KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DO SETİ A 60 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her kapsül 60 mg duloksetine eşdeğer olan enterik kaplı duloksetin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:

Her kapsül 17,22 mg kristal şeker içerir.
Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül
Opak yeşil gövde / Opak lacivert kapak No:l sert jelatin kapsüller içerisinde be; yakın pelletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DOSETİA, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB), genel bozukluğu (GAB), diyabetik periferal nöropatik ağrı (DPNA), fıbromiyalji (FM), iskelet ağrısı (KA), kronik bel ağrısı ve osteoartrite bağlı kronik ağrısı olan tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Majör Depresif Bozukluk (MDB):
Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın günde 60 mg'dır. Günde tek doz 60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz klinik çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Ancak başlangıçta önerilen doza cevap vermeyen hastaların doz artırımından yararlanacağına dair klinik kanıt bulunmamaktadır.
Terapötik cevap tedavinin 2-4 haftasında görülmektedir. Antidepresif cevabın konsolidasyonundan sonra relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi önerilir. Duloksetine cevap veren ve de majör depresyonun tekrarlanan epizod geçmişi olan hastalarda günde 60-120 mg dozda uzun süreli tedavi düşünülmelidir.
Genel Anksiyete Bozukluğu (GAB):
Genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda öğünleri dikkate almaksızın önerilen başlangıç dozu günde tek doz 30 mg'dır. Yetersiz cevap alan hastalarda doz, çoğu hastada idame dozu olan 60 mg'a çıkarılmalıdır.
Eşlik eden majör depresif bozukluğu olan hastalarda başlangıç ve idame dozu günde tek doz 60 mg'dır (Yukarıdaki doz önerisine de bakınız).
Klinik çalışmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirildiğinde günde 120 mg'a kadar olan dozların etkili olduğu gösterilmiş ve klinik araştırmalarda güvenlilik perspektifi açısından değerlendirilmiştir. 60 mg'a yetersiz cevap veren hastalarda dozun 90 mg'a veya 120 mg'a yükseltilmesi düşünülmelidir. Doz artırımı klinik cevaba ve tolerabiliteye bağlı olmalıdır. Cevabın konsolidasyonundan sonra, relapsın önlenmesi için tedaviye birkaç ay devam edilmesi önerilir.
Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı (DPNA):
Başlangıç ve önerilen idame dozu öğünleri dikkate almaksızın 60 mg'dır. Günde tek doz 60 mg'ın üzerindeki maksimum günde 120 mg'a kadar doz, hatta bölünmüş dozlar klinik çalışmalarda güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Duloksetinin plazma konsantrasyonu geniş bireysel değişkenlik gösterir (Bkz. Bölüm 5.2.). Bu nedenle 60 mg'a yetersiz cevap veren hastalar daha yüksek dozlardan yarar görebilirler.
Tedaviye yanıt 2 ay sonra değerlendirilmelidir. Yetersiz başlangıç yanıtı olan hastalarda bu süreden sonra ilave yanıt beklenmez. Terapötik yanıt düzenli olarak değerlendirilmelidir (en azından her 3 ayda bir) (Bkz. Bölüm 5.1.).
Fibromiyalji (FM)
DOSETİA'nm önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık doza yanıt alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bir kanıt bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.
Fibromiyalji kronik bir durum olarak kabul edilmiştir. Duloksetinin fibromiyalji idame tedavisindeki etkinliği üç aya kadar olan sürede plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir. Duloksetinin daha uzun süreli çalışmalarda etkililiği araştırılmamıştır. Ancak devam eden tedaviler bireysel hasta yanıtına dayandırılmalıdır.
Kronik kas iskelet ağrısı (KA)
DOSETİA'nın önerilen dozu günde tek doz 60 mg'dır. Tedavide günde tek doz 60 mg'a çıkılmadan önce, ilaca uyum sağlamak için tedaviye bir hafta boyunca günde tek doz 30 mg ile başlanabilir. Günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozların hatta 60 mg'lık doza yanıt alınamaması durumunda olan hastalara bile ek yarar sağladığına dair bir kanıt bulunmamaktadır. Yüksek dozlar ayrıca yüksek oranda advers reaksiyonlarla ilişkilidir.
Duloksetinin 13 haftanın ötesindeki etkililiği plasebo kontrollü çalışmalarda gösterilmemiştir.

Uygulama şekli

DOSEİİA bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (bağırsakta çözünen) kaplamayı etkileyebilir. DOSETİA öğünleri dikkate almaksızın kullanılabilir.

Böbrek / Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. DOSETİA ağır böbrek yetmezliği bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (kreatinin klirensi <30mL/dakika; Bkz. Bölüm 4.3.).
DOSETİA herhangi bir karaciğer yetmezliği ile sonuçlanan karaciğer hastalığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. ve 5.2.).

Pediyatrik Popülasyon

Duloksetin güvenlilik ve etkililiğe ait yetersiz veri nedeniyle çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Geriyatrik Popülasyon

Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu gibi, veri sınırlı olduğu için özellikle majör depresif bozuklukta DOSETİA günde 20 mg ile yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.). Dozu yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkat gösterilmelidir.

Gebe kadınların üçüncü trimester sırasında tedavileri

Üçüncü trimesterin sonlarında SSRI'lar veya SNRI'lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir (Bkz. Bölüm 4.4.). Gebe bir kadını üçüncü trimester sırasında DOSETİA ile tedavi ederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne! almalıdır. Hekim üçüncü trimesterde DOSETİA'yı azaltarak kesmeyi düşünebilir.

Emziren anneler

En az 12 hafta post-partum (lohusa) olan 6 hastada duloksetinin dağılımı inceletımiştir. 3.5 gün süreyle günde iki kez 40 mg duloksetin verilmiştir. Laktasyon duloksetin farmakokinetiğini etkilememiştir. Pek çok diğer ilaç gibi duloksetin de anne sütünde saptanmıştır ve anne sütündeki sabit durum konsantrasyonları plazmadakinin dörtte biri kadardır. Anne sütünde günde iki kez 40 mg dozda duloksetin miktarı 7 p.g/gündür. Duloksetin metabolitlerinin anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bebeklerde duloksetinin güvenliliği bilinmediği için DOSETİA emziren kişilere önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2.).

Tedavinin kesilmesi

Tedavi aniden kesilmemelidir. DOSETİA ile tedaviye son verilirken reaksiyonlarının riskini azaltmak için doz tedricen en az 1-2 hafta süresince azaltılmalı (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.). Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devarrt

DOSETİA'dan monoamin oksidaz inhibitörüne geçiş ya da monoamin oksidaz inhibitöründen DOSETİA'ya geçiş

MAOİ tedavisi kesildikten sonra DOSETİA tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir. Ayrıca, DOSETİA tedavisi kesildikten sonra MAOİ tedavisine başlamak için en az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4.).

4.3. Kontrendikasyonlar

Asın duyarlılık:

DOSETİA, duloksetine veya formülündeki diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri:

Selektif olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörü (MAOİ) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı serotonerjik ilaçlarla ciddi, bazen ölümcül ilaç etkileşmeleri nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği:

DOSETİA, karaciğer hastalığı sonucu karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 5.2.).

Fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin:

DOSETİA ile fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin (örn. Potent CYP1A2 inhibitörleri)'nin kombine kullanımı duloksetinin plazma konsantrasyonlarını artırdığı için birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).

Kontrol altında olmayan dar acılı glokom:

Klinik çalışmalarda duloksetin kullanımı midriyazis riskini artırmıştır; bu nedenle kontrol altında bulunmayan dar açılı glokom vakalarında kullanımından kaçınılmalıdır.
Hipertansif kriz oluşturması nedeniyle kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalarda DOSETİA ile başlangıç tedavisi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8.).
Ciddi böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klirensi <30 ml/dk) kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriUyarılar:

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşma kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir.

Mani ve nöbetler

DOSETİA mani veya bipolar bozukluk teşhisi ve/veya nöbet geçmişi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Midriyazis:

Duloksetinle ilişkili olarak midriyazis rapor edilmiştir. O nedenle artan inoküler basıncı olan ya da akut dar açılı glokom hastalarına DOSETİA reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Kan basıncı ve kalp atım hızı

Duloksetin bazı hastalarda kan basıncında artış ve klinik olarak anlamlı hipertansiyonla ilişkilidir. Bu duloksetinin nonadrenerjik etkisi nedeniyle olabilir. Duloksetinle hipertansif kriz vakaları özellikle daha önce hipertansiyonu olan hastalarda rapor edilmiştir. Bu nedenle, özellikle tedavinin ilk ayında bilinen hipertansiyonu ve/veya diğer kardiyak hastalığı olan hastalarda kan basıncının izlenmesi önerilir. Duloksetin artan kalp hızı veya kan basıncında artışla durumları tehlikeye giren hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Duloksetin metabolizmasını bozan tıbbi ürünler kullanılırken de dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.). Duloksetin alırken kan basıncında sürekli artış gören hastalarda doz azaltımı ya da kademeli
olarak ilacın bırakılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.). Kontrol hipertansiyonu olan hastalarda duloksetin başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

Böbrek yetmezliği

Hemodiyaliz sırasında ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda duloksetinin plazma konsantrasyonlarında (kreatinin klerens <30 ml/dak) artış meydana gelir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar için Bölüm 4.3.'e, hafif veya orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalara ait bilgiler için ise Bölüm 4.2.'ye bakınız.

Antidepresanlarla kullanımı

DOSETİA'nın antidepresanlarla birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Özellikle seçici geri dönüşümlü MAOİTerle birlikte kullanımı önerilmemektedir.

Sarı kantaron

DOSETİA'nın sarı kantaron (St. John's wort (Hypericum perforatum)) içereh bitkisel preparatlarla birlikte kullanımında advers reaksiyonlar daha sık görülebilir.

İntihar

Majör depresif bozukluk ve genel anksiyete bozukluğu:

Depresyon, intihar düşüncesinde artış, kendine zarar verme ve intiharda (intiharla ilişkili olaylar) artışla ilişkilidir. Bu risk anlamlı remisyon oluncaya kadar sürmektedir. Tedavinin ilk birkaç haftası veya daha fazla bir sürede gelişme olmazsa hastalar bu gelişme oluncaya kadar yakinen izlenmelidir. Genqlde klinik deneyime göre intihar riski iyileşmenin ilk evrelerinde artmaktadır.
DOSETİA'mn reçete edildiği diğer psikiyatrik durumlarda intiharla ilişkili olayl riskiyle ilişkili olabilir. Ayrıca bu durumlar majör depresif bozukluğa eşlik edeb depresif bozukluğu olan hastaların tedavisinde gözlenen aynı önlemler, diğer bozuklukları olan hastaların tedavilerinde de gözlenecektir.

İntiharla ilişkili olaylar geçmişi olan veya tedavinin başlangıcında anlamlı derecede intihar düşüncesi gösteren hastalar, intihar düşüncesi veya intihar davranışı açısından büyük risk altında olduğu bilinip tedavi sırasında dikkatli bir gözlem altında tutulmalıdır. Psikiyatrik bozukluklarda antidepresan ilaçların plasebo-kontrollü klinik çalışmaların meta analizinde plasebo ile karşılaştırıldığında antidepresanla birlikte intihar davranışında 25 yaş altında artış riski olduğunu göstermiştir.
Duloksetin tedavisi ya da tedaviyi kestikten hemen sonra intihar düşüncesi ve intihar davranışları vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.). Özellikle tedavinin başlangıcında ve doz değişikliklerinden sonra hastaların özellikle yüksek riskte olanların yakın takibi gerekmektedir. Hastalar (ve hastaların bakıcıları) klinik olarak kötüleşme, intihalr davranışı veya düşüncesi ve davranışta alışılmadık değişiklikler olduğunda gözlenmesi konusunda uyarılmalı ve bu belirtiler olduğunda hemen doktora danışılmalıdır.

Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı:

Benzer farmakolojik etkisi (antidepresanlar) olan diğer tıbbi ürünlerde olduğu gibi duloksetin tedavisi sırasında veya tedavinin kesilmesinin başlangıcında izole intihar düşüncesi ve davranışı rapor edilmiştir. Depresyonda intihar eğilimi için risk fakörleri konusunda yukarıya bakınız. Hekimler üzücü düşünceler ve duygular konusunda hastaları rapor etmek için teşvik etmelidir.

Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı

Pediyatrik popülasyonda duloksetinle yürütülen klinik çalışma bulunmamaktadır. DOSETİA çocuk ve 18 yaş altındaki ergenlerin tedavisinde kullanılmamalıdır. İntiharla ilişkili davranışlar (intihara teşebbüs ve intihar düşünceleri) ve düşmanlık (ağırlıklı olarak agresyon, muhalif davranış ve öfke) plasebo ile tedavi edilenlere göre antidepresanlarla tedavi edilen çocuk ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda daha sıklıkla gözlenmiştir. Eğer klinik ihtiyaca göre yine de tedavi kararı alınmışsa, hasta intihar belirtilerinin ortaya çıkması açısından dikkatle izlenmelidir. Çocuklarda ve ergenlerde büyüme, olgunlaşma, kognitif ve davranışsal gelişime ait uzun süreli güvenlilik verisi eksiktir.

Hemoraji

Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI'lar) ve duloksetin dahil serotonin/noradrenalin geri alım inhibitörleri (SNRA'lar) ile ekimoz, purpura ve gastrointestinal hemoraji gibi kanama anormallikleri rapor edilmiştir. Antikoagülanlar ve/veya trombosit fonksiyonunu etkileyen tıbbi ilaçlar (örn. NSAID'ler veya asetil salisilik asit (ASA) kullanan hastalarda ve bilinen kanama yatkınlığı olan hastalarda dikkatli olunması tavsiye edilir.

Hiponatremi

Duloksetin uygularken serum sodyumu 110 mmol/L'den düşük vakalar dahil hiponatremi rapor edilmiştir. Hiponatremi uygun olmayan antidiüretik hormon salgılanması sendromuna (SIADH) bağlı olabilir. Hiponatremi vakalarının çoğu özellikle yeni öyküsü ya da sıvı dengesindeki değişikliğe zemin hazırlayan bir durumla karşılaştığında yaşlılarda görülür.
Yaşlı, sirotik veya dehidrate hastalar veya diüretiklerle tedavi edilen hastalar gi hiponatremi riski olan hastalarda dikkatli olunması gerekir.

Tedavinin kesilmesi

Tedavi kesildiğinde özellikle eğer aniden olmuşsa yoksunluk belirtileri yaygın görülür (Bkz. Bölüm 4.8.).
Klinik çalışmalarda tedavi aniden kesildiğinde görülen advers olaylar plasebo alan hastalarda %23 iken, duloksetin ile tedavi gören hastaların yaklaşık %45'inde meydana gelmiştir. SSRI ve SNRI'larda görülen yoksunluk belirtilerinin riski süre ve tedavide kullanılan doz ve doz azaltma hızının dahil olduğu birçok faktöre bağlıdır.
En yaygın rapor edilen reaksiyonlar bölüm 4.8.'de listelenmiştir. Genelde bu belirtiler hafif ila orta derecededir ancak bazı hastalarda yoğunluk çoktur. Genelde tedaviyi kestikten sonraki ilk birkaç günde oluşur, ancak bu gibi belirtilen yanlışlıkla doz atlanan hastalarda çok nadir görülmektedir. Bu belirtiler genelde kendi kendini sınırlamakta olup iki hafta içinde düzelmektedir. Bazı hastalarda bu süre uzayabilir (2-3 aya veya daha uzun) o nedenle tedavi kesilirken duloksetin yavaş yavaş 2 haftadan az olmayacak şekilde hastanın ihtiyacına göre azaltılır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Yaşlılar

Duloksetin 120 mg kullanan majör depresif bozukluğu olan yaşlı hastalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle maksimum dozda yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2.). Duloksetinin genel anksiyete bozukluğu olan hastalarda kullanımına ait veriler sınırlıdır.

Akatizi /psikomotor huzursuzluk

Duloksetin kullanımı istenmeyen veya acı veren huzursuzluk ve oturup kalkmada yetersizlikle karakterize akatizi gelişimi ile ilişkilidir. Bu daha çok tedavinin ilk birkaç haftasında meydana gelir. Bu belirtileri gösteren hastalarda doz artırımı zarar verir.

Duloksetin içeren tıbbi ürünler

Duloksetin, değişik ticari markalar ve endikasyonlarda (DPNP, MDB, GAB ve strese bağlı üriner inkontinans) kullanılmaktadır. Bu ürünlerin birden fazlasının birlikte kullanımından sakınılmalıdır.

Hepatit / karaciğer enzimlerinin artması

Karaciğer enzimlerinde ciddi artış (normalin üst sınırının >10 misli) hepatit ve sarıl olduğu karaciğer hasarı vakaları duloksetinle birlikte rapor edilmiştir (Bkz. Bö Çoğu, tedavinin ilk aylarında oluşmaktadır. Karaciğere zararın modeli ağırlı hepatoselülerdir. Hepatik zararla ilişkili diğer tıbbi ürünlerle tedavi edilen duloksetin dikkatle kullanılmalıdır.

Kristal şeker

DOSETİA kapsüller kristal şeker içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoi-galaktoz malabsorpsiyonu veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastalarm bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ):

Serotonin sendromu riski nedeniyle, seçici olmayan geri dönüşümsüz monoamin oksidaz inhibitörleriyle (MAOİ) veya en az 14 gün içinde tedaviyi bırakma sırasında duloksetin MAOİ ile birlikte kullanılmamalıdır. Duloksetinin yarı ömrü nedeniyle, DOSETİA'yı bıraktıktan sonra ve MAOİ'ye başlamadan önce en az 5 gün ara verilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3.).
Moklobemid gibi seçici, geri dönüşümlü MAOİ'leri için serotonin sendromu riski Ancak DOSETİA'nın seçici geri dönüşümlü MAOİ'leri ile birlikte önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

CYP1A2 inhibitörleri:

CYP1A2 duloksetin metabolizmasına dahil olduğu için duloksetinin
CYPlA2'nin potent inhibitörleriyle birlikte kullanımı sonucu duloksetini

konsantrasyonlara ulaşması muhtemeldir. CYP1A2 potent inhibitörü olan fluvoksamin (günde tek doz 100 mg) duloksetinin görünür plazma klerensini %77 azaltırken EAAo-ı 6 kat artırır. Bu nedenle DOSETİA fluvoksamin gibi CYPlA2'nin potent inhibitörleriy e birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

MSS ilaçları:

Duloksetinin diğer MSS-aktif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına hit risk bu bölümde açıklanan durumlar haricinde sistematik olarak değerlendirilmemiştir, ^u nedenle, alkol ve sedatif tıbbi ürünler (örn. benzodizepinler, morfınomimetikler, antipsikotikler, fenobarbital, sedatif antihistaminikler) dahil diğer merkezi etkili tıbbi ürün ve maddelerle birlikte DOSETİA kullanılırken dikkatli olunmalıdır.



kantaron (St John's wort (Hypericum perforatum)), venlafaksin veya triptofanlar, tramadol, petidin ve triptanlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Duloksetinin diğer tıbbi ürünler üzerine etkisi

CYP1A2 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

CYP1A2 substratı olan teofılinin farmakokinetiği birlikte kullanılan duloksetin (günde 2 kez 60 mg) ile anlamlı olarak etkilenmemiştir.

CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünler:

Duloksetin CYP2D6'nm orta dbrecedeki inhibitörüdür. Günde 2 kez 60 mg dozunda duloksetinin CYP2D6 substratı olan tek doz
desipraminle birlikte uygulanmasında, desipraminin E AA'sı 3 katı artmıştır. Dulo (günde 2 kez 40 mg) birlikte kullanılan tolterodinin (günde 2 kez 2 mg) EAA karar

%71 artar ancak, aktif 5 hidroksil metabolitinin farmakokinetiği etkilenmez ve doz ayarlaması gerekmemektedir. DOSETİA ağırlıklı olarak CYP2D6 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle (risperidon, nortriptilin, amitriptilin ve imipramin gibi trisiklik antidepresanlar (TCA()) birlikte kullanılırken özellikle flekainid, propafenon ve metoprolol gibi dar terapötik indeksi olan ürünlere dikkatli olunmalıdır.

Oral kontraseptifler ve diğer steroidal ajanlar:

In vitro çalışmaların sonuçları duloksetinin
CYP3A'nın katalitik etkinliğini tetiklemediğini göstermiştir. Özel in vivo ilaç çalışmaları yapılmamıştır.

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar:

Farmakodinamik etkileşime dayanarak duloksetin oral antikoagülanlar veya antitrombosit ajanlarla kombine edildiğinde artan kanama riski potansiyeli nedeniyle dikkat edilmelidir. Ayrıca varfarinle tedavi edilen hastalarda duloksetin uygulandığında INR değerlerinde artış rapor edilmiştir. Ancak duloksetinin kararlı durum koşullarında sağlıklı gönüllülerde klinik farmakolojik çalışmanın bir parçası olarak varfarinle birlikte kullanılması, başlangıç değere göre INR'de ya da R veya S-varfarinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

Duloksetine diğer tıbbi ürünlerin etkisi:

Antasidler ve H2 antagonistleri: 40 mg oral doz uygulanmasından sonra duloksetinin alüminyum ve magnezyum içeren antiasidlerle veya duloksetinin famotidin ile birlikte kullanımının duloksetin emiliminin oranı veya kapsamı üzerine anlamlı bir etkisi olmamıştır.
CYP1A2 indükleyiciler: Popülasyon farmakokinetik analizleri sigara içenlerin içpıeyenlere oranla %50 düşük duloksetin plazma konsantrasyonları olduğunu göstermiştir.

Özel popiilasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğum döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda duloksetinin kullanımına ait yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar duloksetinin sistemik maruziyet seviyelerindeki (EAA) üreme toksisitesi maksimum klinik maruziyete göre daha düşüktür. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Epidemiyolojik veriler, gebelikte SSRI'ların özellikle geç gebelikte kullanımı sonucu yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyon riskini artırdığı göstermektedir. Yeni doğanda kalıcı pulmoner hipertansiyonun SNRI tedavisiyle ilgisini araştıran bir çalışma yapılmadığından bu potansiyel riskin ilgili etki mekanizmasını dikkate alarak (serotonin geri alım inhibisyonu) duloksetinle olduğu göz ardı edilemez.
Diğer serotonerjik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, yakın dönemde matemal duloksetin kullanımından sonra bebekte kesilme semptomları oluşabilir. Duloksetinle görülen kesilme semptomları hipotoni, tremor, heyecanlılık, beslenme güçlüğü, solunum sıkıntısı ve nöbetleri içerebilir. Vakaların çoğu ya doğum sırasında ya da doğumu takiben ilk birkaç günde meydana gelir.

Laktasyon dönemi

Çocuklarını emzirmeyen 6 emziren hasta üzerinde yapılan bir çalışmaya göre duloksetin insan sütüne çok zayıf olarak salgılanmaktadır. Tahmini günlük mg/kg bazında bebek dozu yaklaşık maternal dozun %0.14'ü kadardır. (Bkz. Bölüm 5.2.). Bebeklerde duloksetinin güvenliliği bilinmediğinden emzirme sırasında DOSETİA kullanımı önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Çiftleşme öncesinde ve çiftleşme boyunca erkek veya dişi sıçanlara, 45 mg/kg/güne varan dozlarda (önerilen azami insan dozu olan 60 mg/günün 7 katı ve mg/m² temelinde 120 mg/günlük insan dozunun 4 katı) oral olarak uygulanan duloksetin çiftleşme veya fertiliteyi değiştirmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. DOSETİA sedasyon ve baş dönmesi ile ilişkili olabilir. Hastalar sedasyon ya da baş dönmesi ile karşılaştıklarında araba ve makine kullanma gibi potansiyel tehlikeli işlerden kaçınmaları için eğitilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın görülen advers etkiler bulantı, baş ağrısı, ağız kuruluğu, somnolans ve baş dönmesidir. Ancak yaygın advers reaksiyonların çoğunluğu hafif ve orta derecede olup tedavinin başlangıcında görülüp çoğunlukla tedavi devam ettikçe azalır.
Diyabetik Periferal Nöropatik Ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, somnolans, iştah azalmadı, kabızlık, hiperhidroz ve ağız kuruluğudur.
Fibromiyalji - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers rea (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, kabızlık, somnolans, iştah hiperhidroz ve ajitasyondur.
Osteoartrite bağlı kronik ağrı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlen reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, yorgunluk ve kabızlıktır.

Kronik bel ağrısı - Duloksetin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen advers reaksiyonlar (yukarıda açıklandığı gibi) bulantı, ağız kuruluğu, uykusuzluk, somnolans, kabizlık, baş dönmesi ve yorgunluktur.
Aşağıda belirtilen advers reaksiyonlar plasebo kontrollü çalışmalarda (4823'ü duloksetinle ve 2996'sı plasebo ile tedavi edilmiş toplam 7819 hastayı içeren) majör depresif bozuk uk, genel anksiyete bozukluğu ve diyabetik periferal nöropatik ağrı endikasyonlarında yapılan raporlamalar sonucu gözlenmiştir.
Advers reaksiyonlar

Sıklık derecesi: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ila <1/100); seyrek (> 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), sıklık (spontan rapor verilerinden).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonları:

Yaygın olmayan: Larenjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafılaktik reaksiyon, aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları:

Seyrek: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: İştah azalması
Yaygın olmayan: Hiperglisemi (özellikle diyabetik hastalarda rapor edilmiştir) Seyrek: Dehidrasyon, hiponatremi, SIADH (anti-diüretik hormonun yetersi: sendromu)⁶

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Uykusuzluk, ajitasyon, libido azalması, anksiyete, anormal orgazm, anormal rüyalar Yaygın olmayan: İntihar düşüncesi⁵'⁷, uyku bozukluğu, bruksizm, oryantasyon bozukluğu, apati
Seyrek: İntihar davranışı⁵'⁷, mani, halüsinasyonlar, agresyon ve kızgınlık⁴

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı (%14.4), somnolans (%10.4)
Yaygın: Baş dönmesi, letarji, tremor, parestezi
Yaygın olmayan: Miyoklonus, akatizi⁷, sinirlilik, dikkat bozukluğu, disguzi, diskinezi, huzursuz bacak sendromu, düşük uyku kalitesi Seyrek: Serotonin sendromu⁶, konvülziyon¹, psikomotor rahatsızlık⁶, ekstrapiramidal
semptomlar

Göz hastalıkları:

Yaygın: Bulanık görme
Yaygın olmayan: Midriyazis, görme bozukluğu Seyrek: Glokom

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Tinnitus¹
Yaygın olmayan: Vertigo, kulak ağrısı

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın: Palpitasyonlar
Yaygın olmayan: Taşikardi, supraventriküler aritmi, genel olarak atriyal fıbrilasyon

Vasküler hastalıklar:

* —

J

O----------------------y 3----------------
Yaygın olmayan: Senkoj?², hipertansiyon³'⁷, ortostatik hipotansiyon², periferal soğuk

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın: Esneme
Yaygın olmayan: Boğazda baskı hissi, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Bulantı (%24.1), ağız kuruluğu (%13.1)
Yaygın: Konstipasyon, diyare, karın ağrısı, kusma, dispepsi, flatulans Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji⁷, gastroenterit, geğirme, gastrit Seyrek: Stomatit, hematokezi, nefes kokusu

Hepatobiliyer hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hepatit , karaciğer enzim düzeylerinde yükselme (ALT, AST, alkalen fosfataz), akut karaciğer hasarı Seyrek: Hepatik yetmezlik⁶, sarılık⁶

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Terlemede artış, döküntü
Yaygın olmayan: Gece terlemeleri, ürtiker, kontakt dermatit, soğuk terleme, ışığa

reaksiyonları, çürüme eğiliminde artış
Seyrek: Stevens-Johnson sendromu⁶, anjiyonörotik ödem⁶

Kas iskelet hastalıkları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas iskelet ağrısı, kas spazmı Yaygın olmayan: Kas sertliği, kas çekilmesi Seyrek: Trismus

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın: Disüri
Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, üriner tutukluk, noktüri, poliüri, idrar akışında azalma Seyrek: Anormal idrar kokusu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın: Erektil disfonksiyon, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon gecikmesi Yaygın olmayan: Jinekolojik hemoraji, menstrüal bozukluk, cinsel işlev bozukluğu Seyrek: Menopozal semptomlar, galaktore, hiperprolaktinemi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yorgunluk
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı⁷, düşmeler⁸, anormal hissetme, soğuk hissetme titreme, halsizlik, sıcak hissetme, duruş bozukluğu

Araştırmalar:

Yaygın: Kilo azalması
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kan potasyum artışı Seyrek: Kolesterol artışı

¹

²

³

⁴

⁵

⁶

Plasebodan ististiksel olarak anlamlı değil ⁸

Duloksetinin özellikle aniden kesilmesi genellikle yoksunluk sendromuna yol aç dönmesi, duyusal rahatsızlıklar (parestezi dahil), uyku bozuklukları (uykusuzluk rüyalar gibi), yorgunluk, somnolans, ajitasyon veya anksiyete, bulantı ve/veya kusm baş ağrısı, iritabilite, diyare, hiperhidroz ve vertigo çok sıklıkla rapor edilen reaksiyo
Genel olarak, SSRI'lar ve SNRI'lar için bu olaylar hafiften orta dereceye kadar değişir ve kişiye özeldir, ancak bazı hastalarda ciddi ve/veya uzamış olabilir. Bu nedenle duloksetinle tedaviye gerek duyulmadığında, kademeli olarak doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4.).
Duloksetinle yapılan 12 haftalık 3 klinik çalışmanın akut fazında diyabetik periferal nöropatik ağrılı olan hastalarda açlık kan şekeri düzeyinin az ama anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir. HbAlc düzeyi hem duloksetin verilen hem de plasebo verilen hastalarda değişmemiştir. Bu çalışmaların 52 haftaya kadar süren uzatma fazında hem duloksetin verilen hem de rutin bakım yapılan hastalarda HbAlc'de artış görülmüştür, ancak ortalama artış duloksetinle tedavi edilen grupta %0.3 daha fazladır. Duloksetinle tedavi edilen grupta açlık kan şekerinde ve total kolesterolde küçük bir değişiklik görülürken, laboratuvar testleri bu rutin bakım yapılan hastalarda hafif bir azalma meydana getirmiştir.
Duloksetinle tedavi edilen hastalarda düzeltilmiş kalp atım hızı QT intervali plasebo ile tedavi edilen hastalarda değişmemiştir. Duloksetinle ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında QT, PR, QRS veya QTcB ölçümlerinde hiçbir klinik olarak anlamlı değişiklik gözlenmemiştir

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Duloksetinle 5400 mg'a kadar tek başına ya da diğer tıbbi ürünlerle doz aşımı vakaları rapor edilmiştir. Özellikle karışık aşırı dozlarda ve yaklaşık 1000 mg dulo