KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
Cordarone 200 mg bölünebilir tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Bir tablette 200 mg amiodaron hidroklorür.
Yardımcı madde:
Laktoz monohidrat 71 mg Yardımcı maddeler için bakınız 6.1.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Özel çentikli, beyaz - soluk krem renkli bölünebilir tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapotik endikasyonlar
CORDARONE aşağıda belirtilen durumların tekrarının önlenmesi için kullanılır:
- Yaşamı tehdit eden ventriküler taşikardi: tedavi hastanede, yakın monitorizasyon altında başlatılmalıdır.
- Tanısı konmuş, semptomatik ventriküler taşikardi.
- Tanısı konmuş, tedavi gerektiren supraventriküler taşikardi; Diğer tedaviler için kontrendikasyon veya direncin söz konusu olduğu durumlarda.
- Ventriküler fibrilasyon
Supraventriküler taşikardi tedavisi: Atrial fibrilasyon veya flutter'ın kardiyoversiyonu veya ventrikül hızının yavaşlatılması
Amiodaron aynca, koroner hastalığı ve/veya sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan hastalarda antiaritmik olarak kullanılabilir (bkz. bölüm 5.1).
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi
Başlangıç tedavisi:
Genellikle uygulanan doz 8-10 gün süreyle günde 3 tablettir.
Bazı durumlarda, başlangıç tedavisinin kısa süreyle daha yüksek dozda (4-5 tablet/gün) verilmesi gerekir. Bu durumda elektrokardiyografik monitorizasyon yapılmalıdır.
İdame tedavisi:
Minimum etkili doz saptanmalıdır; bu doz hastadan alınan cevaba göre, günde 1/2 (2 günde bir 1 tablet ila 2 tablet arasında değişir.
Uygulama şekli
Günlük doz 1/2 tablet olarak belirlendiğinde, tabletin özel çentiği tek parmakla bastırılarak iki parçaya ayrılır.
Günlük dozlardan birinin yanlışlıkla atlanması halinde, bir sonraki doz normal olarak alınmalıdır. Atlanan dozu telafi etmek için, dozun iki katı alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek eliminasyonunun ihmal edilebilir düzeyde olması, böbrek yetmezliği olan hastalarda standart dozların uygulanabilmesini sağlar.

Karaciğer yetmezliği:

Tedavi sırasında akut ve kronik karaciğer bozuklukları ortaya çıkabileceğinden karaciğer yetmezliği olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda amiodaronun güvenliliği ve etkililiği kontrollü klinik çalışmalarla değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yetişkinlerde uygulanan doz ile aynı dozlar uygulanır.
Bütün hastalarda olduğu gibi, minimum etkili dozun kullanılması önem taşır. Bu yaş grubunda doz gereksiniminin farklı olduğuna dair bir bulgu olmamakla beraber, çok yüksek bir doz uygulanması halinde yaşlı hastalar bradikardi ve ileti bozukluklarına daha yatkın hale gelebilirler. Tiroid fonksiyonlarının takibine özel dikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.3,4.4 ve 4.8).

43.Kontrendikasyonlar

CORDARONE aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
- Pacemaker kullanılmayan sinoatrial blok veya sinüs bradikardisi olguları;
- Pacemaker kullanılmayan hasta sinüs sendromu (sinüs aresti riski);
- Pacemaker kullanılmayan yüksek dereceli ileti bozuklukları;
- Tiroid hastalıklarında;
- İyoda, amiodarona veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık halleri;
- Hamilelikte (istisnai durumlar dışında);
- Laktasyon (Bkz. bölüm 4.6 “Laktasyon”);
- II. veya III. derece kalp bloğu;
- Bradikardi nedenli senkoplarda;
- Torsades de Pointes'e neden olan ilaçlarla kombine kullanım:
+ Sınıf la antiaritmikler (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid, vs.),
+ Sınıf III antiaritmikler (sotalol, dofetilid, ibutilid, vs.),
+ Sultoprid,
Bepridil, sisaprid, difemanil, IV eritromisin, mizolastin, sparfloksazin vs. gibi diğer ilaçlar (Bkz. bolüm 4.5.)
+ Sparfloksazin
Bu ilacm aşağıdaki ilaçlarla kombine kullanımı GENEL OLARAK ÖNERİLMEZ:
+ Enjektabl diltiazem,
+ Halofantrin, pentamidin, moksifloksazin,
+ Bazı nöroleptikler (tiyoridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sülpirid, amisülpirid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
+ Ve sotalol ve esmolol dışındaki beta-blokerler (Bkz. bölüm 4.5).
+ Stimüle edici laksatif ajanlar hipokalemiye neden olabilirler ve bu yüzden “Torsades de Pointes” riskini arttırabilirler + Flokokinolonlar
4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
Amiodaron gözler, kalp, akciğer, karaciğer, tiroid bezleri, deri ve periferik sinir sistemini etkileyen ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir (Bakınız bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar gecikmiş tipte olabileceğinden, uzun dönem tedavi alacak hastalar dikkatlice gözlemlenmelidir. İstenmeyen etkiler doz ile ilişkili olduğundan, minimum etkili doz verilmelidir.
Hastalar, tedavi sırasında güneşe maruz kalmamaları veya bir güneş koruyucusu kullanmaları konusunda uyarılmalıdır.
Kardiyak bozukluklar
Yaşlı hastalarda kalp hızım belirgin bir şekilde azaltabilir.
Amiodaron güçlü bir CYP enzim inhibitörüdür. Dolayısıyla bazı ilaçların serum konsantrasyonlarının artmasına yol açabilir.
QT aralığında uzama, amiodaronun farmakolojik özelliklerinin bir sonucudur. Bu nedenle ilaç, tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.
Tedaviye başlamadan önce EKG ölçümlerinin yapılması gerekir.
CORDARONE, EKG değişikliklerine yol açabilir. Bu "cordaronik" değişiklik, repolarizasyonun uzamasına bağlı olarak QT aralığında uzamaya neden olur. Buna eşlik eden U dalgalan görülebilir; bu amiodaronun terapötik etkisinin bir belirtisi olup, toksisite değildir.
2. veya 3. derece A-V blok, sinoatrial blok veya bifasiküler blok gelişmesi durumunda tedavi kesilmelidir. 1. derece atriyoventriküler blok gelişmesi yakın takip gerektirir.
Yeni aritmilerin başlaması veya tedavi edilen aritmilerin kötüleşmesi, bazen ölümle sonlanması rapor edilmiştir. İlacın etkisiz olmasıyla, bir proaritmik etkinin olmasmm birbirinden ayırt edilmesi güçtür; ancak bu durumun kalple ilgili mevcut durumun kötüleşmesiyle ilgili olup olmadığının anlaşılması önem taşır. Diğer antiaritmik ajanlara kıyasla, amiodaron ile daha seyrek olarak proaritmojenik etki bildirilmiştir ve genellikle ilaç etkileşimleri ve/veya elektrolit bozuklukları gibi QT aralığında uzama faktörleri bağlamında meydana gelmektedir, (bkz. Bölüm 4.5). QT aralığındaki uzamaya rağmen, amiodaron düşük torsadojenik aktivite göstermektedir.
Özellikle antiaritmik ilaçların kronik kullanımı durumunda, ventriküler defibrilasyon ve/veya kalp pilinin (pacemaker) ya da vücuda yerleştirilen kardiyoversiyon yapan
defibrilatör cihazının hız denetimi eşiğinde artış olduğu bildirilen vakalar rapor edilmiştir ki bunlar potansiyel olarak ilacm etkililiğine tesir etmektedir. Bu nedenle, amiodaron tedavisinden önce ve tedavi sırasında cihazın çalıştığının tekrar tekrar kontrol edilmesi tavsiye edilmektedir.
Endokrin bozukluklar
Bileşikteki iyot, bazı tiroid testlerinin yanlış sonuç vermesine yol açar (radyoaktif iyodun bağlanması, PBI); Bununla beraber, tiroid fonksiyon testlerinin değerlendirilmesi mümkün olur (T3, T4,TSH_us). Hipotiroidi veya hipertiroidizme neden olabilir.
Amiodaron tiroid anomalilerine neden olabilir. (Bkz. bölüm 4.8)
Bütün hastalarda, tedavi öncesinde ve daha sonra tedavi süresince düzenli olarak -örneğin 6 ayda bir- ve ilacm kesilmesinden birkaç ay sonra TSH testi yapılması önerilir. Tiroid fonksiyon bozukluğundan şüphe edildiğinde, TSH düzeyleri ölçülmelidir (Bkz. bölüm 4.8).
Hipertiroidizm
Amiodaron tedavisi sırasında veya tedavinin kesildikten birkaç ay sonrasında hipertiroidizm meydana gelebilir. Genellikle kilo kaybı, aritmi başlaması, anjina ve konjestif kalp yetmezliği gibi hafif seyreden klinik göstergeler görülür ve teşhis serumda aşın duyarlı TSH düzeyinde bariz bir düşüş tespit edilmesiyle desteklenir. Bu gibi olgularda amiodaronun kesilmesi gerekir. Tedavinin sonlandınlmasını takiben birkaç ay içinde genellikle düzelme meydana gelir; klinik iyileşme tiroid fonksiyon testlerinin normalleşmesinden daha önce gerçekleşir. Tirotoksikozun klinik belirtilerinin ortaya çıktığı ağır olgular, bazen ölümcül olabilir ve acil terapötik yaklaşımı gerektirir. Tedavide anti-tiroid ilaçlar (her zaman etkili olmayabilir), kordkosteroid tedavisi, beta-blokerler kullanılır ve tedavinin her olguya göre kişisel olarak ayarlanması gerekir.
Nöromusküler bozukluklar
Amiodaron periferik sensoriyomotor nöropati ve/veya miyopatiye yol açabilir. Amiodaron tedavisi sonlandınldıktan sonraki birkaç ay içinde genellikle düzelir, ancak bazen tam düzelme görülmeyebilir.
Göz bozukluktan
Eğer bulanık görme veya görme yeteneğinde azalma meydana gelirse, derhal fiındoskopiyi de içeren tam bir oftalmolojik muayene yapılması gerekir. Optik nöropati veya optik nörite neden olabilir. Bunun sonucunda görme yetisinde zayıflık yaşanabilir.
Karaciğer bozuklukları
Amiodaronun neden olabileceği karaciğer hasarının saptanması için, karaciğer fonksiyonunun (transaminaz düzeylerinin) amiodaron tedavisine başlar başlamaz ve tedavi süresince düzenli olarak, yalandan takip edilmesi önerilir. (Bkz. bölüm 4.8). Oral ve intravenöz formlarla tedavi sırasında, akut karaciğer bozukluklan (ağır hepatoselüler yetmezlik veya bazen fatal olabilen karaciğer yetmezliği de dahil olmak üzere) ve kronik karaciğer bozukluklan ortaya çıkabilir. Bu durumda amiodaron dozu azaltılmalı veya transaminaz düzeylerinin normalin üç katım aşması halinde, tedavi kesilmelidir.
Oral amiodaron uygulamasına bağlı kronik karaciğer bozukluklarının klinik ve biyolojik belirtileri minimal olabilir (hepatomegali, normal düzeyin 5 katı serum transaminaz düzeyi) ve tedavi kesildikten sonra geriler. Ancak, fatal seyirli vakalar bildirilmiştir.
Pulmoner bozukluklar
Tek başına veya genel durum bozukluğuyla birlikte dispne veya kuru öksürük başlaması, pulmoner toksisite olasılığım düşündürmeli ve akciğer grafisi çekilmelidir (Bkz. bölüm 4.8.).
Bu teşhisten şüphelenildiğinde, genel sağlık durumunda bozulmayla (halsizlik, kilo kaybı, ateş) birlikte ya da izole olarak efor dispnesi gelişen hastalarda bir göğüs röntgeni çekilmesi gerekir. Amiodaronun erken dönemde kesilmesi durumunda interstisyel pnömoni genellikle geri dönüşlü olduğundan; böyle bir durumda amiodaron tedavisinin yeniden değerlendirilmesi gerekir ve kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir (Klinik belirtiler genellikle 3-4 hafta içinde iyileşmektedir, arkasından daha yavaş olarak, radyolojik iyileşme olmakta ve akciğer fonksiyon testlerinde düzelme bir kaç ay içinde gerçekleşmektedir). Bazı hastalarda tedavinin kesilmesine rağmen kötüleşme görülebilir. Ölümle sonlanabilen akciğer toksisitesi olguları bildirilmiştir.
Bazen öldürücü olabilen, ağır solunum komplikasyonu olguları çok seyrek olarak gözlenmiştir ve genellikle cerrahi girişimden hemen sonraki dönemde meydana gelmiştir (erişkinde akut solunum sıkıntısı sendromu); bu durum yüksek bir oksijen konsantrasyonuyla muhtemel bir etkileşim nedeniyle gelişmiş olabilir, bu nedenle böyle hastalara suni solunum uygulanırken, hastaların dikkatle gözlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).
İlaç etkileşimleri
Amiodaron'un beta blokerler, kalp atım hızım düşüren kalsiyum kanal blokerleri (verapamil ve diltiazem), hipokalemi oluşturabilen stimulan laksatif ajanlar ile kombine kullanılması önerilmez. (Bkz. bölüm 4.5).
Flekainid amiodaron ile birlikte kullanıldığında artmış plazma seviyeleri bildirilmiştir. Buna göre flekainid dozu azaltılmalı ve hasta yalandan takip edilmelidir.
İzleme
Elektrolit dengesi bozuklukları, özellikle hipokalemi: Proaritmik etki başlangıcım destekleyebileceğinden, hipokaleminin eşlik edebileceği durumlar göz önünde bulundurulmalıdır.
Hipokalemi amiodaron uygulamasından önce düzeltilmelidir.
Pediyatrik hastalar
Çocuklarda amiodaronun güvenliliği ve etkililiği kontrollü klinik çalışmalarla değerlendirilmemiştir. Bu yüzden çocuklarda kullanımı önerilmez.
Anestezi
Cerrahi girişim öncesinde, anestezist hastanın amiodaron ile tedavi edildiği konusunda uyarılmalıdır.
Amiodaron ile kronik tedavi, yan etkiler bakımından, genel veya lokal anesteziklerin hemodinamik risklerinin artmasına neden olabilir. Bunlar özellikle bradikardik ve hipotansif etkiler, azalmış kardiyak output ve ileti bozukluklarıyla ilgili yan etkilerdir.
Laktoz içermesi nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorfosion problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birçok antiaritmik ilaç kalbin otomatizmasmı, ileti sistemim ve kontraktilitesini deprese edebilir.
Farklı sınıflardan antiaritmiklerin kombinasyonu faydalı bir terapötik etki sağlayabilir, ancak, genellikle ÇOK DİKKAT gerektirir; bu durumda yakın kl

inik

izlem ve EKG monitorizasyonu şarttır Torsades de pointes'a neden olan (amiodaron gibi) antiaritmiklerin kombine kullanımı KONTRENDİKEDİR.
Aynı sınıftan antiaritmiklerin kombinasyonu, bazı istisnai durumlar dışında, kardiyak yan etki riskinin artması nedeniyle ÖNERİLMEZ.
Negatif inotropik, bradikardik ve/veya atriyoventriküler iletiyi yavaşlatıcı etkileri bulunan ilaçlarla kombine kullanım da DİKKAT gerektirir; bu durumda yakın klinik izlem ve EKG monitorizasyonu yapılmalıdır.
Amiodaronun yan ömrü uzun olduğundan, amiodaron tedavisi kesildikten aylar sonra bile ilaç etkileşimleri görülebilir.
Kombinasyonu kontrendike olanlar:
+ Torsades de pointes'a neden olan ilaçlar:
- Sınıfla antiaritmikler (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid),
- Sınıf m antiaritmikler (dofetilid, ibutilid, sotalol),
- Diğer ilaçlar: Bepridil, sisaprid, difemanil, IV eritromisin, mizolastin, IV vinkamin, ko-trimoksazol veya pentamidin enjeksiyonu
- Sultoprid
- Bazı antipsikotikler; klorpromazin, tiyoridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, amisülpirid ve sertindol
- Lityum ve doksepin, maprotilin, amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar
- Terfenadin, astemizol, mizolastin gibi bazı antihistaminler
- Kinin, meflokin, klorokin, halofantrm gibi malarya ilaçlan
- Moksifloksasin
+ Sparfloksazin
QT aralığında uzama nedeniyle Torsades de pointes riski artar (elektrofizyolojik additif etkiler nedeniyle)
Kombinasyonu önerilmeyenler:
+ Torsades de pointes'a neden olan nöroleptikler:
Bazı fenotiyazin nöroleptikler (siyamemazin, levomepromazin, , trifluoperazin), benzamid nöroleptikler (sülpirid, tiaprid), bütirofenon nöroleptikler (droperidol,) Ventriküler aritmi ve özellikle de Torsades de pointes riski artar.
+ Stimüle edici laksatif ajanlar hipokalemiye neden olabilirler ve bu yüzden “Torsades de Pointes” riskini arttırabilirler
+ Enjektabl diltiazem: + Beta-blokerler (sotalol ve esmolol dışındakiler)
Kontraktilite, otomatizma ve ileti bozukluktan ortaya çıkabilir (kompansatuar sempatik mekanizmaların baskılanması nedeniyle).
+ Florokinolonlar:
Florokinolonlarla birlikte amiodaron kullanan hastalarda, Torsade de pointes'ın eşlik ettiği veya etmediği QTc aralığı uzaması nadiren bildirilmiştir. Amiodaron tedavisi dan hastalarda, florokinolonlann kullanımından kaç

ınılmalı

dır.
Dikkatle kullanılması gereken kombinasyonlar:
+ QT aralığım uzatan ilaçlar

Torsades de pointes

riski artabileceğinden, amiodaronun QT aralığım uzattığı bilinen ilaçlarla birlikte kullanımına ancak her hasta için potansiyel risk ve yararlar dikkatli bir şekilde değerlendirildikten sonra karar verilmeli ve hastalar QT uzaması açısından izlenmelidir.
+ Genel anestezikler
Genel anestezi uygulanan hastalarda ciddi olabilen komplikasyonlar bildirilmiştir: bradikardi (atropine cevap vermeyen), hipotansiyon, ileti bozuklukları, kardiyak output azalması.
Çok nadiren, bazen ölümle sonlanabilen ciddi solunum komplikasyonları (erişkinin akut solunum sıkıntısı sendromu), genellikle cerrahi girişimin hemen sonrasında gözlenmiştir. Bu durum, yüksek oksijen konsantrasyonuyla etkileşmenin bir sonucu olabilir.
+ PgP substratlan
Amiodaron bir P-gp inhibitörüdür. P-gp substratlanyla birlikte kullanımlımı, maruziyette artışa neden olması beklenir.
- Dabigatran: Kanama riski nedeniyle, amiodaronun dabigatranla birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Dabigatran dozunun ürün bilgisine uygun olarak ayarlanması gerekebilir.
+ Oral antikoagülanlar:
Antikoagülan etki ve hemorajik risk artar.
Protrombin düzeyi ve INR daha sık kontrol edilmelidir. Oral antikoagülan dozu, amiodaron tedavisi sırasında ve tedavi kesildikten sonra

ayarlanmalıdır.

+ Siklosporin
Dolaşan siklosporin düzeyleri, ilacm hepatik metabolizmasının

azalmasına

bağlı olarak artar; nefrotoksik etki riski söz konusudur.
Kan siklosporin konsantrasyonlarının ölçümü, böbrek

fonksiyonlarının

takibi ve amiodaron tedavisi sırasında ve tedavi kesildikten sonra doz ayarlaması yapılması gereklidir.
+ Oral diltiazem + Kalp glikozidleri:
Otomatizma depresyonu (aşm bradikardi) ve atriyoventriküler ileti bozukluklan görülebilir. Digoksin kullanılması halinde, digoksin klerensinin azalmasma bağlı olarak plazma digoksin düzeyinde artış gözlenebilir. Kalp hızı ve atrioventriküler ileti üzerinde sineıjistik bir etki de görülebilir.
Klinik izlem ve EKG monitorizasyonu yapılmalı; gerekirse kan digoksin düzeyleri ölçülerek, digoksin dozu ayarlanmalıdır.
+ Esmolol
Kontraktilite, otomatizma ve ileti bozukluklan ortaya çıkabilir (kompansatuar sempatik mekanizmaların baskılanması nedeniyle).
Klinik takip ve elektrokardiyografik monitorizasyon yapılmalıdır.
+ Potasyumu düşüren ilaçlar: potasyumu düşüren diüretikler (tek başına veya kombine olarak), uyarıcı laksatifler, glukokortikoidler (sistemik kullanım), tetrakosaktid, amfoterisin B (IV)
Ventriküler aritmi ve özellikle de Torsades de pointes riski artar (hipokalemi ve/veya hipomagnezemi predispozan bir faktördür). Diğer tür laksatifler kullanılmalıdır.
Klinik takip ve elektrokardiyografik monitorizasyon yapılmalıdır. Torsades de pointes ortaya çıkması halinde antiaritmik ajanlar verilmemelidir; kardiyak pacing başlatılabilir ve IV magnezyum kullanılabilir.
+ Greyfurt suyu: Greyfurt suyu sitokrom P450 3A4'ü inhibe eder ve amiodaronun plazma konsantrasyonunu yükseltebilir. Oral amiodaron kullanımı esnasmda greyfurt suyu tüketiminden kaçımlmalıdır.
+ Fenitoin:
Plazma fenitoin düzeylerinde yükselme ve buna eşlik eden özellikle nörolojik tipte doz aşımı belirtileri görülebilir (fenitoinin hepatik metabolizmasınm azalması nedeniyle). Klinik takip yapılmalı, fenitoinin plazma konsantrasyonları kontrol edilmeli ve gerekirse, ilacm dozu ayarlanmalıdır.
+ Bradikardik ilaçlar: bradikardik kalsiyum antagonistleri (diltiazem, verapamil), beta-blokerler (sotalol hariç), klonidin; guanfasin, kalp glikozidleri; antikolinesteraz ilaçlar (donezepil, galantamin, rivastigmin, takrin, ambemonyum, piridostigmin, neostigmin)
Ventriküler aritmi ve özellikle de Torsades de pointes riski artar Klinik takip ve elektrokardiyografik monitorizasyon yapılmalıdır.
+ Simvastatin
Rabdomiyolizis gibi, doza bağımlı yan etkilerin riski artar (kolesterol düşürücü ilacm hepatik metabolizmasınm azalması nedeniyle).
Simvastatin uygulanırken, 20 mg/gün dozu aşılmamalıdır.
Bu dozla terapötik etkinlik elde edilemiyorsa, bu tür etkileşimi bulunmayan başka bir statin kullanılmalıdır.
+ Statinler
Amiodaron ile birlikte CYP 3A4 tarafından metabolize edilen simvastatin, atorvastatin ve lovastatin gibi statinlerin birlikte kullanılması kas toksisitesi riskim arttırır. Amiodaron ile birlikte CYP 3A4 tarafından metabolize edilmeyen bir statin kullanılması önerilir.
+ CYP3A4 tarafindan metabolize edilen diğer ilaçlar:
Lidokain, takrolimus, sildenafil, fentanil, midazolam, triazolam, dihidroergotamin, ergotamin, kolşisin
Flekainid: Flekainid esas olarak CYP 2D6 tarafından metabolize olur, bu

enzimin

inhibe edilmesi sonucu amiodaron, flekainidin plazma seviyelerini artırabilir; dolayısıyla flekainid dozunun %50 azaltılması ve hastanın yan etkiler için yalandan takip edilmesi tavsiye edilir.
Diğer CYP 450 izoenzim substratlan ile etkileşimler: İn vitro çalışmalar aynca; amiodaronun CYP1A2, CYP2C19 ve CYP 2D6'yı da ana metabolitleri aracılığı ile inhibe ettiğini göstermiştir. Birlikte uygulandığında, amiodaronun, metabolizması CYP1A2, CYP2C19 ve CYP 2D6'ya bağlı olan ilaçların plazma konsantrasyonlarım yükseltmesi beklenmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik Popülasyon:
Çocuklarda amiodaronun etkililiği ve güvenliliği gösterilmemiştir. Bu nedenle çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Amiodaronun gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır. Gebelik dönemi:
Hayvan çalışmalarında teratojenik bir etki saptanmamıştır. Hayvanlarda herhangi bir teratojenik etkisi görülmediğinden, insanlarda da malformatif bir etki göstermesi beklenmez.
Gerçekte de bugüne kadar, insanlarda malformasyon oluşumundan sorumlu olan maddelerin, her iki tür üzerinde gerçekleştirilen ve uygun bir şekilde yürütülen çalışmalarda, hayvanlarda teratojenik olduğu saptanmıştır.
Klinik olarak, gebeliğin ilk üç aylık döneminde uygulanan amidaronun potansiyel malformatif etkisini değerlendirmeyi mümkün kılacak yeterli veri henüz bulunmamaktadır.
Fötal tiroid bezi, son adet döneminden 14. hafta sonra iyot bağlamaya başladığından, ilacm bu dönemden önce uygulanması halinde fötal tiroid bezi üzerinde herhangi bir etki oluşturması beklenmez.
Bu dönemden sonra ilacm kullanımına bağlı aşın iyot yüklenmesi, fötusta biyolojik veya hatta klinik (guatr) hipotiroidizme neden olabilir.
Fötusun tiroid bezi üstündeki etkileri göz önüne alındığında, sağlayacağı yarar risklerinden fazla olmadığı müddetçe; amiodaron hamilelik sırasında kontrendikedir.

Laktasyon dönemi:

Amiodaron ve metaboliti, iyotla beraber, anne sütüne matemal plazmadan daha yüksek konsantrasyonlarda geçer. Yenidoğanda hipotiroidizm riski nedeniyle, bu ilaçla tedavi sırasında emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Amiodaronun erkek ve dişi sıçanlara 90 mg/kg/gün dozlarda uygulandığı fertilite çalışmalarında, fertilitede azalma görülmüştür. Amiodaronun teratojenik bir etkisi yoktur. Amiodaron ve desetilamiodaron anne sütüne geçer.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bildirilmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda listelenen advers etkilerin sıklığı aşağıdaki açıklama doğrultusunda tanımlanmıştır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir aralık grubunda, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre sıralanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok seyrek:
- Hemolitik anemi
- Aplastik anemi
- Trombositopeni
Bilinmiyor:
- Kemik iliği granülomunun da dahil olduğu granüloma

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor:
- Anjiyonörotik ödem (Quincke ödemi)

Endokrin hastalıkları:

Yaygın:
- Hipotiroidizm
- Bazen ölümcül olabilen hipertiroidizm Çok seyrek:
- Uygunsuz Antidiüretik Hormon Sekresyon Sendromu

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygm:
- Genellikle dozun azaltılması ya da kesilmesinden sonra gerileyen ekstrapiramidal tremor
- Kabuslar da dahil olmak üzere uyku bozuklukları Yaygm olmayan:
- Genellikle ilacm kesilmesi ile geri dönüşümlü olan duyusal, motor veya mikst tipte periferik nöropati ve miyopati
Çok seyrek:
- Genellikle dozun azaltılması ya da kesilmesinden sonra gerileyen serebellar tipte ataksi
- Intrakranyal hipertansiyon (psödotümör serebri)
- Baş ağnsı
- Vertigo
Aynca baş dönmesi, yorgunluk, hafıza zayıflığı, koordinasyon zayıflığı bildirilmiştir.

Göz hastalıkları:

Çok yaygm:
- Mikro birikimler (genellikle pupillanm altındaki bölgeyle sınırlıdır)
- Komeal mikro birikimler
- Şiddetli ışıkta renkli halkaların görülmesi veya bulanık görme
- Bulanık görme
Çok seyrek:
- Körlük gelişebilen optik nöropati / optik nörit

Kardiyak hastalıkları:

Yaygm:
- Genellikle orta dereceli ve doza bağımlı bradikardi Yaygm olmayan:
- Bazen kardiyak arrestin takip ettiği aritmi başlaması veya var olan aritminin kötüleşmesi
- Sinoatrial blok ve değişik derecelerde AV blok gibi ileti bozuklukları Çok seyrek:
- Yaşlılarda ve/veya sinüs düğümü disfonksiyonu olan hastalarda belirgin bradikardi veya sinüs aresti
Bilinmiyor:
- Torsades de pointes

Vaskûler hastalıklar:

Çok seyrek:
- Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın:
- Bazen ölümcül olabilen pulmoner toksisite (alveolar/ interstisyel pnömoni veya fibroz, plevrit, bronşiolitis obliterans organize pnömoni (BOOP)
Çok seyrek:
- Şiddetli solunum yetmezliği ve özellikle astımı olan vakalarda bronkospazm;
- Genellikle bir interstisyel pnömoniyle ilişkili olarak, bazen fatal sonuçlanabilen ve bazen cerrahi girişimden hemen sonra ortaya çıkan (yüksek dozda oksijenle etkileşme olasılığı üzerinde durulmuştur) akut solunum sıkıntısı sendromu
- Genellikle interstisyel pnömopatilere eşlik eden plörezi
Bilinmiyor:
- Pulmoner hemoraji

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın:
- Bulantı
- Kusma
- Anoreksi
- Konstipasyon
- AST veya ALT düzeylerinde artma
- Tat alma bozuklukları
Genellikle yükleme tedavisi sırasında ortaya çıkarlar ve dozun azaltılmasıyla geriler.

Hepato bilier hastalıklar:

Çok yaygın:
- Transaminaz düzeylerinde, dozun azaltılmasıyla, hatta kendiliğinden gerileyebilen, genellikle orta dereceli (normalin 1,5-3 katı) yükselme
Yaygın:
- Yükselmiş serum transaminaz seviyeleri ve/veya sanlıkla birlikte görülen, bazen fatal olabilen ve tedavinin kesilmesini gerektiren, akut hepatopati
Çok seyrek:
- Tedavinin uzun sürmesi ile görülen nadir kronik hepatopati vakaları. Histolojik görünüm psödo-alkolik hepatitteki gibidir.
Belirsiz klinik ve laboratuvar bulgulan (sürekli olmayan hepatomegali, normal düzeyin 1.5-5 katı serum transaminaz düzeyi), karaciğer fonksiyon parametrelerinin düzenli monitorizasyonunu gerektirir. Serum transaminaz yüksekliği -orta derecede bile olsa- 6 aydan uzun süren bir tedaviden sonra ortaya çıkarsa, kronik karaciğer hasarını akla getirmelidir. Klinik ve laboratuvar bulgularındaki bozukluklar, genellikle tedavi kesildikten sonra geriler. Gerilemeyen birkaç vaka bildirilmiştir

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygm:
- Fotosensitivite
Yaygm:
- Deri üzerinde mavimsi veya kurşuni renkte pigmentasyonlar; uzun süreli ve yüksek dozda tedavide ortaya çıkabilir ve bu pigmentasyonlar tedavinin kesilmesinden sonra yavaş yavaş kaybolur (10-24 ay).
Çok seyrek:
- Radyoterapi sırasında eritem
- Genellikle özellik göstermeyen deri döküntüleri
- Eksfoliyatif dermatit
- Alopesi
Bilinmiyor:
- Ürtiker

Üreme sistemi ve meme bozukluklan

Çok seyrek:
- Epididimit
- İmpotans

Araştırmalar:

Çok seyrek:
- Yüksek serum kreatinin düzeyi

Diğer yan etkiler:

- Koku alma yeteneğinde anormallik

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Amiodaronun akut doz aşımı ile ilgili çok az bilgi vardır. Birkaç vakada sinüs bradikardisi, ventriküler aritmi -özellikle de Torsades de pointes- ve karaciğer haşan bildirilmiştir. Semptomatik tedavi yapılmalıdır. Amiodaronun farmakokinetik özellikleri nedeniyle, hasta yeterince uzun süre takip edilmeli ve özellikle kardiyak fonksiyonlar açısından izlenmelidir.
Amiodaron ve metabolitleri diyalizle vücuttan atılamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiaritmikler: Sınıf III ATC kodu: C01BD01
Anti-aritmik özellikleri:
- Kalp kası liflerinde aksiyon potansiyelinin 3. fazım uzatarak potasyum

akımının

yavaşlamasına yol açar (Vaughan Williams Sınıf III);
- Bradikardi yapan etkisi sinüs otomatizmasınm azaltılmasına bağlıdır; bu etki atropin ile antagonize edilmez;
- Non-kompetitif alfa ve beta antiadrenerjik etkisi vardır;
- Sinoatriyal, atriyal ve nodal iletide yavaşlamaya yol açar. Bu ileti kalp atım hızına bağlı olarak artar;
- İntraventriküler iletide değişiklik oluşturmaz;
- Refrakter evrelerde uzamaya ve atrial, nodal ve ventriküler düzeylerde miyokardm eksitabilitesinde azalmaya yol açar.
- Atriyoventriküler yan yollarda refrakter evreleri uzatır ve iletiyi yavaşlatır.
Diğer özellikler:
- Periferik direnci orta derecede azaltmak ve kalp atım

hızını

düşürmek yoluyla oksijen tüketimini azaltır.
- Miyokard arterlerinin düz kasları üzerine doğrudan etkiyle koroner kan akışım artırır. Negatif inotrop etki söz konusu olmadığından ve periferik direnç ve basmç azaldığından kardiyak debiyi korur.
Kısa süre önce miyokard enfarktüsü (%78) veya kronik kalp yetmezliği (%22) geçiren 6553 hastanın dahil edildiği on üç kontrollü, randomize, prospektif

çalışmanın

bir meta-analizi yapılmıştır.
Hastaların ortalama takip süresi 0.4-2.5 yıl arasında değişmiştir. Ortalama günlük idame dozu 200-400 mg arasındadır.
Bu meta-analizde, toplam mortalitede %13

(GAo(GAo

/o950.59 - 0.85; p=0.0003) amiodaron lehine anlamlı bir azalma saptanmıştır.
Bununla beraber, dahil edilen çalışmaların farklılığı göz önünde bulundurulduğunda (seçilen popülasyonun, takip süresinin, kullanılan metodolojinin ve çalışma sonuçlarının heterojenliği nedeniyle), bu sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Tedaviyi bırakma oram, amiodaron grubunda (%41), plasebo grubuna (%27) kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Amiodaron uygulanan hastaların yüzde yedisinde hipotiroidizm ortaya çıkmış, oysa bu oran plasebo grubunda %1 olmuştur. Hipertiroidizm, amiodaron uygulanan

hastaların

%1.4'ünde, plasebo grubundaki hastaların ise %0.5'inde saptanmıştır.
İnterstisyel pnömopati, amiodaron alan hastalann %1.6'smda, plasebo alan hastalarınsa %0.5'inde ortaya çıkmıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Amiodaron, yavaş taşman bir moleküldür ve dokulara afinitesi yüksektir.

Emilim:

Oral yolla alındığında biyoyararlanımı bireysel farklılıklar gösterir ve %30-80 arasında değişir (ortalama değer % 50'dir). Tek bir dozu takiben, 3-7 saatte pik plazma düzeyine erişilir. Terapötik etki, genellikle bir hafta içinde (bu süre birkaç gün ile iki hafta arasında değişebilir) elde edilir.

Dağılım:

Amiodaronun yan-ömrü uzundur ve belirgin bireysel farklılıklar gösterir (20100 gün). Tedavinin ilk günlerinde ilaç, başta yağ dokusu olmak üzere vücudun hemen hemen bütün dokularında birikir. Atılım birkaç gün sonra başlar ve bireysel farklara göre bir ay ila birkaç ay içinde sabit plazma yoğunluğuna ulaşılır.
Yukarıdaki özelliklerden dolayı yükleme dozu, terapötik etkiyi sağlamak için gerekli doku doyumuna hızla ulaşılacak şekilde düzenlenmelidir.

Bivotransformasvon:

İyodun bir bölümü molekülden ayrılır ve iyodür halinde idrara geçer.

Eliminasvon:

Amiodaron günde 200 mg dozunda uygulandığında idrarla atılan iyodür miktarı 6 mg/24 saat kadardır. Molekülün geriye kalan kısmı, dolayısıyla iyodun büyük bir bölümü karaciğerde metabolize olduktan sonra feçesle atılır.
İlacm atılımı, tedavinin kesilmesinden sonra birkaç ay süresince devam eder; bu nedenle ilacm 10 gün ila 1 ay boyunca etkililiğini sürdürebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Böbrek eliminasyonunun ihmal edilebilir düzeyde olması, böbrek yetmezliği olan hastalarda standart dozların uygulanabilmesini sağlar.

53. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bildirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Laktoz monohidrat Magnezyum stearat Polividon K90F Susuz kolloidal silika
Üretim sırasında elimine edilen yardımcı madde: Saf su

6.2. Geçimsizlikler

Preparatın bilinen bir geçimsizliği yoktur.

63. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

Oda sıcaklığında (30°C'nin altında) saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

250 fim kalınl