KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
CIALIS 5 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde;
Her bir film kaplı tablet 5 mg tadalafıl içerir.
Yardımcı maddeler;
130,86 mg laktoz monohidrat 0.49 mg sodyum lauril sülfat
Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Açık sarı renkte ve badem şeklinde, bir yüzünde “C 5” işareti bulunan film kaplı tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapotik endikasyonlar
Erektil disfonksiyonun tedavisi, benign prostat hiperplazisinin (BPH) tedavisi ve erektil disfonksyonun eşlik ettiği benign prostat hiperplazisi tedavisinde endikedir.
CIALIS'in etkili olabilmesi için cinsel uyarının olması gereklidir.
10 CIALIS kadınlarda kullanım için endike değildir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Erekti! disfonksivonlu yetişkin erkeklerde kullanımı
İlişki öncesi CIALIS'in daha sık kullanımına (ör., en az haftada 2 kez) ihtiyaç duyan hastalarda, hastanın tercihine ve hekimin değerlendirmesine bağlı olarak CIALIS 5 mg tabletlerin günde 1 kez kullanıldığı doz rejimi uygun olarak değerlendirilebilir.
Bu hastalarda önerilen doz, her gün yaklaşık aynı saatte alınan, günde bir kez 5 mg'lık tablettir. Günlük rejimin sürekli kullanım uygunluğu, periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.
Benign prostat hiperplazili vetiskin erkeklerde kullanımı
Önerilen doz, yemekle ya da yemeksiz, her gün yaklaşık aynı saatte alınan, günde bir kez 5 mg'lık tablettir.
Erekti 1 d i sfenks iyonun eslik ettiği benign prostat hiperplazili yetişkin erkeklerde kullanımı
Önerilen doz, yemekle ya da yemeksiz, cinsel aktivitenin zamanına bakılmaksızın, her gün yaklaşık aynı saatte alınan, günde bir kez 5 mg'hk tablettir.
Uygulama şekli:
Tabletler ağız yoluyla alınır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek^araciğer yetmezliği:
Hafif ile orta şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, erektil disfonksiyon ya da benign prostat hiperplazisinde günde tek doz sürekli (günlük rejimin sürekli kullanılması) tadalafıl kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda CIALIŞ'in erektil disfonksiyon ve benign prostat hiperplazisinde günde tek doz kullanımı araştırılmamıştır. Bu nedenle, eğer ürün reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafmdan detaylı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
CIALIS 18 yaşm altmdaki kişilerde kullanılmamalıdır.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı erkeklerde doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.
Diyabet: Diyabetli hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.
4.3 Kontrendikasyonlar
Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 6.1).
Klinik çalışmalarda tadalafılin, nitratlarm hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu durumun nitratların ve tadalafılin nitrik oksit/cGMP yolu üzerindeki kombine etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalarda kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).
ClALIS'in de dahil olduğu erektil disfonksiyon tedavisi için kullanılmakta olan bileşikler, cinsel aktivitenin öneriİmediği kalp hastalığı olan erkeklerde kullanılmamalıdır. Hekimler, daha önceden kardiyovasküler hastalığı olan kişilerde, cinsel aktivitenin oluşturduğu potansiyel kardiyak riskleri göz önünde bulundurmalıdırlar.
Aşağıda belirtilen kardiyovasküler hastalığı olan hasta grupları klinik çalışmalara dahil edilmemişlerdir ve bu nedenle bu hastalarda tadalafıl kullanımı kontrendikedir:
- Son 90 gün içinde miyokard infarktüsü geçirmiş hastalar,
- Stabil olmayan angina ya da cinsel birleşme sırasında angina gelişen hastalar,
- Son 6 ayda New York Heart Association sınıflandırmasına göre “Sınıf 2” ya da daha ağır kalp yetmezliği olan hastalar,
- Kontrol edilemeyen aritmileri, hipotansiyonu (< 90/50 mm Hg), ya da kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar,
- Son 6 ay içinde inme geçirmiş olan hastalar.
Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde görme kaybı olan hastalarda, bu epizodun daha önce PDE5 inhibitörü maruziyeti ile ilişkisi olsun ya da olmasm, CIALIS kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4).
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Erekti 1 disfonksiyonu teşhis etmek ve altında yatan potansiyel sebepleri tespit etmek için, farmakolojik tedavi düşüntilmeden önce, hastanm medikal geçmişi incelenmeli ve fiziki muayene yapılmalıdır.
Cinsel aktivite ile bağlantılı olarak belirli bir kardiyak risk söz konusu olduğundan, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedavi başlatılmadan önce hekimler, hastalarının kardiyovasküler durumlarını göz önünde bulundurmalıdırlar. Tadalafıl, kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere sebep olabilen vazodilatör özelliklere sahip olup (bkz. bölüm 5.1), nitratların hipotansif etkisini artırmaktadır (bkz. bölüm 4.3).
Benign prostat hiperplazisi için tadalafıl tedavisine başlamadan önce hastaların prostat karsinomu açısından ya da benzer semptomlara yol açan diğer ürolojik durumlar açısmdan incelenmesi gereklidir.
Beraberinde antihipertansif ilaç kullanan hastalarda, tadalafıl kan basıncındaki düşmeyi indükleyebilir. Tadalafıl ile günlük tedavi başlatılırken, antihipertansif tedavinin olası doz ayarlamasına uygun klinik önem verilmelidir.
Miyokard infarktüsü, ani kardiyak ölüm, stabil olmayan angina pektoris, ventriküler aritmi, inme, geçici iskemik ataklar, göğüs ağrısı, palpitasyonlar ve taşikardi gibi ciddi kardiyovasküler olaylar, pazarlama sonrası ve klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir. Bu olayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir. Ancak, bu olayların doğrudan bu risk faktörlerine, CIALIS'e, cinsel aktiviteye veya bunların ya da diğer faktörlerin kombinasyonuna bağlı olup olmadığını kesin olarak tespit etmek mümkün değildir.
CIALIS ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olarak görsel kusurlar ve NAION vakaları bildirilmiştir. Hastalara, ani görme bozukluğu durumunda CIALIS kullanmayı bırakmaları ve derhal bir hekime danışmaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4,3).
Artmış tadalafıl maruziyeti (EAA), kısıtlı klinik deneyim ve klerensi diyaliz ile düzeltememe olasılığı nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda CIALIS kullanılması önerilmemektedir.
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), CIALIS'in tek doz uygulamansının güvenliliği ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Erektil disfonksiyon ya da benign prostat hiperplazisi tedavisinde günde tek doz uygulaması, karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Eğer bu hastalara CIALIS reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.
4 saat ya da daha fazla süren ereksiyon yaşayan hastalar derhal tıbbi yardım almalıdırlar. Eğer priapizm derhal tedavi edilmezse, penil dokuda hasar meydana gelebilir ve kalıcı iktidarsızlık ile sonuçlanabilir.
Penisinde anatomik deformasyon bulunan (angülasyon, kavemozal fıbroz ya da Peyronie hastalığı gibi) ya da priapizme neden olabilecek durumu olan (orak hücre anemisi, multipl miyelom ya da lösemi gibi) hastalarda, CIALIS'in de dahil olduğu, erektil disfonksiyon tedavisine yönelik bileşikler dikkatle kullanılmalıdır.
Erektil disfonksiyon değerlendirmesi potansiyel altta yatan nedenlerin tespitini ve uygun tıbbi değerlendirme sonrası uygun tedavinin belirlenmesini kapsamalıdır. Pelvik cerrahi veya sinir koruyucu olmayan radikal prostatektomi geçiren hastalarda CIALIS'in etkili olup olmadığı bilinmemektedir.
Alfai blokörleri alan hastalara eş zamanlı olarak CIALIS verilmesi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. bölüm 4.5). Tadalafıl ve doksazosin kombinasyonu önerilmemektedir.
CIALIS ve bir alfa-blokörün birlikte kullamimasmın etkililiği yeterli bir şekilde incelenmemiştir. Kombine kullanımın kan basıncını düşürme ile sonuçlanan vazodilatör etkileri nedeniyle, BPH tedavisinde alfa-blokörler ve CIALIS'in kombinasyonu önerilmemektedir.
BPH için alfa-blokör tedavisinde olan hastalar, BPH tedavisi için günde tek doz CIALIS tedavisine başlamadan en az bir gün önce alfa-blokör tedavilerini bırakmalıdırlar.
Potent CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin) kullanan hastalarda, ilaçlar birlikte kullanıldığında tadalafıl maruziyetinde artış (EAA) gözlendiğinden, CIALIS reçetelendirilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
CIALIS'in diğer PDE5 inhibitörleri ya da erektil disfonksiyonun diğer tedavileriyle birlikte kullanımında güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. Hastalar; CIALIS'i bu tür kombinasyonlarla almamaları için bilgilendirilmelidir. Bu nedenle, bu tür kombinasyonlar önerilmemektedir.
CIALIS laktoz monohidrat içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her bir film kaplı tablette 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.
Pazarlama sonrası deneyimde, retinal ven oklüzyonu çok seyrek olarak bildirilmiştir. Tadalafıl ve retinal ven oklüzyonu arasındaki nedensellik ilişkisi araştırılmamıştır. Doktorların, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riskinin daha yüksek olduğuna dikkat etmeleri gerekir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Etkileşim çalışmaları aşağıda da belirtildiği gibi 10 mg ve/veya 20 mg tadalafılle birlikte gerçekleştirilmiştir. 10 mg tadalafıl dozunun kullanıldığı bu etkileşim çalışmalarında, yüksek dozlarda klinik olarak ilişkili etkileşimler tamamen hariç bırakılamamaktadır.
Diğer maddelerin tadalafıl üzerindeki etkileri
Tadalafll temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 200 mg), tek başına tadalafll ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, tadalafil (10 mg) maruziyetini (EAA) 2 kat ve Cmaks'ı %15 oranında artırmıştır. Ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafıl ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, tadalafll (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve Cmaks'ı %22 oranında artırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2Cİ9 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez 200 mg), Cmaks değerinde bir değişim olmaksızın, tadalafıl (20 mg) maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da, sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, ^ itrakonazol ve greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafılin plazma konsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonuç olarak, bölüm 4.8'de listelenen istenmeyen etkilerin insidansı artabilmektedir.
Tadalafılin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimlerinin görülme olasılığı vardır.
CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafılle (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafıl EAA'nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafılin etkililiğini azalttığı tahmin edilebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir. Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyicileri tadalafılin plazma konsantrasyonlarını düşürebilmektedir.
Tadalafılin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri
Klinik çalışmalarda (5, 10 ve 20 mg), tadalafılin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara CIALIS uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafll ve değişik zamanlarda 0,4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanm sonuçlarına göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafll dozundan 48 saat sonra artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir CIALIS (2.5 mg - 20 mg) dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce en son CIALIS dozundan en az 48 saat geçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izlem ile uygulanmalıdır.
Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafılin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, en az 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörlerle tedavi edilen hastalarda ve özellikle
yaşlılarda tadalafıl kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı ve kademeli olarak ayarlanmalıdır.
Klinik farmakoloji çalışmalarmda, tadalafılin, antihipertansif bileşiklerin hipotansif etkilerini arttırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin), anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik reseptör blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör blokörler (değişik tip ve dozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif bileşikler üzerinde çalışılmıştır, Tadalafılin (10 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörler ve 20 mg amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde) yukarıda belirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafıl (20 mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazla antihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncı kontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyi kontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülene benzer seviyede olmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadar düşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da daha fazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif ilaçları almakta olan hastalarda tadalafıl 20 mg, kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde - yukarıdaki bölüme bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir. Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafıli antihipertansif ilaçlar ile ya da tek başına alan hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancak hastalara, antihipertansif ilaçlarla birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası bir düşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.
Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafıl, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofılin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır. Görülen tek farmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3.5 bpm). Her ne kadar bu etki küçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, her iki ilaç birlikte kullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir.
Tadalafılin, etinilestradiolün oral biyoyararlanımında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oral uygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.
Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafıl (10 mg veya 20 mg) ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saat sonra tadalafıl konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkol absorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saat sonrasına kadar yemek yemeden). Tadalafil (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındaki düşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40'lık alkol'den [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde, postürel baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafıl daha düşük alkol dozları (0.6 g/kg) ile uygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol alımındaki ile benzer sıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafıl (10 mg) ile artmamıştır.
Tadalafılin, CYP450 izoformlan tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalar tadalafılin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzere CYP450 izoformlarını inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.
Tadalafıl (10 mg ve 20 mg), S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen protrombin süresinde de bir değişime yol açmamıştır.
Tadalafıl (10 mg ve 20 mg), asetil salisiiik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir.
Antidiyabetik bileşiklerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.
Öze] popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
CIALIS pediyatrik hastaların kullanımı için endike değildir. 18 yaş altındaki hastaların güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi: B
CIALIS kadınların kullanımı için endike değildir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Gebelik şüphesi veya gebelik olduğunda hekim bilgilendirilmelidir.
Gebelik dönemi
Tadalafıl'in gebe kadınlar üzerinde kullanımına ilişkin kısıtlı veri mevcuttur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindeki direkt veya endirekt zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3). Tedbir amaçlı olarak gebelik
m
süresince ClALIS'in kullanımından kaçınılması önerilir.
Laktasyon dönemi
CIALIS kadınların kullanımı için endike değildir. Tadalafılin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlara ilişkin mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler tadalafılin süte geçtiğini göstermektedir. Çocuğa anne sütüyle geçme riski önlenemez. Emzirme dönemi boyunca CIALIS kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk gözlenmemiştir. Günde 25 mg/kg ve daha fazla tadalafıl dozunun 6-12 ay boyunca verildiği köpeklerde (günlük 20 mg dozla elde edilen insan EAA'nının en az 3 katı [3.7 ila 18.6 katı] maruziyet ile) spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde değişiklikler olmuştur (bkz. bölüm 5.3).
Günlük olarak uygulanan 10 mg ve 20 mg tadalafıl dozunun insanlarda spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla yürütülen çalışmalar sonucunda sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı düşüş bulunmamıştır (bkz. bölüm 5.1).
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler için hiç bir çalışma yapılmamıştır. Her ne kadar klinik çalışmaların plasebo ve tadalafıl kollarındaki baş dönmesi vakalarının sıklığı benzer olsa da, hastalar, araç ya da makine kullanımından önce ClALIS'e nasıl bir tepki verdiklerinin farkında olmalıdırlar.
4.8 İstenmeyen etkiler a) Güvenlilik profili özeti
ED ya da BPH tedavisinde CIALIS kullanan hastalarda en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler baş ağrısı, dispepsi, sırt ağrısı ve miyalji olup CIALIS dozunun artırılmasıyla insidans artar.. Bildirilen istenmeyen etkiler geçici ve genelde hafif ya da orta şiddetli olmuştur. 75 yaş üzerindeki hastalarda istenmeyen etki verileri smırlıdır.
Aşağıdaki listede spontan raporlama ve plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (CIALIS ile toplam 7116 ve plasebo ile toplam 3718 hasta) erektil disfonksiyonun ilişki öncesi ve günde tek doz tedavisi ile benign prostat hiperplazisinin günde tek doz tedavisinde gözlenmiş yan etkiler verilmektedir.)
Aşağıda listelenen istenmeyen etkiler, MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir. Çok yaygın ( >1/10); yaygın ( >1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( >1/1,000 ila <1/100); seyrek ( >1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın : Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Baş dönmesi
Seyrek : İnme* (hemorajik olayları içeren), senkop, geçici iskemik ataklar', migren^
nöbetler, geçici amnezi
Göz hastalıkları
Yaygm olmayan: Bulanık görme, gözde ağrı hissi
Seyrek : Görme alanı bozukluğu, göz kapaklarında şişme, konjuktival hiperemi, non-
arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAİON)^ retinal vasküler oklüzyon^
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek : Ani işitme kaybı^
Kardiyak hastalıklar'
Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyonlar
Seyrek : Miyokard infarktüsü, stabil olmayan angina pektoris\ ventriküier aritmi^
Vasküler hastalıklar
Yaygın : Yüz kızarıklığı
Yaygın olmayan: Hipotansiyon (antihipertansif bileşikler almakta olan hastalara tadalafıl verildiğinde daha yaygın bildirilmiştir), hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın : Nazal konjesyon
Yaygın olmayan ; Dispne Seyrek : Epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın : Dispepsi
Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, gastro-özofagal reflü
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Döküntü, hiperhidroz (terleme)
Seyrek : Ürtiker, Stevens-Johnson sendromu\ eksfolyatif dermatit^
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın : Sırt ağrısı, miyaİji, ekstrem itelerde ağrı
Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Seyrek : Uzamış ereksiyon, priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı^
Seyrek : Yüzde ödem\ ani kardiyak ölüm^'^
(1) Bu olayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (bkz. bölüm 4.4).
(2) İşitmede ani azalma veya kayıp, tadalafil dahil olmak üzere tüm PDE5 inhibitörlerinin kullanıldığı pazarlama sonrası ve klinik araştırmaların çok azında bildirilmiştir.
(3) Pazarlama sonrası gözlemde, plasebo-kontrollü çalışmalarda görülmeyen bazı advers olaylar raporlanmıştır
Plasebo ile kıyaslandığmda, günde bir kez tadalafıl ile tedavi edilen hastalarda EKG anormallikleri, öncelikle sinüs bradikardisi bildirilme sıklığı biraz daha yüksek olmuştur. Bu EKG anormalliklerinin çoğunluğu istenmeyen etkiler ile ilişkili değildir.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Sağlıklı gönüllülere 500 mg'a kadar tek doz ve hastalara 100 mg'a kadar çoklu günlük dozlar verilmiştir. Advers olaylar, düşük dozlarda görülenlerle benzerdir.
Doz aşımında, gerektiği şekilde standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Hemodiyalizin tadalafıl eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapötik grup: Erekti 1 disfonksiyonda kullanılan ilaçlar.
ATC kodu G04BE08
Etki mekanizması
Tadalafıl, siklik guanozin monofosfat (cGMP)'a spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)'in seçici ve geri-dönüşümlü inhibitörüdür. Cinsel uyarı, lokal nitrik oksit saiımma sebep olduğunda, tadalafılin PDE5 inhibisyonu, korpus kavemozumda cGMP seviyelerinde artışa neden olur. Bu, düz kasların gevşemesi ve penil dokuya kan dolması, dolayısıyla da ereksiyon ile sonuçlanır. Cinsel uyarı olmadığı zaman tadalafılin hiçbir etkisi yoktur.
Korpus kavemozumdaki PDE5 inhibisyonunun, cGMP konsantrasyonu üzerindeki etkisi, prostatın düz kasında, mesanede ve damarlanmasında da görülebilir. Sonuç olarak ortaya çıkan vasküler gevşeme benign prostat hiperplazisi semptomlarının azalmasını sağlayan mekanizma olabilecek kan perfüzyonunu arttırır. Bu vasküler etkiler mesaneye giden sinir aktivitesinin inhibisyonu ve prostat ile mesanenin düz kas gevşemesi ile tamamlanabilir.
Farmakodinamik özellikler
İn vitro
çalışmalar, tadalafılin, PDE5'in seçici bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. PDE5, korpus kavemozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili kaslarda, trombositlerde, böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafıl, PDE5 üzerinde diğer fosfodiesterazlara göre daha etkilidir. Tadalafılin PDE5 üzerine etkisi, kalp, beyin, kan damarları, karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDEİ, PDE2 ve PDE4 enzimlerine kıyasla 10,000 kattan daha fazladır. Tadalafılin PDE5 üzerine etkisi, kalp ve kan damarlarında bulunan bir enzim olan PDE3'ten 10,000 kattan daha fazladır, PDE3'e kıyasla, PDE5'in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3, kardiyak kontraktilite ile ilgili bir enzimdir. Buna ilave olarak tadalafılin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve fototransdüksiyondan sorumlu olan bir enzim olan PDE6'dan yaklaşık 700 kat daha fazladır. Tadalafıl aynı zamanda, PDE5 üzerine PDE7'den PDEİ O'a kadar olan enzimlerden yaklaşık 10,000 kattan daha fazla etkilidir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Plasebo alan gönüllülerle kıyaslandığında, tadalafıl uygulanan sağlıklı gönüllülerin sırt üstü yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimum azalma sırasıyla 1.6/0.8 mm Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarmda (ortalama maksimum azalma sırasıyla 0.2/4.6 mm Hg) belirgin bir fark olmazken, nabızda da anlamlı değişim olmamıştır.
Tadalafılin görme üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, Famsvvorth-Munsell 100-hue testi kullanılarak renk ayrımında (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptanmıştır. Bu bulgu, tadalafılin PDE5'e kıyasla PDEö'ya afınitesinin düşük olması ile uyumludur. Tüm klinik çalışmalarda, renk görme değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (< %0.1).
Günlük olarak uygulanan CIALIS 10 mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg'm (6 aylık ve 9 aylık olmak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla, erkekler üzerinde üç ayrı çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaların ikisinde, tadalafıl tedavisi ile ilişkili olarak sperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı olmayan düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler,
motilite, morfoloji ve folikül stimüle edici hormonlar gibi diğer parametrelerdeki değişimler ile ilişkili değildir.
Erektil disfonksiyon
1054 hastayla yapılan ve ilişki öncesi kullanılan CIALIS'e yanıt periyodunun araştırıldığı üç klinik çalışmanın sonuçlarına göre; tadalafılin başarılı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcı etkisi, plaseboya göre anlamlı olarak, doz alımından sonra en erken 16 dakika içinde başlamış ve 36 saat boyunca devam etmiştir.
Omurilik hasarına sekonder erektil disfonksiyonlu 186 hasta (142 tadalafıl, 44 plasebo) ile yapılan 12 haftalık bir çalışmada, hasta başına başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda %17 iken, tadalafıl 10 mg veya 20 mg ile tedavi edilen hastalarda tadalafıl erektil fonksiyonu %48 oranında anlamlı derecede iyileştirmiştir (ilişki öncesi esnek doz).
^ Günde bir kez alınan 2.5, 5 ve 10 mg dozlardaki tadalafıl, farklı yaşlardaki (yaş aralığı: 21-82) ve etnik kökenden gelen ve farklı ciddiyette (hafif, orta ve şiddetli) ve etiyolojide erektil disfonksiyona sahip 853 hastanın katıldığı 3 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Genel popülasyonda gerçekleştirilmiş olan iki primer etkililik çalışmasında, hasta başına başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması 57 iken, plaseboda 31'dir ve bu oran plaseboda %37'ye kıyasla CIALIS 5 mg'da %67 CIALIS 2.5 mg'da %50 olmuştur. Diyabete sekonder erektil disfonksiyon hastalarının olduğu bir çalışmada, her hasta için başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda %28'e kıyasla CIALIS 5 mg ve 2.5 mg'da sırasıyla %41 ve %46 olmuştur. Her üç çalışmada da hastaların çoğunluğu, daha önceden ilişki öncesi kullanılan PDE5 inhibitörleri ile tedaviye cevap vermişlerdir. Daha önce PDE5 inhibitörü kullanmamış 217 hasta daha sonraki bir çalışmada günde tek doz CIALIS 5mg ve plaseboya randomize edilmiştir. Hasta başına başarılı cinsel girişim ortalaması plaseboda % 52 iken CIALIS 5mg'da %68 olarak bulunmuştur.
Benign prostat hiperplazisi
CIALIS erkeklerde, benign prostat hiperplazisinin belirti ve semptomlarında 4 adet randomize, çok uluslu, çift-kör plasebo kontrollü, paralel-dizayn değişik yaşlardan (45-92 yaş arası) 1500 hastanın alındığı 12 haftalık etkililik ve güvenlilik çalışmasında incelenmiştir. Bu dört çalışmadan alınan verilerde, CIALIS 5mg (n=472; başlangıçtan ortalama değişim -5.0) plaseboya göre (n=735; başlangıçtan ortalama değişim -2.7) Toplam Uluslararası Prostat Semptom Skorunu iyileştirerek (IPSS; Plasebo ile karşılaştırıldığında tadalafilin ortalama tedavi farkı -2.3'tür, p< 0.001), tüm benign prostat hiperplazisi popülasyonunda istatistiksel üstünlük göstermiştir. Benzer şekilde, her bir çalışmada, 12 haftalık tedavi sonrasında CIALIS 5 mg ile tedavi edilen hastalar plasebo ile karşılaştırıldığında toplam IPSS skorunda istatistikse! olarak daha fazla düşüş yaşamışlardır.
Her çalışma için veriler aşağıda gösterilmiştir.
Çalışma | Tedavi kolu | Hastasayısı | Toplam IPSS |
Başlangıçdeğeri(±SD) | Başlangıçtanfarkı | Fark(%95 CI) Plaseboya karşı |
LVHG
| Tadalafıl 5mg
| 205 | 17.3(±5.97) | -4.8 | -2.6"(-3.7,-1.5) |
| Plasebo
| 205 | 17.1 | -2.2 |
a p<0.001 plaseboya karşı, b p=0.004 plaseboya karşı, c p=0.001 plaseboya karşı, d p=0.023 plaseboya karşı
Plasebo ile karşılaştırıldığında tadalafıl grubundaki toplam IPSS deki iyileşme LVHJ ve LVID çalışmalarından elde edilen entegre verilerde 1 hafta gibi erken bir sürede (ortalama fark -1.3, p<0.001) ve LVHR çalışmasında iki haftada ( ortalama fark -1.8, p<0.001) ortaya çıkmıştır.
Hastaların 12 haftalık çift-kör tedavi periyodundan sonra 1 yıl boyunca CIALIS 5mg aldıkları kontrollü LVGH çalışmasının uzun süreli, açık etiketli uzatma fazında, çift-kör tedavinin 12. haftasında tadalafıl tarafından sağlanan toplam IPSS deki iyileşme bir yıl boyunca muhafaza edilmiştir.
Benign prostat hiperplazisi Etki İndeksi (BII) için, sekonder anahtar etkililik ölçümü, CIALIS 5 mg, (n=735, başlangıçtan ortalama değişim -1.6) BlI'nin iyileştirilmesinde (plasebo ile
karşılaştırıldığında tadalafıl için ortalama tedavi farkı -0.7, p<0.001) plaseboya göre (n=725, başlangıçtan ortalama değişim -0.9) ,4 çalışmadan elde edilen entegre verilerde istatistiksel üstünlük göstermiştir.
Günde tek doz CIALIS'in, erektil disfonksiyon ve benign prostat hiperplazisinin semptomların
