BUSLERA nasıl kullanılır?

BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon

Uygun doz ve uygulama sıklığı

BUSLERA Kullanım şekli

Çocuklarda BUSLERA kullanımı

BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon prospektüsünde ya da kullanma talimatında çocuklarda kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.

Yaşlılarda BUSLERA kullanımı

BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon prospektüsünde ya da kullanma talimatında yaşlılarda kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.

Özel durumlarda kullanımı

BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon prospektüsünde ya da kullanma talimatında özel durumlara ilişkin kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.

Aşırı dozda BUSLERA kullanırsanız

BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon prospektüsünde ya da kullanma talimatında kullanılması gerekenden fazla kullanıdığında yapılması gerekenlerle ilgili bilgi yok.

Kullanmayı unuttuysanız

BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon kullanmayı unutma durumunda yapılması gerekenlerle ilgili bir bilgi yok.

Bu ilaç tedavisinin sonunda

Bu ilaç için tedavi sonunda ve sonrasında yapılması gerekenlerle ilgili bir bilgi yok.

BUSLERA yan etkileri

BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon

Yan etkileri konusunda Kısa ürün bilgisinde bilgi bulunmamaktadır. En kısa sürede güncellenerek eklecektir.

BUSLERA son kullanma tarhine kadar güvenle saklayabilmek için BUSLERA saklama önerileri bölümünü okuyunuz. BUSLERA ilacını bozulmadan saklayabilmek için bu prospektüste yer alan saklama şekil ve koşullarına uyunuz.

BUSLERA kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon

Kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenlerle ilgili bir bilgi prospektüste yoktur.

BUSLERA kullanmadan önce bu sayfadaki uyarılardan biriyle uyuşan durumunuz varsa doktorunuza danışın. Kullanmadan önce uyarıları sonrası mutlaka BUSLERA yan etkileri bölümünü okuyun. Böylelikle ilacın yol açabileceği olumsuz etkileri engelleminiz mümkün olabilir.
BUSLERA ilacını ne kadar kullanmanız gerektiğini bilmiyorsanız BUSLERA nasıl kullanılır ve BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon doz ve uygulama bölümüne bakınız.

BUSLERA kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon

Kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenlerle ilgili bir bilgi prospektüste yoktur.

BUSLERA kullanmadan önce bu sayfadaki uyarılardan biriyle uyuşan durumunuz varsa doktorunuza danışın. Kullanmadan önce uyarıları sonrası mutlaka BUSLERA yan etkileri bölümünü okuyun. Böylelikle ilacın yol açabileceği olumsuz etkileri engelleminiz mümkün olabilir.
BUSLERA ilacını ne kadar kullanmanız gerektiğini bilmiyorsanız BUSLERA nasıl kullanılır ve BUSLERA 60 mg/10 ml IV infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon doz ve uygulama bölümüne bakınız.

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BUSLERA 60mg/ lOml i.v. infıizyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Bir mİ konsantre çözelti 6 mg busulfan içerir (10 ml'de 60 mg).
Seyreltme sonrasında: 1 mİ çözelti 0.5 mg busulfan içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre çözelti (steril konsantre çözelti).
Şeffaf, renksiz, steril ve partikül içermeyen çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BUSLERA erişkin hastalarda siklofosfamid, pediyatrik hastalarda siklofosfamid veya melfalan ile kombine olarak, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi hazırlık rejimi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:

BUSLERA uygulaması, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi hazırlık rejimi konusunda uzman bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır.
BUSLERA, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde uygulanır.
Erişkinlerde:
Önerilen dozaj ve uygulama şeması aşağıdaki gibidir:
- Vücut ağırlığının kilogramı için 0.8 mg (0.8 mg/kg) busulfan, üst üste 4 gün süreyle her 6 saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde, toplam 16 doz olacak şekilde uygulanır.
- Ardından, 60 mg/kg/gün dozunda siklofosfamid, 16. BUSLERA dozundan en az 24 saat sonra başlayarak, iki gün süreyle uygulanır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
!
Pediyatrik hastalarda (0-17 yaş)
Önerilen BUSLERA dozu aşağıdaki gibidir:

Güncel vücut ağırlığı (kg)	BUSLERA dozu (mg/kg)
<9	1.0
9 - <16	1.2
16-23	1.1
>23-34	0.95
>34	0.8

Ardından, 16. BUSLERA dozundan en az 24 saat sonra başlayarak (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri):
- Vücut ağırlığının her kilogramı için 50 mg (50 mg/kg) dozunda 4 kür siklofosfamid (BuCy4) veya
- Bir kez 140 mg/m² melfalan (BuMel) uygulanır.
BUSLERA, hematopoetik projenitör hücre nakli öncesinde, siklofosfamid veya melfalandan önce, üst üste 4 gün süreyle her 6 saatte bir iki saatlik infüzyonlar şeklinde, toplam 16 doz olacak şekilde uygulanır.

Uygulama şekli:

BUSLERA kullanılmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. Bölüm 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler). Seyreltme sonrasında ulaşılması gereken nihai busulfan konsantrasyonu yaklaşık 0.5 mg/ml'dir. BUSLERA, santral venöz kateterden intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.
BUSLERA, hızlı intravenöz,

bolus

veya periferik enjeksiyon yoluyla verilmemelidir.
Yüksek busulfan dozlarıyla bildirilen konvülsiyonlan önlemek için, bütün hastalara antikonvülzan ilaçlarla premedikasyon uygulanmalıdır. Antikonvülzan uygulaması, BUSLERA tedavisinden 12 saat önce başlatılmalı ve son BUSLERA dozundan 24 saat sonrasına kadar sürdürülmelidir.
Erişkinlerde, çalışmalara dahil edilen bütün hastalara fenitoin uygulanmıştır. Diğer antikonvülzanlarla (örn. benzodiyazepinler) klinik deneyim bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm
4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Çocuklarda, çalışmalara dahil edilen hastalara fenitoin veya benzodiyazepinler uygulanmıştır.
Antiemetiklere BUSLERA'nm ilk dozundan önce başlanmalı ve yerel uygulamaya göre belirlenmiş bir şema uyarınca, BUSLERA kullanımı boyunca uygulamaya devam edilmelidir.

Obez hastalar

Erişkinlerde:

Obez hastalarda BUSLERA dozunun uyarlanmış ideal vücut ağırlığına dayalı olarak verilmesi gerekir.
İdeal vücut ağırlığı (İVA) şu şekilde hesaplanır:
Erkeklerde İVA (kg) = 50 + 0.91 x (cm olarak boy - 152);
Kadınlarda İVA (kg) = 45 + 0.91 x (cm olarak boy - 152).
Uyarlanmış ideal vücut ağırlığı (UİVA) ise, aşağıdaki şekilde hesaplanır:
UİVA = İVA + 0.25 x (güncel vücut ağırlık - İVA).

Pediyatrik hastalarda:

Bu tıbbi ürünün, daha fazla veri elde edilinceye kadar, Vücut Kütle İndeksi (Body Mass Index-BMI) >30 kg/m² olan obez çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır, ancak busulfan orta düzeyde idrarla atıldığından, bu hastalarda dozun değiştirilmesi önerilmez. Bununla beraber, dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler ve 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda busulfan çalışması yapılmamıştır. Özellikle ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Geriyatrik popülasyon:

50 yaşın üzerindeki hastalar (n=23), doz ayarlamasına gerek olmaksızın busulfan ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bununla beraber busulfanın 60 yaş üzerindeki hastalarda güvenli kullanımı konusunda kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Yaşlı hastalarda, erişkinlerle (< 50 yaş) aynı doz kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar

- Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda
- Gebelik
- Laktasyon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik:

Önerilen doz ve tedavi şemasına göre uygulanan BUSLERA, bütün hastalarda yoğun kemik iliği depresyonuna yol açar. Buna bağlı olarak ağır granülositopeni, trombositopeni, anemi veya bunlann herhangi bir kombinasyonu gelişebilir. Bu nedenle, tedavi süresince, lökosit alt grup dağılımı da dahil olmak üzere tam kan sayımı ve trombosit sayımlan sıkça tekrarlanmalı ve iyileşme tamamlanıncaya kadar gözlenmelidir. Nötropenik dönemde enfeksiyonlann önlenmesi ve kontrolü amacıyla, antienfektif ilaçların (bakteriyel, fungal, viral) profilaktik veya ampirik kullanımı düşünülmelidir. Tıbbi gerek duyulduğunda, trombosit ve eritrosit desteğinin yanı sıra, granülosit koloni stimüle eden faktör (G-CSF) gibi büyüme faktörleri de uygulanmalıdır.
Erişkinlerde, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 4 gün içinde, hastalann %100'ünde mutlak nötrofil sayısı 0.5x10⁹/l'nin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 10. ve 13. günde düzelmiştir (ortalama nötropeni dönemi süresi sırasıyla 6 ve 9 gündür). Hastaların % 98'inde, nakil sonrası ortalama 5. - 6. günlerde, trombositopeni (<25xl 0⁹/l veya trombosit transfüzyonu gerektiren) ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin <8.0 g/dl) hastaların % 69'unda görülmüştür.
Pediyatrik hastalarda, otolog ve allogenik kemik iliği nakli sonrasında ortalama 3 gün içinde, hastaların %100'ünde mutlak nötrofıl sayısı 0.5x10⁹/l'nin altına düşmüş ve (sırasıyla) ortalama 5 ve 18.5 gün sürmüştür. Çocuklarda trombositopeni (<25x10/I veya trombosit transfüzyonu gerektiren) hastaların %100'ünde ortaya çıkmıştır. Anemi (hemoglobin <8.0 g/dl) hastaların %100'ünde görülmüştür.
Fankoni anemisi hücreleri, çapraz ajanlara karşı aşın duyarlılık reaksiyonları gösterirler. Fankoni anemili çocuklarda, busulfanın hemopoetik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejiminin bir bileşeni olarak kullanılmasıyla ilgili klinik deneyim sınırlıdır. Bu nedenle, bu tip hastalarda BUSLERA dikkatli kullanılmalıdır.

Hepatik:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda busulfan çalışması yapılmamıştır. Busulfan esas olarak karaciğerden metabolize olduğundan, daha önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğu bilinen hastalarda ve özellikle de ağır karaciğer bozukluğu olanlarda BUSLERA kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bu hastaların tedavisi sırasında, hepatotoksisitenin erken belirlenebilmesi için, nakli takip eden 28 gün süresince serum transaminaz, alkalen fosfataz ve bilirübin değerlerinin düzenli olarak izlenmesi önerilir.
Hepatik venooklüzif hastalık, BUSLERA tedavisi sırasında ortaya çıkabilen önemli bir komplikasyondur. Daha önce radyasyon tedavisi uygulanan, üç siklusa eşit veya daha fazla kemoterapi almış olan veya daha önce projenitör hücre nakli geçirmiş hastalarda risk daha yüksek olabilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
Busulfan metabolizmasını azaltma olasılığı nedeniyle, BUSLERA ile birlikte veya BUSLERA tedavisinden önceki 72 saat içinde parasetamol kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kardiyak:

Klinik çalışmalarda gösterildiği üzere, tedavi edilen hastaların hiçbirinde busulfana bağlı olarak kalp tamponadı veya diğer özel kardiyak toksisiteler gözlemlenmemiştir.
Bununla beraber, BUSLERA kullanan hastalarda kardiyak fonksiyonlar düzenli olarak takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Pulmoner:

Busulfan çalışmalarında, kesin etyoloji belirlenmemişse de, bir hastada interstisyel akciğer fibrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir. Buna ek olarak, busulfan diğer sitotoksik ajanların etkilerine eklenebilen pulmoner toksisiteye neden olabilir. Bu nedenle, daha önce mediastinal veya pulmoner radyasyon hikayesi olan hastalarda, akciğerle ilgili bu uyanlar dikkate alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Renal:

BUSLERA tedavisi sırasında böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Nörolojik:

Yüksek dozda busulfan tedavisiyle nöbetler bildirilmiştir. Nöbet hikayesi olan hastalara önerilen dozlarda BUSLERA uygulaması, özel dikkat gerektirir. Hastalar yeterli antikonvülzan profılaksisi almalıdır. Erişkinlerde, busulfanla yalnızca fenitoin kullanımı ile ilgili veri bulunmaktadır. Diğer antikonvülzanlarla (örn. benzodiyazepinler) mevcut veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla, fenitoin dışındaki antikonvülzan ajanların busulfanın farmakokinetiği üzerindeki etkileri bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
Pediyatrik hastalarda, busulfan ile ilgili veriler fenitoin veya benzodiyazepinlerle elde edilmiştir.

Karsinojenite, Mutajenite:

İkincil bir malignite açısından risk artışı hastaya açıklanmalıdır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana maruz kalma ve kanser arasında nedensel bir ilişki olduğu sonucuna varmıştır. Busulfanla tedavi edilen lösemi hastalarında pek çok farklı sitolojik anormallik ortaya çıkmış ve bunlardan bir kısmından karsinomlar gelişmiştir. Busulfan lökomojenik bir ilaç olarak kabul edilir.

Üreme yeteneği:

Busulfan fertiliteyi bozabilir. Bu nedenle, BUSLERA ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları; ayrıca, BUSLERA ile tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir. Menopoz öncesi kadınlarda, sıklıkla menopoz semptomlarının eşlik ettiği över supresyonu ve amenore oluşmaktadır. Ergenlik öncesi bir kız çocuğunda, busulfan tedavisine bağlı yumurtalık yetmezliği nedeniyle ergenliğin başlaması engellenmiştir. Erkek hastalarda empotans, kısırlık, sperm sayısında azalma ve testiküler atrofi bildirilmiştir. İlacın bileşiminde yer alan çözücü madde DMA da (dimetilasetamid) fertiliteyi bozabilir. DMA, erkek ve dişi kemirgenlerde üremeyi azaltmıştır (Bkz. Bölüm 4.6. Gebelik ve laktasyon ve 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İntravenöz busulfan ve itrakonazol arasındaki ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için özel bir klinik çalışma yapılmamıştır. Yayımlanan çalışmalarda, yüksek dozda busulfan alan erişkin hastalara uygulanan itrakonazol, busulfanın klirensini azaltmıştır. Hastalar, intravenöz busulfanla birlikte antifungal profilaksi amacıyla itrakonazol uygulanması halinde, busulfan toksisitesinin belirtileri açısından izlenmelidir.
Erişkinlerde yapılan yayımlanmış çalışmalarda, ketobemidonun (analjezik) plazma busulfan değerlerini yükseltebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle, bu iki ilaç birlikte uygulandığında özel dikkat gösterilmelidir.
Erişkinlerde BuCy2 rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan uygulaması ve ilk siklofosfamid uygulaması arasındaki zaman aralığının, toksisite gelişimini etkilediği bildirilmiştir. Son oral busulfan dozu ile ilk siklofosfamid dozu arasındaki zaman aralığı 24 saatten fazla olduğunda, hastalarda hepatik venooklüzif hastalık ve tedavi rejimiyle ilişkili diğer toksisitelerin insidansının azaldığı gözlenmiştir.
Pediyatrik hastalarda, BuMel rejimi ile ilgili olarak, son oral busulfan dozu ile melfalan uygulaması arasındaki zaman aralığının 24 saatten az olması halinde toksisite geliştiği bildirilmiştir.
Parasetamolün kan ve dokularda glutatyon düzeylerini azalttığı ve buna bağlı olarak, kombine kullanım halinde busulfan klirensini azaltabileceği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Intravenöz busulfanla gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, nöbet profılaksisi amacıyla bütün hastalara fenitoin veya benzodiyazepiler uygulanmıştır. Yüksek dozda busulfan alan hastalara fenitoinin eşzamanlı sistemik uygulamasının, glutatyon-S-transferazın indüksiyonuna bağlı olarak busulfan klirensini arttırdığı bildirilmiştir. Bununla birlikte, intravenöz verilerde bu etkinin görüldüğüne dair bir kanıt bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Yüksek doz busulfan uygulaması sırasında nöbetlerin önlenmesi amacıyla, diazepam, klonazepam veya lorazepam gibi benzodiazepinlerin uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Busulfanın, antifungal bir ajan olan flukonazol veya ondansetron ve granisetron gibi 5 HT₃ antiemetiklerle birlikte uygulanmasına bağlı ilaç etkileşimi bildirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D
BUSLERA gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kaduılar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar BUSLERA tedavisi sırasında ve tedavinin ardından 6 ay süreyle etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Busulfan preklinik çalışmalarda embriyofetal letaliteye ve malformasyonlara neden olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Ne busulfan, ne de DMA'nın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Düşük dozda oral busulfan ile az sayıda konjenital anormallik bildirilmişse de, bunlar kesin olarak etkin maddeyle ilişkilendirilmemiştir ve üçüncü trimesterde ilaca maruz kalınması, intraüterin gelişme üzerinde zararlı etkilere neden olabilir.

Laktasyon dönemi

Busulfanın ve DMA'nın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. İnsan ve hayvan çalışmalannda busulfanın tümörojenisite potansiyeli gösterildiğinden, tedavi başladığında emzirmeye son verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Busulfan ve DMA erkeklerde ve kadınlarda üreme yeteneğini bozabilir. Bu nedenle erkeklerin tedavi sırasında ve tedavi bitiminden sonra 6 ay süreyle baba olmamalan ve aynca, tedavinin geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilmesi nedeniyle, tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık almaları önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Geçerli değildir.

4.8. İstenmeyen etkilerErişkinlerde
Busulfanın advers etkileriyle ilgili bilgiler, iki klinik çalışmadan (n=103) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçlan olarak kabul edilmiştir. Bunlara dahil olan enfeksiyon ve graft-versus-host hastalığı (GVHD), doğrudan ilişkili olmasa da, özellikle allojenik kemik iliği naklinde en önemli morbidite ve mortalite nedenlerini oluşturmuştur.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

Kemik iliği depresyonu ve immünosupresyon, hazırlık rejiminin istenen terapötik etkileridir. Bu nedenle bütün hastalarda ağır sitopeni (%96 lökopeni, %94 trombositopeni ve %88 anemi) ortaya çıkmıştır. Otolog ve allojenik hastalarda nötropeninin ortaya çıkması için geçen süre ortalama 4 gün olmuştur. Nötropeninin ortalama süresi, otolog ve allojenik hastalarda sırasıyla, 6 gün ve 9 gün olmuştur.

Immün sistem hastalıkları:

Akut graft-versus-host hastalığı insidansı (a-GVHD) verileri, OMC-BUS-4 Çalışması'nda (allojenik) (n=61) toplanmıştır. Toplam 11 hastada (% 18) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %13 (8/61), Evre III-IV insidansı %5'tir (3/61). Akut GVHD 3 hastada ciddi olarak derecelendirilmiştir. Kronik GVHD (c- GVHD), ciddi ise veya ölüme neden olmuşsa belirtilmiş, 3 hastada ölüm nedeni olarak bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Hastaların %39'unda (40/103) bir veya birden fazla enfeksiyon atağı bildirilmiş, bunların %83'ü (33/44) hafif veya orta şiddette olarak derecelendirilmiştir. Pnömoni %1 (1/103) oranında fatal seyretmiş, hastaların %3'ünde yaşamı tehdit etmiştir. Diğer enfeksiyonlar hastaların %3'ünde ciddi olarak değerlendirilmiştir. Hastaların %87'sinde ateş bildirilmiş, bunların %84'ü hafif/orta derecede, %3'ü ciddi olarak derecelendirilmiştir. Hastaların %47'sinde titreme bildirilmiş, bunların %46'sı hafif/orta derecede, %1'i ciddi olarak derecelendirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar:

Ciddi advers etkilerin %15'i karaciğer toksisitesi ile ilgilidir. Hepatik venooklüzif hastalık (HVOD), hazırlık tedavisinin nakil sonrası potansiyel bir komplikasyonu olarak kabul edilir. 103 hastadan 6'sında (%6) HVOD ortaya çıkmıştır. HVOD, allojenik hastaların %8.2'sinde (5/61) (2 hastada fatal seyirli) ve otolog hastaların %2.5'inde (1/42) gözlenmiştir. Yüksek bilirübin (n=3) ve yüksek AST (n=l) düzeyleri de gözlenmiştir. Bu dört hastadan ciddi serum hepatotoksisitesi görülen ikisi, HVOD tanısı konan hastalardır.

Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar:

Busulfan çalışmalarında, bir hastada interstisyel akciğer fıbrozisine bağlı akut solunum sıkıntısı ve bunu izleyen fatal seyirli solunum yetmezliği bildirilmiştir.

Göz hastalıkları:

Diğer yan etkilere ilave olarak literatürde, oral busulfanla gözde kornea ve lens değişiklikleri bildirilmiştir.

Pediyatrik hastalarda

Advers etkiler, pediyatrik hastalarda yürütülen çalışmadan (n=55) elde edilmiştir. Hematolojik, hepatik ve solunum sistemi ile ilgili ciddi toksik etkiler, hazırlık rejiminin ve nakil prosesinin beklenen sonuçlan olarak kabul edilmiştir.

Immün sistem hastalıkları:

Akut graft-versus-host hastalığı insidansı (a-GVHD) verileri, allojenik hastalardan (n=28) toplanmıştır. Toplam 14 hastada (%50) a-GVHD gözlenmiştir. Evre I-II a-GVHD insidansı %46.4 (13/28), Evre III-IV insidansı %3.6'dır (1/28). Kronik GVHD yalnızca ölüme neden olmuşsa belirtilmiştir: Bir hasta kemik iliği naklinden 13 ay sonra ölmüştür.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Enfeksiyonlar (belgelendirilmiş ve belgelendirilmemiş febril nötropeni) hastaların %89'unda (49/55) gözlenmiştir. Hafif/orta şiddette ateş hastaların %76'sında bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar:

Evre 3 transaminaz yüksekliği hastaların %24'ünde bildirilmiştir.
Venooklüzif hastalık (VOD) otolog ve allojenik nakillerde sırasıyla %15 (4/27) ve %7 (2/28) oranında bildirilmiştir. Gözlenen VOD olguları fatal veya ciddi olmayıp, bütün hastalarda iyileşmeyle sonuçlanmıştır.
Erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda bildirilen ve izole bir olguyla sınırlı olmayan advers etkiler, aşağıda organ sınıflarına ve sıklıklarına göre listelenmiştir. Bu tablodaki sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100,<1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100).

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit Farenjit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni Trombositopeni Febril nötropeni Anemi Pansitopeni
Immün sistem hastalıkları	Alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi Hiperglisemi Hipokalsemi Hipokalemi Hipomagnezemi Hipofosfatemi	Hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar	Anksiyete Depresyon Uykusuzluk	Konfüzyon	Deliryum Sinirlilik Halüsinasyon Ajitasyon
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı Baş dönmesi		Nöbet Ensefalopati Beyin kanaması
Kalp hastalıkları	Taşikardi	Aritmi Atriyal fibrilasyon Kardiyomegali Perikard efüzyonu Perikardit	Ventriküler ekstrasistoller Bradikardi

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Damar hastalıkları	Hipertansiyon Hipotansiyon Tromboz Vazodilatasyon		Femoral arter trombozu Kapiller leak (kaçak) sendromu
Solunumsal, torasik ve mediastinal hastalıklar	Dispne Burun kanaması Öksürük Hıçkınk	Hiperventilasyon Solunum yetmezliği Alveoler kanama Astma Atelektazi Plevral efüzyon	Hipoksi
Gastrointestinal hastalıklar	Stomatit Diyare Kann ağısı Bulantı Kusma Dispepsi Assit Kabızlık Anüs rahatsızlığı	Hematemez İleus Özofajit	Gastrointestinal kanama
Hepato-bilier hastalıklar	Hepatomegali Sanlık
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları	Döküntü Kaşıntı Alopesi	Deride soyulma Eritem Pigmentasyon bozukluğu
Kas-iskelet sistemi ve bağdokusu hastalıkları	Kas ağrısı Sırt ağrısı Eklem ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Dizüri Oligüri	Hematüri Orta derecede böbrek yetersizliği
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar	Asteni Titreme Ateş Göğüs ağrısı Ödem Genel ödem Ağrı Enjeksiyon yerinde ağrı veya enflamasyon Mukozit
Araştırmalar	Transaminazlarda artış Bilirübinde artış GGT'de artış Alkalen fosfatazlarda artış Kilo artışı Anormal solunum sesi Kreatininde artış	BUN artışı Azalmış ejeksiyon fraksiyonu

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir

(

; e-posta:; tel: O 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Başta gelen toksik etkisi, derin miyeloablasyon ve pansitopenidir; ancak merkezi sinir sistemi, karaciğer, akciğerler ve gastrointestinal sistem de etkilenebilir.
BUSLERA için hematopoetik projenitör hücre naklinden başka bilinen bir antidot yoktur. Hematopoetik projenitör hücre nakli olmadığında, önerilen BUSLERA dozajı, busulfan doz aşımı oluşturacaktır. Hematolojik durum yakından gözlenmeli ve tıbbi gerek görüldüğünde katı destekleyici tedbirler alınmalıdır. Busulfanın diyalizle plazmadan uzaklaştınlabileceğine dair iki rapor mevcuttur; dolayısıyla doz aşımı durumunda diyaliz göz önünde bulundurulmalıdır. Busulfan glutatyon ile konjuge olarak metabolize olduğundan, glutatyon uygulaması düşünülebilir.
BUSLERA doz aşımının DMA'ya maruz kalma düzeyini de artıracağı göz önünde bulundurulmalıdır. DMA'nın insanlardaki en önemli toksik etkileri, hepatotoksisite ve merkezi sinir sistemi (MSS) üzerindeki etkilerdir. MSS değişiklikleri daha ciddi yan etkilerden önce ortaya çıkar. Doz aşımı durumunda DMA'nın bilinen özel bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde, genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alkil sülfonatlar ATC kodu: L01AB01
Etki mekanizması:
Busulfan, bifonksiyönel alkilleyici bir ajan olup güçlü sitotoksik etkiye sahiptir. Sulu ortamda, metansülfonat gruplarının serbest kalması, DNA alkilleyici reaktif karbonyum iyonlarını oluşturur. Bu etkinin, ilacın sitotoksik etkisi açısından önemli bir biyolojik mekanizma olduğu düşünülmektedir.

Erişkinlerdeki klinik çalışmalar:

Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy2 rejiminde siklofosfamidle kombine olarak uygulanan busulfanın güvenlilik ve etkinliği ile ilgili veriler, iki klinik çalışmadan elde edilmiştir (OMC-BUS-4 ve OMC- BUS-3).
Çoğu ileri evrede hematolojik hastalığı olan hastalarda, iki prospektif, tek kollu, açık, kontrolsüz Faz II çalışma yapılmıştır.
Çalışmaya dahil edilen hastalıklar şunlardır: İlk remisyondan sonraki ilk veya ikinci rölapsında, ilk remisyonunda (yüksek riskli) veya indüksiyon yetersizliği olan akut lösemi; kronik veya ileri evrede kronik miyelojenik lösemi; primer refrakter veya dirençli tekrarlamış Hodgkin hastalığı veya non-Hodgkin lenfoma ve miyelodisplastik sendrom.
Hastalara, önce toplam 16 doz olacak şekilde her 6 saatte bir 0.8 mg/kg busulfan infiizyonu, ardından iki gün süreyle günde bir kez 60 mg/kg/gün dozunda siklofosfamid uygulanmıştır (BuCy2 rejimi).
Bu çalışmalarda birincil etkinlik parametreleri, miyeloablasyon, engrafment, relaps ve sağkalımdır.
Her iki çalışmada da, bütün hastalara 16/16 doz rejimi uygulanmıştır ve advers etkiler nedeniyle çalışmadan ayrılan hasta olmamıştır.
Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0.5xl0⁹/l'nin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 13 gün (aralık 9-29 gün) (OMC-BUS 4), otolog hastalarda 10 gündür (aralık 8-19 gün) (OMC-BUS 3). Değerlendirilebilen bütün hastalara nakil yapılmıştır. Primer veya sekonder graft rejeksiyonu olmamıştır. Nakil sonrası 100 günü aşan dönemde, allogenik hastalardaki genel mortalite ve relapssız mortalite, sırasıyla (8/61) %13 ve (6/61) %10'dur. Aynı dönemde otolog hastalarda ölüm gözlenmemiştir.

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalar:

Klasik allojenik ve/veya otolog hematopoetik projenitör hücre nakli öncesi BuCy4 rejiminde siklofosfamidle veya BuMel rejiminde melfalanla kombine olarak uygulanan busulfanm güvenlilik ve etkinliği ile ilgili veriler, F60002 IN 101 G0 klinik çalışmasından elde edilmiştir.
Hastalara 4.2. bölümde yer alan doz uygulanmıştır.
Bütün hastalarda derin miyelosupresyon elde edilmiştir. Mutlak nötrofil sayısının 0.5xl0⁹/l'nin üzerine çıkmasına kadar geçen süre, allojenik hastalarda 21 gün (aralık 1247 gün), otolog hastalarda 11 gündür (aralık 10-15 gün). Bütün çocuklara nakil yapılmıştır. Primer veya sekonder graft rejeksiyonu olmamıştır. Allojenik hastaların %93'ünde tam kimerizm gözlenmiştir. Nakil sonrası ilk 100 günde ve ardından nakil sonrası bir yıl içinde tedavi rejimine bağlı ölüm gözlenmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Busulfanm farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. Bu kısımda yer alan metabolizma ve eliminasyon ile ilgili bilgiler, oral busulfan uygulaması bazındadır.

Erişkinlerdeki farmakokinetik

Emilim:
İntravenöz busulfanm farmakokinetik özellikleri, 124 değerlendirilebilir hastada, dört gün süreyle toplam 16 doz 2 saatlik intravenöz infüzyon uygulaması sonrasında incelenmiştir. Busulfanm intravenöz uygulaması sonrasında, hemen ve tam doz elde edilmiştir. 1 mg/kg dozunda oral ve 0.8 mg/kg dozunda intravenöz busulfan uygulanan erişkin hastalarda benzer plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. 102 hastada gerçekleştirilen popülasyon farmakokinetiği analizinde, hastalar arasında (CV=%21) ve aynı hastada (CV=%12) busulfana maruz kalma değişkenliğinin düşük olduğu gösterilmiştir.
Dağılım:
Nihai dağılım hacmi Vz 0.62 - 0.85 l/kg arasındadır. Beyin-omurilik sıvısındaki busulfan konsantrasyonları, plazma konsantrasyonlarına benzerdir ve bu konsantrasyonların antineoplastik aktivite için yetersiz olduğu düşünülmektedir. Plazma proteinlerine geri-dönüşümlü bağlanma oranı yaklaşık %7, başta albümine olmak üzere, geri-dönüşümsüz bağlanma oranı ise yaklaşık %32 olarak bulunmuştur.
Biyotransformasyon:
Busulfan esas olarak glutatyonla konjuge olarak metabolize olur (kendiliğinden ve glutatyon-S-transferaz enzimi aracılığıyla). Glutatyon konjugatı daha sonra karaciğerde daha ileri bir oksidatif metabolizasyona uğrar. Etkinliğine veya toksisitesine katkıda bulunan, bilinen hiçbir metaboliti yoktur.
Eliminasyon:
Plazmadaki total klerensi 2.25 - 2.74 ml/dakika/kg arasında değişmektedir. Nihai yanlanma ömrü 2.8 - 3.9 saat arasında değişir.
Uygulanan dozun yaklaşık %30'u, 48 saat içinde, idrarla atılır; bunun %1'i değişmemiş busulfandır. Feçesle atılım ihmal edilebilir düzeydedir.
Farmakokinetik linearite:
1 mg/kg'a kadar dozlarda intravenöz busulfan uygulamasını takiben, busulfana maruz kalmada dozla orantılı artış gösterilmiştir.
Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler:
Busulfanla ilgili literatürde, EAA için terapötik pencerenin 900 - 1500 ^Mol.dakika arasında olduğu belirtilmektedir. İntravenöz busulfanla yapılan klinik çalışmalar sırasında, hastaların %90'mdan fazlasının EAA'larının, üst EAA sınırı olan 1500 jaMol.dakikanın altında ve en az %80'inin hedeflenen terapötik pencere sınırları içinde (900-1500 jı Mol.dakika) olduğu gösterilmiştir.
Özel popülasyonlar:
Böbrek fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.
Hepatik fonksiyon bozukluğunun intravenöz busulfanın dispozisyonu üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Bununla beraber, bu popülasyonda karaciğer toksisitesi riski artabilir. 60 yaş üzerindeki hastalardaki mevcut intravenöz busulfan verileri bazında, yaşın busulfan klirensine etkisi gösterilmemiştir.

Pediyatrik hastalardaki farmakokinetik özellikler

<

6 ay-17 yaş arasındaki çocuklarda, klirenste 2.49 - 3.92 ml/dakika/kg arasında sürekli bir değişim gözlenmiştir. Nihai yanlanma ömrü 2.26 - 2.52 saat arasında değişmektedir.
Bölüm 4.2.'de önerilen dozaj, çocuğun yaşı ne olursa olsun, erişkinlerdeki EEA hedeflenerek benzer EEA'ya ulaşılmasını sağlar. Hastalar arası ve hastanın kendisindeki plazma seviyesindeki değişiklikler ayn ayrı 20% ve 10%'un altındadır.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

Faz II çalışmalarda hastalann tamamında kemik iliği naklinin başanyla gerçekleştirilmesi, hedeflenen EAA'nın uygunluğunu kanıtlamaktadır. VOD'nin ortaya çıkması, aşın maruz kalmayla ilişkili bulunmamıştır. Otolog hastalarda stomatit ve EAA arasında, otolog ve allojenik hastalann analizinde, bilirübin artışı ve EAA arasında farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Busulfan mutajenik ve klastojeniktir. Busulfanın,

Salmonella typhimurium, Drosophila melanogasterin vitroin vivo

(kemirgenlerde ve insanlarda) deneylerde kromozom anormalliklerine neden olmuştur. Oral busulfan alan hastaların hücrelerinde, çeşitli kromozom anormallikleri gözlenmiştir.
Busulfan, etki mekanizmaları temelinde potansiyel karsinojen olan bir madde sınıfında yer almaktadır. Busulfan, insanlardan elde edilen veriler bazında, Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından insanlarda karsinojen olarak sınıflandırılmıştır. Dünya Sağlık Örgütü, busulfana

KULLANMA TALİMATI

BUSLERA 60mg/ lOml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon Damar içine uygulanır.

• Etkin madde

: Her 1 mİ konsantre çözelti 6 mg busulfan içerir.

• Yardımcı maddeler:

Dimetilasetamid, polietilen 400.

Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.

•Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.

• Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

•Bu ilaç kişisel olarak size reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.

•Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz.

• Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz, ilaç hakkında size önerilen dozun dışındayüksek veya düşükdoz kullanmayınız.

Bu Kullanma Talimatında:

1. BUSLERA nedir ve ne için kullanılır?

2. BUSLERA kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. BUSLERA nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. BUSLERA'nın saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

1. BUSLERA nedir ve ne için kullanılır?

BUSLERA, 'alkilleyici ajanlar' adlı ilaç grubuna aittir, etkin madde olarak busulfan içerir ve
kemik iliği nakli öncesinde mevcut kemik iliğini ortadan kaldırmak amacıyla uygulanır.
• BUSLERA 60mg/ lOml İ.V. infüzyon için konsantre çözelti kutusu, 1 adet flakon içermektedir.
• BUSLERA infüzyon için konsantre çözelti, şeffaf cam flakonda kullanıma sunulmuştur. Her flakon 60 mg busulfan içerir. Seyreltilen BUSLERA, şeffaf, kokusuz çözelti şeklindedir.
• BUSLERA, erişkinlerde, yenidoğanlarda, çocuklarda ve ergenlik çağındaki gençlerde, kemik iliği nakli öncesinde hazırlık tedavisi olarak kullanılır.
• BUSLERA, erişkinlerde siklofosfamidle birlikte kullanılır.
• BUSLERA, yenidoğan bebeklerde, çocuklarda ve ergenlik çağındaki gençlerde, siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanılır.
• Bu hazırlık ilacı, size kemik iliği veya hemopoetik projenitör hücre nakli öncesinde uygulanacaktır.
[

2. BUSLERA'yı kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

BUSLERA'yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer;
- Busulfana veya BUSLERA'nın içerdiği herhangi bir bileşene karşı aşın duyarlı iseniz,
- Hamileyseniz veya hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız.

BUSLERA'yı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

BUSLERA kan hücrelerini ileri düzeyde azaltan kuvvetli bir sitostatik ilaçtır. Önerilen dozlarda bu istenen bir etkidir. Bu nedenle size dikkatli bir takip yapılacaktır. BUSLERA ileride başka bir habis hastalığın ortaya çıkma riskini artırabilir.
BUSLERA'yı kullanmadan önce eğer;
• Karaciğer, böbrek, kalp veya akciğer hastalığınız varsa,
• Geçmişte nöbet (havale) geçirdiyseniz,
• Şu anda başka bir ilaç alıyorsanız,
Doktorunuzun bunları bildiğine emin olunuz.
Bu uyanlar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
• Busulfanla tedavi edildikten sonra bir daha hamile kalamayabilirsiniz (kısır kalabilirsiniz). Çocuk sahibi olmak istiyorsanız, bu konuyu tedaviden önce doktorunuzla konuşunuz. BUSLERA menopoz belirtilerine de yol açabilir ve ergenlik çağı öncesindeki kız çocuklannda ergenliğin başlamasını engelleyebilir.
• BUSLERA'yla tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay süreyle baba olmamaları gerekir. BUSLERA'yla tedavi geri dönüşümsüz kısırlığa neden olabilir. Bu nedenle, ileride çocuk sahibi olmak istiyorsanız bu konuyu tedaviden önce doktorunuzla konuşunuz ve tedavi öncesinde spermin dondurularak saklanması ile ilgili danışmanlık alınız.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Hamileyseniz veya olabileceğinizi düşünüyorsanız BUSLERA kullanmamalısınız.
Tedaviniz başlamadan önce hamileyseniz, olduğunuzu düşünüyorsanız veya hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuza söyleyiniz.
BUSLERA'yla tedavi edilirken ve tedavi sonrasında 6 ay süreyle hamile kalmamalısınız. BUSLERA'yla tedavi sırasında siz de eşiniz de güvenli bir doğum kontrol yöntemi kullanmalısınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Tedaviniz başlamadan önce bebeğinizi emziriyorsanız doktorunuza söyleyiniz.
BUSLERA'yla tedaviye başlamadan önce emzirmeyi bırakmalısınız.

Araç ve makine kullanımı

Geçerli değildir.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

BUSLERA diğer ilaçlarla etkileşebilir. Aynı anda birden fazla ilaç kullanmak, ilaçların etkisini kuvvetlendirebileceği veya zayıflatabileceği için bu durum çok önemlidir.
Eğer aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini kullanıyorsanız özellikle dikkatli olmalısınız;
• Itrakonazol (mantar enfeksiyonunda kullanılan bir ilaç),
• Ketobemidon (ağrı kesici bir ilaç).
Çünkü BUSLERA'nın bu ilaçlarla aynı anda kullanılması yan etkileri artırabilir.
• BUSLERA ile birlikte veya BUSLERA tedavisinden önceki 72 saat içinde parasetamol kullanılırken dikkatli olunuz.

Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda alıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

3. BUSLERA nasıl kullanılır?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:

Doktorunuz hastalığınıza bağlı olarak ilacınızın dozunu belirleyecek ve size uygulayacaktır.

Dozaj:

Erişkinlerde:
Doz vücut ağırlığınıza göre hesaplanacaktır.
Siklofosfamidle beraber kullanılması önerilen BUSLERA dozu, vücut ağırlığının her kilogramı için 0.8 mg'dır.
Yenidoğanlarda, çocuklarda ve ergenlik çağındaki gençlerde (0-17 yaş):
Siklofosfamid veya melfalan ile birlikte kullanılması önerilen BUSLERA dozu, vücut ağırlığının her kilogramı için 0.8 mg - 1.2 mg arasında değişir.

Uygulama yolu ve metodu:

BUSLERA, her flakon seyreltildikten sonra, deneyimli bir sağlık personeli tarafından, merkezi intravenöz infüzyon şeklinde uygulanacaktır. Her infüzyon 2 saat sürecektir. BUSLERA, nakil öncesinde üst üste 4 gün süreyle her 6 saatte bir uygulanacaktır.

Değişik yaş grupları:

Çocuklarda kullanım:Yaşlılarda kullanım:

50 yaşın altındaki hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Özel kullanım durumları:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda:

BUSLERA orta düzeyde idrarla atıldığından, bu hastalarda dozun değiştirilmesi önerilmez. Bununla beraber, dikkatli olunması önerilir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda:

Eğer özellikle ağır karaciğer bozukluğunuz varsa dikkatli kullanmanız gerekir.

Eğer BUSLERA 'nın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla BUSLERA kullandıysanız:

Bu ilaç hastanede doktorunuz veya deneyimli bir sağlık personeli tarafından uygulanacağı için bu bölüm sizin için geçerli değildir.

BUSLERA kullanmayı unutursanız:

Bu ilaç hastanede doktorunuz veya deneyimli bir sağlık personeli tarafından uygulanacağı için bu bölüm sizin için geçerli değildir.

BUSLERA'dan önce kullanacağınız ilaçlar:

BUSLERA uygulanmadan önce, aşağıdaki ilaçlan kullanacaksınız:
• Nöbetlerin önlenmesi için antikonvülzan ilaçlar (fenitoin veya benzodiyazepiler) ve
• Kusmanın önlenmesi için antiemetik (bulantıyı önleyici) ilaçlar.

4. Olası yan etkiler nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, BUSLERA'nm içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Bu yan etkiler aşağıda tanımlanan belirli sıklıklarda görülebilir:
• Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 'inde görülebilir
• Yaygın: 10 hastanın 1 'inden az, fakat 100 hastanın 1 'inden fazla görülebilir
• Yaygın olmayan: 100 hastanın 1 'inden az, fakat 1.000 hastanın 1 'inden fazla görülebilir
• Seyrek: 1.000 hastanın 1 'inden az, fakat 10.000 hastanın 1 'inden fazla görülebilir
• Çok seyrek: 10.000 hastanın 1 'inden fazla görülebilir

Ciddi yan etkiler:

BUSLERA tedavisinin veya nakil işleminin en ciddi yan etkileri, kan hücrelerinin sayısında azalma (bu, ilacın sizi nakil infüzyonuna hazırlamak için istenen etkisidir), enfeksiyon, karaciğer toplardamarlarından birinin tıkanması da dahil olmak üzere karaciğer bozuklukları, 'graft-versus-host' hastalığı (nakledilen hücrelerin vücudunuza karşı saldırıya geçmesi) ve akciğer komplikasyonlarıdır. Doktorunuz bu etkileri saptamak ve tedavi etmek için, düzenli olarak kan hücrelerinizin sayısını ve karaciğer enzimi düzeylerinizi izleyecektir.

Çok yaygın yan etkiler:

Kan:Sinir sistemi:Beslenme:Kalp:Solunum:Sindirim sistemi:Karaciğer:Deri:Kaslar ve kemikler:Böbrek:Genel:Araştırmalar:

Karaciğer enzimlerinde yükselme, kilo artışı.

Yaygın yan etkiler:

Sinir sistemi:Beslenme:Kalp:Solunum:Sindirim sistemi:Deri:Böbrek:

Kan dolaşımında nitrojen bileşenlerinin artması, idrarda kan, orta derecede böbrek yetersizliği.

Yaygın olmayan yan etkiler:

Sinir sistemi:Kalp:Solunum:Sindirim sistemi:

Mide ve/veya barsak kanaması.

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

Yan etkilerin raporlanması
Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri sitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonuna tıklayarak ya da O 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.

5. BUSLERA'nın saklanması

BUSLERA 'yı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

Açılmamış flakonu buzdolabında saklayınız (2°C-8°C).

Seyreltilmiş çözelti:

%5 dekstroz veya 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür ile seyreltilerek hazırlanan çözeltinin kimyasal ve fiziksel kullanım stabilitesi aşağıdaki gibidir:
- Seyreltme sonrası 20°C ± 5°C'de 8 saat (infüzyon süresi dahil)
- Seyreltme sonrası 2°C - 8°C'de saklandığında 12 saat ve ardından 20°C ± 5°C'de 3 saat (infüzyon süresi dahil).
Dondurmayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Dış ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra BUSLERA 'yı kullanmayınız.

Çevreyi korumak amacıyla kullanmadığınız BUSLERA 'yı şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.

Ruhsat Sahibi :

Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21 Tandoğan / Çankaya - Ankara

Üretim Yeri :

Mustafa Nevzat İlaç Sanayi A.Ş.
Y enibosna/İstanbul

Bu kullanma talimatı 01/05/2014 tarihinde onaylanmıştır.

<-------------------------------------......----------------------------------------------------------------->

AŞAĞIDAKİ BİLGİLER BU İLACI UYGULAYACAK SAĞLIK PERSONELİ İÇİNDİR.

HAZIRLAMA KILAVUZU BUSLERA 60mg/ lOml infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

Busulfan
BUSLERA'yı hazırlamadan önce bu kılavuzu okuyunuz.

1. FARMASÖTİK FORMU

BUSLERA 10 ml'lik tip I saydam cam flakon içinde şeffaf, renksiz çözelti şeklinde kullanıma sunulmuştur. BUSLERA uygulamadan önce seyreltilmelidir.

2. İLACIN GÜVENLİ BİR ŞEKİLDE HAZIRLANMASI İÇİN ÖNLEMLER

Antineoplastik ilaçların hazırlanması ve atılması ile ilgili kurallar göz önünde bulundurulmalıdır.
Bütün aktarma işlemleri aseptik tekniklere tam olarak uyularak gerçekleştirilmeli, tercihen dikey laminar hava akımlı güvenlik kabini kullanılmalıdır.
Diğer sitotoksik bileşiklerde olduğu gibi, BUSLERA çözeltisinin muamelesi ve hazırlığı sırasında dikkatli olunmalıdır:
- Eldiven ve koruyucu giysi kullanılması önerilir.
- BUSLERA'nın veya seyreltilmiş BUSLERA'nın deri veya mukozalarla temas etmesi halinde, temas bölgesi hemen bol su ile yıkanmalıdır.

Seyreltilecek BUSLERA miktarının ve seyreltici miktarının hesaplanması:

BUSLERA kullanılmadan önce ya 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür çözeltisi ya da %5 dekstroz çözeltisi ile seyreltilmelidir.
Seyreltici miktarı BUSLERA hacminin 10 katı olmalı ve nihai busulfan konsantrasyonunun yaklaşık 0.5 mg/ml olması sağlanmalıdır. Örneğin:
Y kg ağırlığındaki bir hastaya uygulanacak BUSLERA ve seyreltici miktarı öyle hesaplanmalıdır:
• BUSLERA miktarı:

Y (kg) x D (mg/kg)

= A mİ BUSLERA seyreltilmesi gerekir
6 (mg/ml)
Y: Hastanın kg olarak ağırlığı
D: BUSLERA dozu (Bkz. Bölüm 4.2.- Kısa Ürün Bilgisi)
• Seyreltici miktarı:
(A mİ BUSLERA) x (10) = B mİ seyreltici
Nihai infüzyon çözeltisini hazırlamak için (A) mİ BUSLERA, (B) mİ seyreltici (9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür çözeltisi ya da %5 dekstroz çözeltisi) ile karıştırılmalıdır

infüzyon çözeltisinin hazırlanması:

•

BUSLERA, deneyimli bir sağlık personeli tarafından, steril aktarma teknikleri kullanılarak hazırlanmalıdır. Polikarbonat olmayan bir enjektöre iğne takıldıktan sonra:
- Hesaplanan miktarda BUSLERA flakondan çekilir.
- Enjektör içeriği, seçilen seyreltici yi önceden hesaplanan miktarda içeren intravenöz torbaya (veya enjektöre) aktarılır. Her zaman BUSLERA seyreltici üzerine eklenmelidir; seyreltici BUSLERA üzerine eklenmemelidir. BUSLERA, %0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz içermeyen bir intravenöz torbaya

aktarılmamalıdır.

• Seyreltilen çözelti, alt üst edilerek birkaç kez karıştırılmalıdır.
Seyreltme sonrasında, 1 mİ infüzyon çözeltisi 0.5 mgbusulfan içerir.
Seyreltilen BUSLERA, şeffaf, renksiz bir çözeltidir.

Kullanım talimatları:

Her infüzyondan önce ve sonra, kateter hattı yaklaşık 5 mİ % 0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz çözeltisi ile yıkanır.
BUSLERA'nın hızlı infüzyonu test edilmediğinden ve önerilmediğinden, kalan tıbbi ürün kateter hattına hızla boşaltılmamalıdır.
Reçete edilen BUSLERA dozunun tamamı iki saat içinde uygulanmalıdır.
Küçük miktarlar, 2 saat içinde elektrikli enjektör kullanılarak uygulanabilir. Bu durumda, BUSLERA infüzyonuna başlamadan önce tıbbi ürünle kullanıma hazırlanmış, küçük damla odalı (0.3-0.6 mİ) infüzyon setleri kullanılmalı, daha sonra set %0.9 sodyum klorür veya %5 dekstroz çözeltisi ile yıkanmalıdır.
BUSLERA diğer intravenöz çözeltilerle aynı anda uygulanmamalıdır.
BUSLERA polikarbonat şırınga ile kullanılmamalıdır.
Tek kullanım içindir. Yalnızca partikül içermeyen, şeffaf çözeltiler kullanılmalıdır.

3. UYGUN ATIK PROSEDÜRÜ

Tüm kullanılmayan ürün veya atık maddeler, sitotoksik tıbbi ürünler için geçerli olan ulusal mevzuat doğrultusunda imha edilir.
7