KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ETKINIA® 1 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

İmg Rasajilin'e eşdeğer 1,56 mg Rasajilin mesilat içerir.

Yardımcı maddeler:

Mannitol 159,24 mg
Yardımcı maddeler için, 6.Te bakımz.

3. FARMASÖTİKFORM

Tablet.
Beyaz, yuvarlak, düz tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ETKINIA® idiyopatik Parkinson hastalığımn tedavisinde, monoterapi olarak (eşlik eden levodopa tedavisi olmaksızın) veya doz sonu dalgalanmaları olan hastalarda adjuvan tedavi olarak (eşlik eden levodopa tedavisi ile birlikte) endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Rasajilin, levodopa tedavisi olmaksızın veya birlikte, günde bir kez 1 mg dozda oral olarak verilir.

Uygulama şekli:

Besinlerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek bozukluğu:

Böbrek bozukluğu için bu dozda değişiklik gerekli değildir.

Karaciğer bozukluğu:

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda rasajilin kontrendikedir

{bkz. bölüm 4J).{bkz. bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenilirlik ve etkinliği üzerine yeterli veri bulunmadığından rasajilinin bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar için dozda değişiklik gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ETKINIA® aşağıdeici durumlarda kontrendikedir;
Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık

(bkz. bölüm 6.1)

durumunda.
Diğer monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, öm: St. John's Wort) veya petidin ile eş zamanlı tedavide

{bkz. bölüm 4.5),

Rasajilinin kesilmesi ve MAO inhibitörleri veya petidin ile tedaviye başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir.
Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Rasajilin ile beraber fluoksetin veya fluvoksamin kullanımından kaçınmak gerekir

{bkz. bölüm 4.5).

Fluoksetinin kesilmesi ve rasajilin ile tedaviye başlanması arasında en az beş hafta geçmelidir. Rasajilinin kesilmesi ve fluoksetin veya fluvoksamin ile tedaviye başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir.
Rasajilin ve dekstrometorfan veya sempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren nazal ve oral dekonjestanlar veya soğuk algınlığı ilaçları gibi) birlikte kullanılması önerilmez

{bkz. bölüm 4.5).

Kinik geliştirme programı sırasında melanoma vakalarının ortaya çıkması melanoma vakalan ile rasajilin arasında bağlantı olabileceği düşüncesine yol açmıştır. Toplanan veriler belli bir ilacın değil, Parkinson hastalığının yüksek deri kanseri (sadece melanoma değil) riski ile bağlantılı olduğunu göstermektedir. Herhangi bir şüpheli deri lezyonu, uzman bir doktor taraflndan değerlendirilmelidir.
Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda rasajilin tedavisine başlarken dikkatli olmak gerekir. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda rasajilin kullanımından kaçınılmalıdır. Hafif karaciğer bozukluğundan orta düzeyde karaciğer bozukluğuna ilerleme gösteren hastalarda rasajilin kesilmelidir

(bkz. bölüm 5.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Selektif olmayan MAO inhibitörleri ve diğer ilaçlar ile rasajilin arasında bilinen birçok etkileşim bulunmaktadır.
Hipertansif krizlere yol açabilecek selektif olmayan MAO inhibisyonu riski olabileceğinden, rasajilin diğer MAO inhibitörleri (reçetesiz satılan tıbbi ve doğal ürünler dahil, öm. St. John Wort) ile birlikte verilmemelidir

{bkz.bölüm 4.3).

Diğer selektif MAO-B inhibitörleri dahil MAO inhibitörleri ve petidinin eş zamanlı kullanımında ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Rasajilin ve petidinin eş zamanlı kullammı kontrendikedir

{bkz. bölüm 4.3).

MAO inhibitörleri iie sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin ve sempatomimetiklerin (efedrin veya psödoefedrin içeren soğuk algınlığı ilaçlan ile nazal ve oral dekonjestanlann içeriğinde yer alan sempatomimetikler gibi) eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez

(bkz. bölüm 4.4).

Dekstrometorfan ve selektif olmayan MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, rasajilin ve dekstrometorfanm eş zamanlı verilmesi tavsiye edilmez

(bkz. bölüm 4.4).

Rasajilin ile fluoksetin veya fluvoksaminin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır

(bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda, rasajilin ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar)/selektif serotonin- norepinefrin geri alım inhibitörlerinin (SNRriar) eşzamanlı kullanımı için bölüm 4.8'e bakınız.
Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), selektif serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkiler bildirilmiştir. Rasajilinin MAO inhibitör etkisi sebebiyle, antidepresanlar dikkatle kullanılmalıdır.
Adjuvan tedavi olarak kronik levodopa tedavisi almakta olan Parkinson hastalannda, levodopa tedavisinin rasajilin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı etkisine rastlanmamıştır.

İn vitro

metabolizma çalışmaları, rasajilinin metabolizmasından sorumlu olan ana enzimin P4501A2 (CYPIA2) olduğunu göstermiştir. Rasajilin ve siprofloksasinin (CYPlA2'nin bir inhibitörü) birlikte uygulanması rasajilinin EAA (eğri altındaki alan) değerini % 83 arttırmıştır. Rasajilin ve teofilinin (CYPlA2'nin bir substratı) birlikte uygulanması her iki ürünün de farmakokinetiğini etkilememiştir. Güçlü CYP1A2 inhibitörleri rasajilin plazma düzeylerini değiştirebilirler ve bu sebeple dikkatle verilmeleri gerekir.
Sigara içen hastalarda, metabolize edici CYP1A2 enziminin indüklenmesine bağlı olarak rasajilinin plazma seviyelerinde azalma riski bulunmaktadır.

in vitro

çahşmalar, rasajilinin Ijıig/ml konsantrasyonda (ortalama Cmaks değerinin 160 katma eşittir ~ rasajilinin l mg çoklu dozundan sonra Parkinson hastalannda 5.9-8.5 ng/ml) sitokrom P450 izoenzimlerini (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP4A) inhibe etmediğini göstermiştir. Bu sonuçlar, rasajilinin terapötik konsantrasyonlannın bu enzimlerin substratlanyla klinik olarak anlamlı bir etkileşime sebep olmasının beklenmediğini göstermektedir.
Rasajilin ve entakaponun eş zamanlı uygulanması rasajilinin oral klerensini % 28 arttırmıştır.

Tiramin/rasajilin etkileşimi:

Tiraminle yapılan beş çalışmanın (gönüllülerde ve Parkinson hastalarında) ve kan basıncının yemeklerden sonra evde monitorize edilmesinin (altı ay boyunca tiramin kısıtlaması olmaksızın, levodopaya adjuvan tedavi olarak, günde 0,5 veya 1 mg rasajilin veya plasebo ile tedavi edilmiş olan 464 hastanın) sonuçları ile tiramin kısıtlaması olmadan yürütülen klinik çalışmalarda tiramin/rasajilin etkileşimine ilişkin hiçbir bildirimin olmayışı; rasajilinin diyete bağlı tiramin kısıtlamalan olmadan güvenle kullanılabileceğini göstermektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Rasaj ilinin, gebelikte kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir

{bkz. bölüm

JJ). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Gebelik sırasında ilaç tedavisinin faydaları fetusda meydana gelebilecek muhtemel riske karşı değerlendirilmelidir.
ETKINIA® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Deneysel verilere göre, rasajilin prolaktin salimim inhibe etmektedir ve bu nedenle emzirmeyi inhibe edebilir. Rasajilinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emzirme döneminde verilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik öncesi üreme toksisitesine ah çalışmalarda, üreme yeteneği/fertilite üzerine bir etki belirlenememiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerine ilişkin bir çalışma yoktur.
Hastalar, ETKINIA®'nın olumsuz olarak etkilemediğine yeterince emin oluncaya kadar motorlu taşıtlar dahil tehlikeli makineler kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Rasajilin klinik programında toplam 1361 hasta rasajilin ile 3076,4 hasta yılı tedavi edildi. Çift kör plasebo kontrollü çalışmalarda 529 hasta günde 1 mg rasajilin ile 212 hasta yılı ve 539 hasta plasebo ile 213 hasta yılı tedavi edildi.

Monoterapi

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarda (rasajilin grubu n=149, plasebo grubu n=151) yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir.
Plaseboya göre en az % 2 fark gösteren advers etkiler italik yazı ile gösterilmektedir.
Rasajilin ve plasebo için advers etki insidansı (hasta %'si), parantez içinde sırasıyla verilmiştir.
Advers etkiler, aşağıdaki sıklık sıralamasına göre verilmektedir:
Çok yaygm (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: influenza (% 4.7, % 0.7)

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Yaygın: Deri karsinomu (%1.3, %0.7)

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Lökopeni (% 1.3, %0)

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygm: Alerji (% 1.3, % 0.7)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygm olmayan: Azalan iştah (% 0.7, %0)

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygm: Depresyon (% 5.4, %2), halüsinasyonlar (%1.3, %0.7)

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygm: Baş ağrısı (% 14.1, % 11.9)
Yaygın olmayan: serebrovasküler hasar (% 0.7, %0)

Göz bozuklukları

Yaygın: Konjunktivit (%2,7, %0,7)

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygm: Vertigo (% 2.7, %1.3)

Kardiyak bozukluklar

Yaygm: Anjinapektoris (% 1.3, % 0)
Yaygm olmayan: Miyokardiyal enfarktüs (% 0.7, % 0)

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar

Yaygm: Rinit (% 3.4, % 0)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygm: Flatulans (% 1.3, % 0)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: Dermatit (% 2, %0)
Yaygın olmayan: Vezikülobüllöz döküntü (% 0.7, %0)

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları

Yaygm: Kas-iskelet ağrılan (% 6.7, % 2.6), boyun ağrısı (% 2.7, % 0), artrit (% 1.3, % 0.7)

Böbrek ve idrar bozuklukları

Yaygın: Ani idrar sıkışması (% 1.3, % 0.7)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin durumlar

Yaygın: Ateş (% 2.7, % 1.3), keyifsizlik (% 2, % 0)

Adjuvan Tedavi:

Aşağıdaki liste, günde 1 mg rasajilin alan hastalarda (rasajilin grubu n=380, plasebo grubu n=388) yapılan plasebo kontrollü çalışmalarda daha yüksek insidansla bildirilen advers etkileri içermektedir. Rasajilin ve plasebo için advers etki insidansı (hasta %'si) parantez içinde sırasıyla verilmiştir. Plaseboya göre en az %2 fark gösteren advers etkiler italik yazı ile gösterilmektedir.
Advers etkiler, aşağıdaki sıklık sıralamalarına göre verilmektedir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000)

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmlar

Yaygın olmayan: Deri melanoma (% 0.5, % 0.3)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Azalan iştah (% 2.4, % 0.8)

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Halüsinasyonlar (% 2.9, % 2.1), anormal rüyalar (% 2.1, % 0.8)
Yaygın olmayan: Konfiizyon (% 0.8, % 0.5)

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: Diskinezi (% 10.5, % 6.2)
Yaygın: Distoni (% 2.4, % 0.8), karpal tünel sendromu (% 1.3, % 0), denge bozukluklan (%
1.6,% 0.3)
Yaygın olmayan: serebrovasküler hasar (% 0.5, %0.3)

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Anjina pektoris (% 0.5, %0)

Vasküler bozukluklar

Yaygın: Postural hipotansiyon (% 3.9, % 0.8)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağnsı (% 4.2, %1.3), konstipasyon (% 4.2, % 2.1), bulantı ve kusma (% 8.4, %6.2), ağız kuruluğu (% 3.4, % 1,8)

Deri ve deri altı bozuklukları

Yaygın: Döküntü (% i. 1, % 0.3)

Kas-iskelet ve bağdoku bozuklukları

Yaygın: Artralji (% 2.4, % 2.1), boyun ağrısı (% 1.3, % 0.5)

Araştırmalar

Yaygın: Kilo kaybı (% 4.5, % 1.5)

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Düşme (% 4.7, % 3.4)
Parkinson hastalığında halüsinasyon ve konfüzyon semptomları görülmektedir. Pazarlama sonrası deneyimlerde bu semptomlar rasajilin ile tedavi edilen Parkinson hastalarında da gözlemlenmiştir.
Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), selektif seratonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik, tetrasiklik antidepresanlar ve MAO inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımında ciddi advers etkilerin oluştuğu bilinmektedir. Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin ile eş zamanlı olarak antidepresan/SNRI tedavisi gören hastalarda, ajitasyon, konfüzyon, rijidite, pireksi ve miyoklonus ile ilişkilendirilen serotonin sendromlan bildirilmiştir.
Rasajilin ile yapılan klinik çalışmalarda fluoksetin veya fluvoksaminin rasajilin ile birlikte kullanımına izin verilmez, ancak aşağıda yer alan antidepre sanların ve dozlann, rasajilin klinik çalışmalarında kullanımlarına izin verilmiştir: amitriptilin <50 mg/gün, trazodon <100 mg/gün, sitalopram <20 mg/gün, sertralin <100 mg/gün ve paroksetin <30 mg/gün. 115 hastanın eş zamanlı olarak rasajilin ve trisiklinlere ve 141 hastamn rasajilin ve SSRI'lar/SNRJ'lara maruz kaldığı rasajilin klinik programında, seratonin sendromu vakası görülmemiştir.
Pazarlama sonrası dönemde, rasajilin kullanan hastalarda, tiramince zengin yiyeceklerin bilinmeyen miktarlarda sindirilmesiyle ilişkilendirilen seyrek hipertansif kriz vakaları dahil kan basıncında yükselme bildirilmiştir.
MAO inhibitörleri ile sempatomimetik ilaçların eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşim bildirimleri olmuştur.
Pazarlama sonrası deneyimlerde tek bir vakada, rasajilin kullanırken oftalmik vazokonstriktör tetrahidrozolin hidroklorür kullanan bir hastada, kan basıncında yükselme bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı: Rasajilinin 3 mg ile 100 mg arasında değişen dozlarda doz aşımı sonrası bildirilen semptomlar; disfori, hipomani, hipertansif kriz ve serotonin sendromunu içermektedir.
Doz aşımı MAO-A ve MAO-B'nin anlamlı inhibisyonu ile ilişkilendirilebilir. Bir tek doz çalışmasında sağlıklı gönüllüler günde 20 mg ve on günlük bir çalışmada sağlıklı gönüllüler günde 10 mg almıştır. Advers etkiler hafif veya orta düzeydedir ve rasajilin tedavisine bağlı değildir. Kronik levodopa tedavisinde olan ve günde 10 mg rasajilin ile tedavi edilen hastalarda yapılan bir doz titrasyon çalışmasında, tedavinin kesilmesinden sonra istenmeyen kardiyovasküler yan etkilere (hipertansiyon ve postural hipotansiyon dahil) ait bildirimler olmuştur. Bu semptomlar selektif olmayan MAO inhibitörleriyle gözlemlenenlere benzeyebilir.
Spesifik bir antidotu yoktur. Doz aşımı halinde hastalar monitorize edilmeli, uygun semptomatik ve destekleyici tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Anti-Parkinson ilaçlar, Monoamin oksidaz-B inhibitörü ATC kodu: N04BD02

Etki mekanizması:

Rasaj ilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasaj ilinin dopamineıjik motor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, yüksek dopamin düzeyi ve sonrasında artmış dopaminerjik etkinliğinden kaynaklanmış olmalıdır.
1-aminoindan aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik çalışmalar:

Rasaj ilin etkinliği üç çalışma ile doğrulanmıştır; çalışma I (monoterapi tedavisi) ile çalışma II ve III (levodopa ile adjuvan tedavi).

Monoterapi:

Çalışma T de, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasaj ilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçildi ve 26 hafta tedavi edildiler. Aktif bir karşılaştırma ajanı yoktur.
Bu çalışmada, etkinliğin primer ölçüsü Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam skorunda başlangıçtan itibaren olan değişiklikti. Başlangıçtan 26. haftaya/bitişe (LOCF - Son Gözlemin İleri Taşınması) kadar olan ortalama değişiklik arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (UPDRS, bölüm I-III: plasebo ile karşılaştın lan 1 mg rasajilin için

-A.2,

% 95 CI [-5.7, -2.7], p<0.0001; plasebo ile karşılaştınlan 2 mg rasajilin için -3.6, %95 CI [-5.0, -2.1], p<0.0001, UPDRS Motor, bölüm II: plasebo ile karşılaştırılan 1 mg rasajilin için -2.7, %95 CI [-3.87, -1.55], p<0.0001; plasebo ile karşılaştırılan 2 mg rasajilin için -1.68, %95 CI [-2.85, -0.51], p=^0.0050). Hafif hastalığı olan hasta popülasyonunda Önemi basit olsa da etki belirgindi. Hayat kalitesinde anlamlı ve yararlı bir etkisi vardı (PD-QUALIF (Parkinson Hastalığı Yaşam Kalitesi) ölçeği tarafından değerlendirildiği üzere).

Adjuvan Tedavi

Çalışma Il'de hastalar, plasebo (229 hasta), veya günde i mg rasajilin (231 hasta) veya levadopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün programlanan dozlan ile alınan 200 mg COMT inhibitörü, entekapon almalan için rastgele seçildi ve 18 hafta tedavi edildi. Çalışma lll'te hastalar, plasebo (159 hasta), günde 0.5 mg rasajilin (164 hasta), veya günde 1 mg rasajilin almak üzere rastgele seçildiler ve 26 hafta tedavi edildiler.
Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü başlangıçtan tedavi süresine kadar gün boyunca “OFF” durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklikti (değerlendirme muayenelerinin her birinden önce 3 günde tamamlanan “24 saatlik” ev günlüklerinden belirlenmiştir).
Çalışma Il'de plasebo ile karşılaştırıldığında “OFF” durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik -0.78h, %95 CI [-1.18, -0.39h], p=0.0001. Entakapon grubunda OFF süresindeki ortalama toplam günlük azalma (-0.80h, %95 CI [-1.20, -0.4İh], p<0.0001) 1 mg rasajilin grubunda gözlemlenene benzerdi. Çalışma IIFte plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama değişiklik -0.94h, %95 CI [-1.36, -0.51], p<0.0001). 0.5 mg rasajilin grubu ile plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme vardı fakat düzelmenin boyutu daha küçüktü. Primer etkinlik sonlamm noktası için sonuçların sağlamlığı, bir dizi ilave istatistiksel modelde doğrulandı ve üç çalışma grubunda gösterildi (ITT, protokol başına ve tamamlayıcılar). Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından düzelmenin global saptamalannı da kapsadı (OFF durumunda; Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve “ON” durumunda: UPDRS motor). Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir yarar sağladı.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (Cmaks) yaklaşık 0,5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 36'dır. Besinler rasajilinin Tmaks değerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birlikte alındığında Cmaks ve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık % 60 ve % 20 oranlannda azalır. EAA değeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.V. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: ile işaretlenmiş
tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık % 60 ile % 70'dir.

Metabolizma:

Rasajilin atılım öncesinde karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan etki eder: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-l aminoindan ve 3-hidroksi-1-aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksiaikilasyon.

in vitro

deneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sistemine bağımlıdır ve CYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin ve metabolitlerinin konjügasyonunun, glükuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyon yolu olduğu da görülmüştür.

Atılım:

ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (% 62,6) ve sekonder olarak feçesle (%21,8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam % 84,4'ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin %1'inden azı, idrar yoluyla değişmemiş ürün olarak atılmıştır.

Doğrusallık/dogrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0,5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yan ömrü 0,6-2 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:{bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

Hafif (KIr 50-80 ml/dakika) ve orta düzeyde (KIr 30-49 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerdekine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlllik verileri

Güvenilirlik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi, üreme toksisitesine ait konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymadığmı göstermiştir.
Rasajilin, bakteri ve hepatosit kullanan çeşitli

in vitroin vivo

sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığmda, klinik kullanım koşullannda erişilemeyen aşın sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışım indüklemiştir.
Sistemik olarak rasaj iline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojenik olmamıştır. Sistemik uygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveo 1ar adenom ve/veya karsinomun insidansının arttığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Prejelatinize nişasta
Talk
Mannitol
Mısır nişastası
Kolloidal silisyum dioksit
Stearik asit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 100 tablet içeren, Alu/Alu - Aluminyum folyo blister ile ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler yada artık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Santa Farma İlaç San. A.Ş.
Okmeydanı, Boruçiçeği Sok. No: 16 34382 Şişli- İSTANBUL 0212 220 64 00 0212 222 57 59

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

248/52

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

ilk ruhsat tarihi; 15.02.2013 Ruhsat yenileme tarihi: —

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ