4.Olası yan etkiler nelerdir ?
Tüm ilaçlar gibi EPITAM’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa, EPİTAM'ı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz ve size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
• Halsizlik, hafif baş dönmesi ya da sersemlik hissi veya nefes almada güçlük; bu bulgular ciddi alerjik (anaflaktik) reaksiyon belirtileri olabilir.
• Yüz, dudaklar, dil ve boğazın şişmesi (Quincke ödemi)
• Grip benzeri belirtiler ve yüzde kızarıklığı takip eden, yüksek ateşin eşlik ettiği yayılmış döküntü, kan testlerinde görülen karaciğer enzim seviyelerinde yükselme ve beyaz kan hücrelerinin bir türünde artış (eozinofıli) ve lenf nodlarında büyüme (eozinofıli ve sistemik belirtilerin eşlik ettiği ilaç reaksiyonu [DRESS])
• İdrar hacminde azalma, yorgunluk, bulantı, kusma, zihin karışıklığı (konfüzyon), bacaklar, ayak bilekleri veya ayaklarda şişme; bu bulgular böbrek fonksiyonundaki ani düşüşün belirtisi olabilir.
• Kabarcık oluşturabilen ve küçük hedef tahtaları gibi görünen (merkezinde koyu lekeler, etrafında daha açık renk bir alan ve dış kısmında koyu bir halka) cilt döküntüsü (multiform eritem)
• Kabarcıkların ve özellikle ağız, burun, göz ve genital bölge çevresinde deri soyulmasının eşlik ettiği yaygın döküntü (Stevens Johnson sendromu)
• Vücut yüzeyinin %30’undan fazlasında deri soyulmasına neden olan daha şiddetli bir tür döküntü (toksik epidermal nekroliz)
• Ciddi zihinsel değişiklikler veya yakınlarınız sizde zihin karışıklığı (konfüzyon), somnolans (uyuklama hali), amnezi (bellek kaybı), bellek yetmezliği (unutkanlık), anormal davranışlar ya da istemsiz veya kontrolsüz hareketler gibi nörolojik belirtiler olduğunu fark ederse. Bunlar ensefalopatinin (beyin hastalığı, hasarı veya fonksiyon bozukluğu) belirtileri olabilir.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:
Çok yaygın Yaygın
Yaygın olmayan
Seyrek
görülebilir.
Çok seyrek Bilinmiyor
10 hastanın en az l’inde görülebilir.
10 hastanın l’inden az, fakat 100 hastanın l’inden fazla görülebilir. 100 hastanın l’inden az, fakat 1000 hastanın l’inden fazla görülebilir. 1000 hastanın l’inden az, fakat 10.000 hastanın l’inden fazla
10.000 hastanın l’inden az görülebilir.
Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Çok yaygın:• Nazofarenjit (Burun ve yutak iltihabı)
• Uyuklama hali (Somnolans)
• Baş ağırısı
Yaygın:• İştahsızlık (Anoreksi)
• Depresyon
• Düşmanca davranış/saldırganlık
• Kaygı (Anksiyete)
• Uykusuzluk (İnsomni)
• Sinirlilik veya uyarıya aşırı tepki gösterme (İrritabilite)
• İstemsiz kas kasılmaları (Konvülsiyon)
• Denge bozukluğu
• Sersemlik hissi
• Bilinç uyuşukluğunun eşlik ettiği hareketsizlik hali (Letarji)
• İstemsiz titreme (Tremor)
• Dönme hissi (Vertigo)
• Öksürükte artış
• Karın ağrısı
• İshal
• Hazımsızlık (Dispepsi)
• Bulantı
• Kusma
• Döküntü
• Yörgünlük (Asteni/hal sizlik)
Yaygın olmayan:• Kanın pıhtılaşmasını sağlayan hücrelerin sayısında azalma
• Kanda akyuvar sayısında azalma
• Kilo artışı
• Kilo kaybı
• İntihar girişimi ve intihar düşüncesi
• Mental bozukluk
• Anormal davranışlar
• Gerçekte olmayan şeyleri görmek veya duymak (Halüsinasyon, varsam)
• Kızgınlık
• Zihin karışıklığı (Konfüzyon)
• Panik atak
• Duygusal değişkenlik / duygudurum dalgalanmaları
• Aşırı huzursuzluk hali (Ajitasyon)
• Bellek kaybı (Amnezi)
• Unutkanlık (Bellek yetmezliği)
• Koordinasyon bozukluğu / Uyumsuz hareket bozukluğu (Ataksi)
• İğnelenme hissi (Parestezi)
• Dikkat dağınıklığı (Konsantrasyon kaybı)
• Çift görme
• Bulanık görme
• Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
• Saç dökülmesi
• Deri iltihabı (Ekzama)
• Kaşıntı
• Kas zayıflığı
• Kas ağrısı (Miyalji)
• Yaralanmalar
Seyrek
• Enfeksiyon
• Tüm kan hücre tiplerinin sayısında azalma
• Ağır aşırı duyarlılık reaksiyonları (DRESS, anaflaktik reaksiyon [ağır ve önemli alerjik reaksiyon], Quincke ödemi [yüz, dudaklar, dil ve boğazın şişmesi])
• Kanda sodyum konsantrasyonunda azalma
• İntihar
• Kişilik bozuklukları (Davranış bozukluğu)
• Anormal düşünce (Yavaş düşünme, konsantre olamama)
• Başı, gövdeyi ve uzuvları etkileyen kontrol edilemeyen kas kasılmaları (Koreoatetoz)
• Hareketleri kontrol etmede güçlük (Diskinezi)
• Hiperaktivite, aşırı hareketlilik (Hiperkinezi)
• Pankreas iltihabı (Pankreatit)
• Karaciğer yetmezliği
• Karaciğer iltihabı (Hepatit)
• Böbrek fonksiyonunda ani düşüş
• Kabarcık oluşturabilen ve küçük hedef tahtaları gibi görünen (merkezinde koyu lekeler, etrafında daha açık renk bir alan ve dış kısmında koyu bir halka) cilt döküntüsü (Multiform eritem)
• Kabarcıkların ve özellikle ağız, burun, göz ve genital bölge çevresinde deri soyulmasının eşlik ettiği yaygın döküntü (Stevens Johnson sendromu)
• Vücut yüzeyinin %30’undan fazlasında deri soyulmasına neden olan daha şiddetli bir tür döküntü (Toksik epidermal nekroliz)
• Rabdomiyolizin (kas dokusunun bozulması) ve bununla ilişkili olarak kandaki kreatin fosfokinaz artışı. Japon hastalarda görülme sıklığı, Japon olmayan hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir.
• Yürüme güçlüğü
En sık bildirilen advers reaksiyonlar nazofarenjit, somnolans (uyuklama hali), başağrısı, yorgunluk ve sersemlik hissidir. Uyuklama hali, yorgunluk, sersemlik hissi gibi bazı yan etkiler tedavinin başlangıcında veya doz artışlarında daha sık görülebilir. Ancak bu etkiler zamanla azalmalıdır.
Yan etkilerin raporlanması
KISA GRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI EPtTAM
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir film tablette:
Levetirasetam 250 mg
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakımz.
3. FARMASÖTİK FORM
Film Tablet.
Mavi renkli, bir yüzünde çentik, diğer yüzünde “250” ibaresi bulunan oval film tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasy onlar
• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 12 yaşın üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mglık artışlarla arttınlabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
• İlave tedavi
Erişkinler(>} 8 yaş) ve 50 kgüstündeki adölesanlarda (12~1yaş)
Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilİr. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.
4-11 yaş arası çocuklarda \e 50 kg'ın altındaki adölesanlarda (12-iyaş)
4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde levetirasetam oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilİr. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttınlabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir. Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:
Ağırlık
| Başlangıç dozu:
Günde iki kez 10 mg/kg
| Maksimum doz :
Günde iki kez 30 mg/kg
|
15 kg'"
| Günde iki kez 150 mg
| Günde iki kez 450 mg
|
20 kg“>
| Günde iki kez 200 mg
| Günde iki kez 600 mg
|
25 kg
| Günde iki kez 250 mg
| Günde iki kez 750 mg
|
50 kg üzeri^^^
| Günde iki kez 500 mg
| Günde iki kez 1500 mg
|
^25 kg ve bu ağırhğın altındaki çocukların tedaviye levetirasetam oral çözelti ile başlanması önerilir. 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Uygulama şekli;
Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayn alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Günlük doz böbrek fonksiyonlanna göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[ 140-yaş (yıl) ] x ağırlık (kg)
[x 0.85 (kadınlarda)]
72 X serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alam (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73m^)=
VYA (mO
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'm üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması
Grup
| Kreatinin Klerensi (ml/dak/l.73 m^)
| Doz ve Doz Sıklığı
|
Normal
| >80
| Günde iki kez 500-1500 mg
|
Hafif
| 50-79
| Günde iki kez 500-1000 mg
|
Orta
| 30-49
| Günde iki kez 250-750 mg
|
Ağır
| <30
| Günde iki kez 250-500 mg
|
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda^
| -
| Günde bir kez 500-1000 mg^"^^
|
(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'hk yükleme dozu önerilir.
(2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz Önerilir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
CLcr ml/dak/1.73m^ olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schvvartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
CLcr (ml/dak/l .73m^ =
Yükseklik (cm") x ks
Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'm altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması
Grup
| Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73m^)
| Doz ve Doz Sıklığı^
4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50kg altı adölesanlar
|
Normal
| >80
| Günde iki kez 10-3 Omg/kg (0.10-0,30 ml/kg)
|
Hafif
| 50-79
| Günde iki kez 10-20mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)
|
Orta
| 30-49
| Günde iki kez 5-15mg/kg (0.05-0.15 ml/kg)
|
Ağır
| <30
| Günde iki kez 5-1 Omg/kg (0.05-0.10 ml/kg)
|
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda
|
| Günde bir kez 10-20mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)
|
(1) Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'ın atlındaki doz uygulamaları için levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.
(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kgMık (0.15 ml/kg) yükleme dozu önerilir.
(3) Diyalizi takiben 5-1 Omg/kg' hk (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73m^ olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması Önerilir.
Pediyatrik popülasyon:
EPİTAM® film tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. Levetirasetam oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Aynca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg'm altındaki çocukların başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'ın altındaki doz uygulamalan için uygun değildir. Tüm bu durumlarda levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.
16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir
{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).
4.3 Kontrendikasyonlar
Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİTAM® tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandınimasıdır (Öm: erişkinlerde ve 50 kg'm üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bir, 2 X 500 mg/gün azaltarak; 50kg'm altmdaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarmm değerlendirilmesi önerilmektedir
{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli),
İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçlann randomize plasebo kontrollü çalışmalanna ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
EPİTAM tablet formülasyonu 4 yaşın altmdaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde aynntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunlann yalmzca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlannı ve bu ilaçlann da levetirasetamın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçlann da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamm probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktannı etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.
Özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalannda retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulangm karbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlanm etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi “C”dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
EPİTAM® 'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. EPİTAM çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.
Gebelik dönemi
EPlTAM® hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullamlmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmeılar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir
{bkz.. Bölüm 5.3 ''Klinik öncesi güvenlilik verileri
”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlanmn azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. EPİTAM® ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlamidığmdan emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.
Laktasyon dönemi
Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİTAM® ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağma ya da EPİTAM® tedavisinin durdurulup durdurulmayacağma/tedaviden kaçınılıp kaçımimayacağma ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİTAM tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği /Fertilite
Hayvan çalışmalan fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir
{bkz.. Bölüm 5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri”).
Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlannda, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastalann becerilerinin etkilenmediği saptamncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonlann incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmalann analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarmm yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağnsı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamm güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers etkiler sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10 ); yaygın (> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100 ); seyrek (>1/10000, <1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni
Metabolizma ve beslenme bozukuklan
Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Depresyon, düşmanca davramş/ saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfuzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmalan, ajitasyon
Seyrek: İntihar, kişilik bozukluklan, anormal düşünceler
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Somnolans, baş ağnsı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ataksi, parestezi,
dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi
Goz hastalıkları
Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme.
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Vertigo
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygm: Döküntü
Yaygm olmayan: Alopesi, ekzema, kaşmtı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme
Kas-iskelet bozulukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygm olmayan: Kas zayıflığı, kas ağnsı (miyalji)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygm: Asteni / halsizlik
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygm olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonlarm tanımlanması
Levetirasetam ile birlikte topiramatm uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalannda, levetirasetam tedavisi sonlandınidığmda iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalannda kemik iliği supresyonu saptanmıştır Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalannda 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastalann 60'ı plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalannda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastalann 233'ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.
Levetirasetamm advers etki profili, yaş gruplan ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygm olan davranış bozukluklan ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamm güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygm, %1L2), ajitasyon (yaygm, %3.4), duygudurum dalgalanmalan (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygm, %1.7), agresyon (yaygm, %8.2), davranış bozukluğu (yaygm, %5.6) ve letaıjİ (yaygın, %3.9) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamm kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamm plasebodan farklı olmadığı sonucuna
9
vanimıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kuİlamldığı standeırdize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzım süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
Aşırı dozda levetirasetam alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.
Tedavi
Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir, Levetirasetamm spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metaboliti için %74'tür.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodmamık özellikler
Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamidin
S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetamm etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçlann etki mekanizmasından farklı görülmektedir.
in vitroin vivo
deneyler, levetirasetamm temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.
in vitroin vitro
çalışmalar levetirasetamm kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analoglan, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik etkiler
Levetirasetamm çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamm farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:
Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamm etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalann yüzdesinin lOOOmg, 2000mg veya 3000mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.
Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamm etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %44.6'sında ve plasebo alan hastalann %19.6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %11.4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.
Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi
Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyanimamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olem hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastalann %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA>7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.
Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesanerişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde
Levetirasetamm etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastalann büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı. Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %58.3'ünde ve plasebo alan hastalann %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.
idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde
Levetirasetamm etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %72.2'sinde ve plasebo alan hastalann %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik- klonik nöbetsiz geçirmiştir.
5.2 Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler
Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamm farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamm plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonlan arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).
Emilim:
Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır. 1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun
12
uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonlan (Cmax) sırasıyla 31 ve 43mikrogram/mrdir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.
Dağılım:
İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.
Bivotransformasvon:
Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Aynca iki minör metabolit tammlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir.
Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sını oluşturmaktadır.
İn vivo
levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamm ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlannın (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGTl Al ve UGTl A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği
in vitroin vitro
glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULTlEl VEYA UGTİAI aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur.
In vitroin vivoin vivo
olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamm diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlann levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.
Eliminasvon:
Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensİ 0,96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat İçinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun
%
66 ve % 24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek/Karaciger vetmezligi
:
Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak EPİTAM®'m günlük dozunun ayarlanması önerilir.
{Bkz,, Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).
Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yanleınma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'tir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştıniması %51'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir.
{Bkz., Bölüm
4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)
Pedivatrik popülasvon
:
Çocuklar (4-12 yaş)
6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yanlanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki al
