veya daha fazla durumda) gözlenmiştir. Buanormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg dozlar için sırasıyla % 0.2, % 0.2, % 0.6 ve %2.3 olmuştur. Bu artışlara genelde sarılık veya diğer klinik belirti ve semptomlar eşliketmemiştir. Atorvastatin dozu azaltıldığında, ilaç tedavisine ara verildiğinde veya tedavikesildiğinde transaminaz seviyeleri tedavi öncesi değerlere dönmüştür. Hastaların çoğu dahadüşük dozda atorvastatin ile tedaviye sekelsiz devam edebilmiştir.
Avitorel ile tedavinin başlatılmasından Önce ve klinik olarak gerekli olduğunda (karaciğer hasannın belirti veya semptomları oluşursa) tekrar edecek şekilde karaciğer enzim testlerininyapılması önerilir. Atorvastatini de içeren statinleri alan hastalarda pazarlama sonrası seyrekolarak ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Eğer Avitorel iletedavi sırasında klinik semptom veren karaciğer hasarı ve/veya hiperbilirubinemi veya sarılıkoluşursa, acilen tedavi durdurulmalıdır. Alternatif bir etyoloji bulunmazsa; Avitorel tedavisiyeniden başlatılmamalıdır.
Avitorel ile tedavi edilen tüm hastalar; halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal rahatsızlık, koyu renkli idrar ve sarılığı İçeren karaciğer hasarını gösteren herhangi bir semptomu acilenbildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.
Atorvastatin transaminaz seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir (Bkz. Kısım 4.8).
Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan süreklitransaminaz yükselmesi olanlarda atorvastatin kontrendikedir (Bkz. Kısım 4.3).
İskelet kasına etkileri:
Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi nadir vakalarda, miyoglobinüriye sekonder akut böbrek bozukluğu ile beraber rabdomiyoliz bildirilmiştir. Böbrek bozukluğu hikayesi, rabdomİyolizgelişimi için bir risk faktörü olabilir. Böyle hastalar; iskelet kasına etkileri için yakındanizlenmelidir.
Diğer statinler gibi atovastatin nadiren; CPK seviyelerinde normal üst limitin (ULN) 10 katından fazla artış İle ilişkili kas ağrıları ve kas güçsüzlüğü ile tanımlanan mİyopatiye nedenolur. Siklosporin ve CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (öm. klaritromisin, itrakonazol, ve HİVproteaz inhibitörleri) gibi belli ilaçlarla atorv astat İnin yüksek dozlarının birlikte kullanımımiyopati/rabdomiyoliz riskini arttırır.
Statin kullanımı ile bir otoİmmün mİyopati olan immün aracılı nekrotizan miyopati (immune mediated necrotizing myopathy - IMNM) seyrek olarak raporlarım ıştır. IMNM; statintedavisinin kesilmesine rağmen gözlenen proksimal kas güçsüzlüğü ve artmış serum kreatİnkinaz seviyeleri, belirgin inflamasyon olmayan nekrotizan miyopatiyi işaret eden kasbiyopsisi, immunsupresan ajanlarla gelişim ile karakterizedir.
Diffüz miyalji, kas hassasiyeti ve güçsüzlüğü, ve/veya CPK değerlerinde artış olan herhangi bir hastada miyopati göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalara; özellikle halsizlik veya ateşeşlik ettiği durumlarda veya AVİTOREL tedavisi kesilmesine rağmen kas belirti ve işaretlerindevam ettiği durumlarda açıklanamayan kas ağrısı, hassaslığı veya güçsüzlüğünü hemenbildirmeleri tavsiye edilmelidir. Belirgin olarak yüksek CPK seviyeleri oluşursa veyamiyopati teşhisi konulur veya şüphe edilirse; AVİTOREL tedavisi kesilmelidir.
Miyopati riski bu sınıfa ait ilaçlar ile beraber siklosporin, fibrik asit türevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir, saquinavirile ritonavir, lopinavir ile ritonavir, tipranavir ile ritonavir, darunavİr ile ritonavir,fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonaviri içeren HIV proteaz inhibitörü kombinasyonları,niasin, kolşisin veya azol antifungaller kullanıldığında artar. AVİTOREL'İn fibrik asittürevleri (gemfıbrozil, fenofibrat gibi), eritromisin, klaritromisin, saquinavir ile ritonavir,lopinavir ile ritonavir, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir ya da fosamprenavir İle ritonavir,azol antifungalleri veya niasinin lipİd modİfiye edici dozları ile kombine kullanımını düşünenhekimler, potansiyel fayda ve riskleri göz önüne almalı ve özellikle tedavinin ilk aylarındaolmak üzere herhangi bir ilacın arttırılması yönündeki doz titrasyonu dönemi boyunca,hastaları kas ağrısı, gerginliği veya zayıflığının belirti ve semptomları için dikkatleizlemelidir. Bahsi geçen ürünlerle eş zamanlı atorvastatin kullanımı durumunda düşükbaşlangıç ve devam dozları dikkate alınmalıdır (Bkz Bölüm 4,5). Bu durumda periyodikkreatin fosfokinaz ölçümleri düşünülmelidir; fakat bu izlemenin ciddi miyopati oluşumunuengelleyeceğinin garantisi yoktur.
Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:
Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir. Aşağıdaki durumlarda siatin tedavisinden önce bir CPK ölçümü yapılmalıdır:
- Böbrek yetmezliği
- Hipotiroidi
- Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye
- Daha Önce statin veya fıbrat ile kas toksisitesi hikayesi
- Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi
- Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle birölçümün gerektiği düşünülmelidir.
- İlaç etkileşimleri (bkz. bölüm 4,5) ve genetik alt popülasyonları içeren öze!popülasyonlarda (bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CPK düzeyleri görülmüştür.
Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendiriIerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.
Eğer CPK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.
Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri
Etkileşen ajanlar
| Reçeteleme önerisi
|
Siklosporin, HIV proteaz İnhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteazinhibitörü (telaprevİr)
| Atorvastatin kullanımından kaçınılmalıdır
|
HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)
| Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
|
Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavİr ile ritonavir*, darunavİrile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ileritonavir)
| Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır
|
HIV proteaz inhibitörleri (nelfınavir) Hepatit C proteaz İnhibitörü (boceprevir)
| Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
|
* Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
|
Atorvastatin ile kolşisin birlikte uygulandığında rabdomiyolizi de İçeren miyopati vakaları bildirilmiştir; kolşisin ile atorvastatin birlikte reçete!endiğinde dikkat edilmelidir.
Akut, miyopatiyi düşündürecek ciddi durumları olan hastalarda veya rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği oluşma eğilimini artıracak predispozan bir faktörü (örneğin, ciddiakut enfeksiyon, hipotansiyon, önemli cerrahi müdahale, travma, ciddi metabolik, endokrin veelektrolit bozuklukları ve kontrol edilemeyen krizler) olan hastalarda atorvastatin tedavisigeçici olarak veya tamamen kesilmelidir.
Diabetes Mellİtus ve diğer endokrin etkileri:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibİtörlerinde olduğu gibi ATORVASTATİN ile tedavi edilen hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açısından riskfaktörleri taşıyan hastalarda, ATORVASTATİN İle diyabet sıklığında artış bildirilmiştir.Bununla birlikte, HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin majör kardiyovasküler olay sıklığınıazaltarak sağladıkları fayda göz önüne alındığında, toplamda yarar zarar dengesi belirginolarak olumlu görünmektedir ve bu nedenle statin tedavisinin kesilmesi için bir neden
olmamalıdır. Riskli hastalar (açlık kan şekeri 5.6 ila 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m , trigl i şeritlerde artış, hipertansiyon) klinik ve biyokimyasal açıdan izlenmelidir.
HMG-KoA redüktaz İnhibitörlerİ, kolesterol sentezine karışır ve teorik olarak adrenal ve/veya gonadal steroid üretimini etkiliyor olabilirler. Klinik çalışmalar atorvastatinin bazal plazmakortizol düzeyini azaltmadığını veya adrenal rezervini zayıflatmadığını göstermiştir. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin erkek fertilitesi üzerindeki etkileri yeterli sayıda hasta üzerindeçalışılmamıştır. Eğer varsa, premenopozal kadınlarda pitüiter-gonadal eksen üzerindeki etkilerbilinmemektedir. Eğer HMG-KoA redüktaz inhibitörü, ketokonazol, spironolakton vesİmetidin gibi endojen steroid hormonların seviyelerini veya aktivitesini düşürebilecekİlaçlarla birlikte kullanılırsa uyarılar dikkate alınmalıdır.
Hemorajik inme:
Koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan fakat son 6 ay İçinde inme veya geçici İskemik atak (GİA) geçiren ve 80 mg atorvastatin alan 4731 hastada yapılan bir klinik çalışmanın post-hocanalizine göre, atorvastatin 80 mg grubunda plasebo grubuyla karşılaştırıldığında hemorajikinme sıklığı daha yüksek bulunmuştur (33 plaseboya karşı 55 atorvastatin). Başlangıçtahemorajik İnmesi olan hastalar, reküran hemorajik inme açısından daha fazla risk altında gibigörünmektedir (2 plaseboya karşı 7 atorvastatin). Bununla birlikte atorvastatin 80 mg iletedavi edilen hastalarda herhangi bir tip inme (Atorvastatin ile 265'e karşı plaseboda 311) veKKH' na bağlı olay (123'e karşı 311) daha düşük oranda idi. (Bkz. Kısım 5.1, Tekrarlayanİnme)
Hasta İçin uyarılar:
Özellikle halsizlik veya ateş ile beraber görünen açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyeti veya zayıflığı olması durumunda hastaların durumu ivedilikle bildirmeleri öğütlenmelidir.
Pedİyatrik kullanım:
10-17 yaş arasında heterozigot ailesel hiperkolesteremili hastalarda güvenlik ve etkinlik; 6 ay süreli kontrollü bir klinik deneyde değerlendirilmiştir. AVİTOREL ile tedavi edilen hastalardagenellikle plasebo verilen hastalarınkine benzer bir advers deneyim profili görülmüştür; en sıkgörülen advers deneyimler, nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın, enfeksiyonlardır.Bu hasta popülasyonunda 20 mg üzeri dozlar çalışılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmada,erkeklerde büyüme veya seksüel gelişme ile kızlarda menstrual siklus uzunluğu üzerine hiçbirkaydedilebilir etki olmamıştır. Ergen kızlara AVİTOREL tedavisi uygulanırken uygun birkontraseptif yöntem tavsiye edilmelidir (Bkz. Kısım 4.3, 4,4 ve 4.6). AVİTOREL, ergenliköncesi veya 10 yaşından küçük hastalan kapsayan kontrollü klinik deneylerdeincelenmemiştir. Pedİyatrik popülasyonda büyüme ve gelişmeye etkilerinin güvenlitiğİkonusundaki bilgiler yeterli değildir.
Gerİyatrik kullanım:
Atorvastatİnİn plazma konsantrasyonları sağlıklı yaşlılarda (65 yaş ve üstü) genç yetişkinlere göre daha yüksektir (C için yaklaşık %40 ve EAA için yaklaşık % 30). LDL-K düşüşü, eşit
max
dozda AVİTOREL verilen daha genç hasta populasyonlarında görülen oranlarla benzer olmuştur (Bkz. Kısım 5.2).
İnterstisyel akciğer hastalığı:
Bazı statinlerle özellikle uzun donem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktiföksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğerbir hastanın İnterstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisikesilmelidir.
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilaci kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
HMG-KoA redüktaz inhibitörleriyle tedavi sırasında; siklosporin, fıbrik asit türevleri (gemfibrozil, fenofibrat gibi), niasin veya silokrom P450 3A4 inhibitörlerinin (örneğin,eritromİsin, klaritromisin (aşağıya bakınız) ve azol antifungalleri) birlikte uygulanmasımiyopati riskini arttırmaktadır (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri). Atorvastatİnİnplazma konsantrasyonunu arttıran ilaç alan hastalarda atorvastatin günlük başlangıç dozu 10mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması halinde daha düşük birmaksimum atorvastatin dozu kullanılmalıdır.
Silokrom P450 3A4 inhibitörleri:
Atorvastatin sitokrom P450 3A4 ile metabolize edilir. Atorvastatİnİn sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, atorvastatİnin plazma konsantrasyonlarında artışa nedenolabilir. Etkileşimin derecesi ve etkinin artması sitokrom P450 3A4 üzerindeki etkinindeğişkenliğine bağlıdır.
Eritromisin/klaritromisin:
Sitokrom P450 3A4'ün bilinen inhibitörleri olan eritromisinin (günde 4 kez, 500 mg) veya klaritromisinin (günde 2 kez 500 mg) atorvastatin ile birlikte uygulanması, yüksek plazmaatorvastatin konsantrasyonlarıyla ilişkili bulunmuştur (Bkz. Kısım 4.4, İskelet KasınaEtkileri). Klaritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması gerektiğinde atorvastatİninidame dozu günlük 20 mg'ı geçmemelidir.
Proteaz İnhibitörleri:
AvitorePin birçok HIV proteaz inhibitörü kombinasyonu ve hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir ile birlikte kullanımı atorvastatin EAA'sını AvitorePin tek başına kullanımı ilekarşılaştırıldığında belirgin olarak arttırmıştır. Bu nedenle HIV proteaz inhibitörütipranavir ile ritonavir veya hepatit C proteaz inhibitörü telaprevir alan hastalarda;Avitorel'in birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü lopinavir ileritonavir alan hastalarda AVİTOREL reçele 1 en irken dikkatli olunmalıdır ve gerekli olan endüşük doz kullanılmalıdır. HIV proteaz inhibitörü saquinavir ile ritonavir ve darunavir ileritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir alan hastlarda Avitorel dozu 20mg'ı aşmamalıdır ve dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. bölüm 4.2 ve 4.4 iskelet kasına etkileri).HIV proteaz inhibitörü nelfinavİr veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alanhastalarda, AVİTOREL dozu 40 mg't aşmamalıdır ve yalın klinik izleme önerilmektedir.
Diltiazem hidroklorid:
Atorvastatin (40 mg) ve diltiazemin (240 mg) birlikte kullanılması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanmıştır.
Simetidin:
Simetidİn ile etkileşim çalışması yapılmış ve klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşim görülmemiştir.
İtrakonazol:
Atorvastatin (20-40mg) ile itrakonazolun (200 mg) eş zamanlı kullanımı atorvastatinin EAA değerlerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. İtrakonazolün atorvastatin ile birlikteuygulanması gerektiğinde atorvastatinin idame dozu günlük 40 mg'ı geçmemelidir.
Greyfurt Suyu:
Greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4'ü İnhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebepolur.
Sitokrom P450 3A4 indükleyidleri:
Atorvastatinin sitokrom P450 3A4 i ndük leyi çileri ile (ör. Efavirenz, rifampin) birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişik oranlarda azalmaya nedenolabilir. Rifampinin çift yönlü etki mekanizması nedeniyle, (sitokrom P450 3A4 indüksiyonuve hepatosit alım transporteri OATP1B1 inhibisyonu), atorvastatinin rifampinle birliktealınması önerilmektedir. Çünkü rifampin alımından sonra atorvastatinin gecikmeli alınması,atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olmaktadır.
Antasitier:
Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonun atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır,bununla birlikte LDL-K düşme oranı değişmemiştir.
Antipirin:
Atorvastatin, antipirin farmakokİnetiğini etkilemez. Bu sebeple aynı sitokrom İzoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile etkileşim beklenmez.
Azitromisin:
Günde tek doz 10 mg atorvastatin İle günde tek doz 500 mg azitromisinin bereber uygulanması sonucunda atorvastatinin plazma konsantrasyonları değişmemiştir.
Oral kontraseptifler:
Noretindron ve etinil östradiol içeren bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiole ait EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık %30 ve %20 artışa sebepolmuştur. Atorvastatin kullanan bir kadın için oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmışkonsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır.
Varfarin:
Atorvastatin kronik varfarin tedavisi gören hastalara verildiğinde, protrombin zamanı üzerine klinik olarak belirgin bir etkide bulunmadığı gözlenmiştir. Ancak varfarin kullananhastaların AVİTOREL kullanması gerektiğinde, hastalar yakından takip edilmelidir.
Amlodipin:
Sağlıklı bireylerde yapılan ilaç etkileşimleri çalışmasında, 80 mg atorvastatin ve 10 mg amlodipinin beraber kullanımında açığa çıkan atorvastatindeki %18'lik artış klinik açıdananlamlı bulunmamıştır.
Kolşisin:
Atorvastatin kolşisin İle birlikte kullanıldığında rabdomiyolizi de içeren miyopati vakaları bildirilmiştir; bu nedenle atorvastatin kolşisin ile birlikte kullanılacağı zaman dikkatliolunmalıdır.
Taşıyıcı protein inhibitörleri:
Atorvastation ve metabolitleri OATP1B1 taşıyıcılarının substratlandır. OATP1B1 inhibitörleri (öm. Siklosporin) atorvastatinin biyoyararlanımını arttırır. 10 mg atorvastatin ve5.2 mg/kg/gün siklosporinin eş zamanlı kullanımı atorvastatine maruziyette 7.7 kat artışasebep olmuştur.
Atorvastatin İle siklosporinin beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (Bkz. Kısım 4.4, İskelet Kasına Etkileri)
Gemfibrozil;
HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gemfıbrozilin birlikte kullanımındaki artmış miyopati
i
rabdomİyoliz riski nedeniyle, Avitorel'in gemfibrozil İle birlikte uygulanmasındankaçınılmalıdır.
Ezetimib:
Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riskiartabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.
Kolestipol:
,
Kol esti pol atorvastatinle birlikte uygulandığında atorvastatinin plazma konsantrasyonları daha düşük olmuştur (yaklaşık %25). Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolün birlikteuygulandığında görülen LDL-K azalması, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğindegörülenden daha fazla olmuştur.
Fusidik asit:
Atorvastatin ve fusidik asit İte etkileşim çalışmaları yapılmamış olsa da, pazarlama sonrası deneyimlerde bu kombinasyon İle rabdomİyoliz gibi şiddetli kas problemleri rapor edilmiştir.
Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin tedavisine geçici olarak ara verilmesi düşünülebilir.
Digoksin:
Atorvastatin 10 mg ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması, kararlı hal plazma digoksin konsantrasyonlarını etkilememiştir. Ancak günde 80 mg atorvastatin uygulamasınıtakiben, digoksin konsantrasyonları yaklaşık %20 artmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatleizlenmelidir.
Diğer fıbratlar:
Diğer fibratlarla HMG-KoA redüktaz inhibitörleri birlikte kullanıldığında miyopatİ riskinin arttığı bilindiğinden, Avitorel diğer fibratlarla birlikte kullanılacağı zaman dikkat edilmelidir.
Niasin:
Avitorel niasin ile birlikte kullanıldığında iskelet kasına etki riski artabilir; bu durumda Avitorel dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Birlikte kullanılan diğer ilaçlar:
Antihipertansif ajanlar ile ve östrojen replasman tedavilerinde atorvastatinin beraber kullanıldığı klinik çalışmalarda, klinik olarak önemli İstenmeyen etkileşimlere ait kanıtlarbildirilmemiştir. Tüm spesifik ajanlara ait etkileşim çalışmaları mevcut değildir.
4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye
Gebelik kategorisi: X.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Kısım 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyükölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusundabilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
Atorvastatin gebelikte kontrendikedir.
Laktasyon dönemi
Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile İtrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle,atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Kısım 4.3).
Üreme yeteneği / Fertilite
Bkz. Kısım 5.3.
4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler
AVİTOREL'in araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin vs.7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranlanatorvastatin grubunda %5.2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo AVİTOR-EL için yan etki profilini göstermektedir.
Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10,000 İla <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdentahminle hareket edilemiyor).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın :nazofaranjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Seyrek :trombosİtopeni
Bağışıklık sitemi hastalıkları:
Yaygın :alerjik reaksiyonlar
Çok seyrek ;anafilaksi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygm :hiperglisemi
Yaygın olmayan :hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın olmayan :kabus görme, uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın : baş ağrısı
Yaygın olmayan : sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi Seyrek: periferal nöropati
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan : bulanık görme
Seyrek : görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın olmayan : kulak çınlaması
Çok seyrek : işitme kaybı
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın :faringolaringeal ağrı, epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın ıkonstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare
Yaygın olmayan :kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit
Hepato-bilier hastalıklar:
Yaygın olmayan :hepatit
Seyrek :kolestaz
Çok seyrek '.karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın olmayan :ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi
Seyrek ianjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema mültiforme, Stevens
Jonhnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın :miyalji, artralji, ekstrem itelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt
Ağrısı
Yaygın olmayan :boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü
Seyrek ımiyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendonopati
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Yaygın olmayan :impotans
Çok seyrek rjinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Yaygın olmayan :halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, perİferal ödem, yorgunluk,ateş
Araştırmalar:
Yaygın ianormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri
Yaygın olmayan :idrarda pozitif beyaz kan hücreleri
Diğer HMG-KoA rediiktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, AVİTOREL alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçiciolmuştur ve tedaviye müdahele edilmesini gerektirmemiştir. AVİTOREL alan hastaların%0.8'inde serum transam i nazlarında klinik olarak önemli artışlar (normal üst limitin 3katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlüolduğu görülmüştür.
Normal üst limitin 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde AVİTOREL alanhastaların %2.5'unda görülmüştür. Normal üst limitin 10 katından fazla değerler AVİTORELile tedavi edilen hastaların %0.4'ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).
Pedivatrik popülasvon
Klinik güvenlilik veritabam atorvastatin alan 249 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalarda 7'si 6 yaşından küçük, 14'ü 6-9 yaş arasında, 228'i 10-17 yaşarasındaydı.
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın : baş ağrısı
Gastrointestina) hastalıklar:
Yaygın : abdominal ağrı
Araştırmalar:
Yaygın : artmış alan in aminotransferaz, artmış kan kreatin fosfokinaz
değerleri
Elde olan verilere dayanarak, çocuklarda gözlenen yan etki sıklık, tip ve şiddetinin yetişkinlerde görülenlerle aynı olması beklenmektedir. Pediyatrik popülasyonda uzun dönemgüvenlilik açısından halihazırda sınırlı deneyim bulunmaktadır.
Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:
• Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil,
• Hafıza kaybı.
• Seksüel disfonksiyon.
• Depresyon
• Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4,4).
• Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan
2
şekeri > 5.6 mmol/L, BM1 > 30 kg/m , trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)
Pazarlama sonrası deneyimde nadir olarak, statin kullanımıyla bağlantılı kognitif bozukluk (örn: hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, konfüzyon) bildirilmiştir. Bukognitif sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Bild
