INLYTA 5 mg Film Kaplı Tablet Ağızdan alınır.
Etken Madde
Her film kaplı tablet 5 mg aksitinib içerir.Yardımcı maddeler
Mikrokristalin selüloz (E460İ), laktoz monohidrat, kroskarmelloz sodyum, magnezyum stearat (E572), HPMC 2910/Hipromelloz 15cP, titanyum dioksit (E171), triasetin/gliserol triasetat (E1518), kırmızı demir oksit (El72ii).Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Karşılaştığınız herhangi bir yan etkiyi TÜFAM’a bildirerek sizde yardımcı olabilirsiniz. Yan etkilerin nasıl raporlandığına dair bölüm 4’ün sonuna bakınız.
Bu Kullanma Talimatında:
1. INLYTA nedir ve ne için kullanılır?
2. INLYTA’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
3. INLYTA nasıl kullanılır?
4. Olası yan etkiler nelerdir?
5. INLYTA’in saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
2.INLYTA nedir ve ne için kullanılır?
INLYTA, bir yüzünde “Pfizer” ve diğer yüzünde “5 XNB” baskısı olan, kırmızı, üçgen şeklinde film kaplı tabletlerdir. INLYTA 5 mg, 28 tabletlik ve 56 tabletlik blisterlerde sunulmaktadır.
INLYTA, etkin madde olarak aksitinib içerir. Aksitinib, tümöre giden kan desteğini azaltır ve kanser gelişimini yavaşlatır.
INLYTA;
-Bir sitokin tedavisi sonrası ilerleme (progresyon) göstermiş olan veya -Bir seri VEGF-TKi tedavisi kullanmış ve sonrasında ilerleme (progresyon) göstermiş ilerlemiş böbrek tümörünün (relaps/metastatik renal hücreli karsinom) tedavisinde kullanılır.
3.INLYTA nasıl kullanılır ?
Bu ilacı daima, tam olarak doktorunuzun size söylediği şekilde kullanınız. Emin olmadığınız durumlarda doktorunuza, eczacınıza veya hemşirenize danışınız.
Önerilen doz, günde iki kez 5 mg’dir. Doktorunuz daha sonra, INLYTA’ya verdiğiniz yanıta göre aldığınız dozu arttırabilir veya azaltabilir.
Uygulama yolu ve metodu
INLYTA tabletlerini suyla birlikte bütün olarak yutunuz. Dozlar arasında yaklaşık 12 saatlik süre bırakınız.
Değişik yaş grupları
Çocuklarda kullanımı
INLYTA, 18 yaşından küçük bireylerde önerilmemektedir. Bu ilaç, çocuklarda ve adolesanlarda incelenmemiştir.
Yaşlılarda kullanımı
Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Özel kullanım durumları
Karaciğer/Böbrek yetmezliği:Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalara aksitinib uygulandığında, doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalara aksitinib uygulandığında, bir doz azaltması tavsiye edilmektedir (örneğin başlangıç dozu günde iki kez 5 mg’dan günde iki kez 2 mg’a azaltılmalıdır). Aksitinib, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak kreatinin klerensi < 15 ml/dk olan hastalarda aksitinib tedavisine ilişkin veri bulunmamaktadır.
Eğer INLYTA ’nın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
Kullanmanız gerekenden daha fazla INLYTA kullanırsanız
Yanlışlıkla çok fazla INLYTA tablet veya ihtiyacınız olandan daha yüksek doz aldıysanız, bir doktora danışınız. Mümkünse, doktora ambalajı veya bu kullanma talimatını gösteriniz. Tıbbi önlem alınması gerekebilir.
INLYTA ’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
INLYTA'i kullanmayı unuttuysanız
Sonraki dozu normal zamanında alınız.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
INLYTA ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler
Bu ilacı doktorunuzun reçete ettiği şekilde kullanamıyorsanız veya artık bu ilaca ihtiyacınız olmadığını düşünüyorsanız, derhal doktorunuzla iletişime geçiniz.
Bu ilacın kullanımı konusunda ilave sorularınız varsa, doktorunuza veya eczacınıza veya hemşirenize sorunuz.
4. Olası yan etkiler nelerdirTüm ilaçlar gibi INLYTA’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa INLYTA’ü kullanmayı durdurun ve DERHAL doktorunuza bildirin veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz
kan pıhtıları. Göğüs ağrısı veya basınç, kollarınızda, sırtınızda, boyun veya çenenizde ağrı, nefes darlığı, vücudunuzun bir tarafında uyuşma veya güçsüzlük, konuşma güçlüğü, baş ağrısı, görme bozuklukları veya baş dönmesi gibi belirtiler yaşarsanız derhal acil yardım alın ve doktorunuzu arayınız.
Kanama. INLYTA ile tedaviniz sırasında aşağıdaki semptomlardan herhangi biri veya ciddi bir kanama sorunu oluşursa, derhal doktorunuza bildiriniz: siyah katran gibi dışkı, kan veya kanlı balgam öksürme veya zihinsel durumunuzda değişim.
• Mide veya bağırsakta delinme veya fistül oluşumu (normal bir vücut boşluğundan başka bir vücut boşluğuna ya da deriye anormal geçit şeklinde tüp). Şiddetli karın ağrınız varsa, doktorunuza bildiriniz.
Kan basıncında ciddi artış (hipertansif kriz). Kan basıncınız çok yüksekse, şiddetli baş ağrınız varsa veya şiddetli göğüs ağrınız varsa, doktorunuza bildiriniz.
• Beyinde geri döndürülebilir şişme (reversibl posteriyör lökoensefalopati). Başağrısı, sersemlik, nöbetler (krizler) veya yüksek kan basıncı ile birlikte veya olmaksızın görme bozuklukları gibi belirtiler yaşarsanız derhal acil yardım alın ve doktorunuzu arayınız.
Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi
müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz:Çok yaygın yan etkiler (10 kişide l’den fazla kişiyi etkileyebilir):Yüksek kan basıncı veya kan basıncında artışlarİshal, hasta olma veya hissetme (bulantı veya kusma), mide ağrısı, hazımsızlık, ağızda, dilde veya boğazda acı, kabızlıkSes kısıklığı, nefes darlığı, öksürükEneıji yetersizliği, güçsüz veya yorgun hissetmeYetersiz düzeyde aktif tiroid bezi (kan testlerinizde görülebilir)Avuçlarınızda veya ayak tabanlarınızda kızarıklık ve şişme (el-ayak sendromu), deri döküntüsü, deride kurulukEklem ağrısı, ellerde veya ayaklarda ağrıİştah kaybıİdrarda protein (idrar testlerinizde görülebilir)Kilo kaybıBaş ağrısı, tat alma bozuklukları veya tat alma kaybıYaygın yan etkiler (100 kişide 1-10 kişiyi etkileyebilir):Dehidratasyon (vücudun susuz kalması)Böbrek yetmezliğiMide gazı (gaz), hemoroid, dişeti kanaması, rektal kanama, ağızda yanma veya batma hissiTiroid bezlerinin normalden fazla çalışması (kan testlerinizde görülebilir)Boğaz ağrısı veya burun ya da boğazda tahrişKas ağrısı,Burun kanamasıDeri kaşıntısı, deride kızarıklık, saç dökülmesiKulaklarda çınlama/ses (tinnitus)Kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma (kan testlerinizde görülebilir)Kan pulcuklannın (kan pıhtılaşmasına yardımcı olan hücreler) sayısında azalma (kan testlerinizde görülebilir)İdrarda kırmızı kan hücrelerinin bulunması (idrar testlerinizde görülebilir)Kandaki farklı kimyasalların/enzimlerin düzeylerinde değişimler. Doktorunuz, kantestlerinin sonuçlan konusunda sizi bilgilendirecektir.
Kırmızı kan hücrelerinin sayısında artış (kan testlerinizde görülebilir)Karnınızda, bacak veya bileklerinizde şişkinlik, boyun damarlannızın çıkması aşın yorgunluk, nefesinizde kesilme (kalp yetmezliği olaylannın belirtileri)Aşın aktif tiroid bezi (kan testlerinizde görülebilir)Fistül (normal bir vücut boşluğundan başka bir vücut boşluğuna ya da deriye anormal geçit şeklinde tüp oluşumu)Baş dönmesiYaygın olmayan yan etkiler (1,000 kişide 1-10 kişiyi etkileyebilir):Beyaz kan hücrelerinin sayısında azalma (kan testlerinizde görülebilir)Bunlar INLYTA’nm hafif yan etkileridir.
Yan etkilerin raporlanması
2.INLYTA kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
INLYTA'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Aksitinibe veya bu ilacın içindeki maddelerden herhangi birine karşı bilinen bir alerjiniz (aşırı duyarlılık) varsa veya alerjiniz olduğunu düşünüyorsanız, doktorunuza danışınız.
INLYTA'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
• Kan basıncınız (hipertansiyonunuz varsa) yüksekse,INLYTA kan basıncınızı arttırabilir. Bu ilacı kullanmadan önce ve kullanırken düzenli olarak kan basıncınızı kontrol etmeniz önemlidir. Kan basıncınız yüksekse (hipertansiyon), kan basıncınızı düşürmek için ilaç tedavisi görebilirsiniz. Doktorunuz, INLYTA tedavisine başlamadan önce ve bu ilaçla tedavi sırasında kan basıncınızın kontrol altında olduğundan emin olmalıdır.
• Tiroid bezi sorunlarınız varsa,INLYTA tiroid bezi sorunlarına neden olabilir. Çabuk yoruluyorsanız, genellikle diğer kişilere göre daha çok üşüyorsanız veya bu ilacı kullanırken sesinizde kalınlaşma olursa doktorunuza bildiriniz. INLYTA almadan önce ve alırken tiroid fonksiyonunuz düzenli olarak kontrol edilmelidir. Bu ilaçla tedaviden önce veya tedavi sırasında tiroid beziniz yeterli tiroid hormonu üretmiyorsa, size tiroid hormonu replasmanıyla tedavi uygulanmalıdır.
• Yakın zamanda inme, kalp krizi, emboli (pıhtı) veya tromboz dahil, toplardamar ve atardamarlarınızda kan pıhtısıyla ilgili bir sorun olduysa,Bu ilaçla tedavi sırasında göğüs ağrısı veya basınç, kollarınızda, sırtınızda, boyun veya çenenizde ağrı, nefes darlığı, vücudunuzun bir tarafında uyuşma veya güçsüzlük, konuşma güçlüğü, baş ağrısı, görme bozuklukları veya baş dönmesi gibi semptomlar yaşarsanız derhal acil yardım alın ve doktorunuzu arayın.
• Kanama sorunlarınız varsa,INLYTA kanama olasılığını arttırabilir. Bu ilaçla tedaviniz sırasında kanamanız olursa, kan veya kanlı balgam öksürüyorsanız doktorunuza bildiriniz.
• Tedavi esnasında geçmeyen mide ağrınız varsa,INLYTA midenizde veya bağırsağınızda delik veya fıstül (normal bir vücut boşluğundan başka bir vücut boşluğuna ya da deriye anormal geçit şeklinde tüp) oluşumu riskini arttırabilir. Tedavi esnasında karın bölgenizde (abdominal) şiddetli ağrı varsa doktorunuza bildiriniz.
• Ameliyat olacaksanız veya iyileşmemiş yaranız varsa,Doktorunuz INLYTA’yı, yara iyileşmesini etkileyebilmesi nedeniyle, ameliyatınızdan en az 24 saat önce sonlandırmalıdır. Bu ilaçla tedaviniz, yaranız yeterli şekilde iyileştikten sonra tekrar başlatılmalıdır.
• Tedavi esnasında baş ağrısı, sersemlik, nöbetler (krizler) veya yüksek kan basıncı ile birlikte veya olmaksızın görme bozuklukları ile ilgili belirtileriniz varsa,Acil yardım alınız ve doktorunuza bildiriniz. Bu durum, reversibl posterior lökoensefalopati sendromu isimli seyrek görülen bir nörolojik yan etki olabilir.
• Karaciğer sorunlarınız varsa,Doktorunuz, INLYTA tedavisinden önce ve tedavi sırasında ve klinik açıdan kullanılması gerektiğinde, karaciğer fonksiyonunuzu kontrol etmek için kan testleri yapmalıdır.
• Tedavi esnasında aşırı yorgunluk, karnınızda, bacak veya bileklerinizde şişkinlik, nefesinizde kesilme, boyun damarlarınızın çıkması gibi belirtileriniz varsa,INLYTA kalp yetmezliği olaylarının ortaya çıkma riskini arttırabilir. Tedaviniz sırasında doktorunuz kalp yetmezliği olaylarının belirti ve bulgularını düzenli olarak kontrol etmelidir.
• İdrarda protein varsa,Tedaviye başlamadan önce veya tedavi boyunca periyodik olarak idrarda protein olup olmadığı izlenmesi gerekir.
Bu uyanlar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
INLYTA'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
Bu ilacı yiyeceklerle veya yiyeceklerden bağımsız olarak alabilirsiniz.
Yan etkilerin olasılığını arttırabileceğinden, bu ilacı greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanmayınız.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
INLYTA, anne karnındaki veya emzirilen bebeğe zarar verebilir.
Bu ilacı hamilelik sırasında kullanmayınız. Hamileyseniz veya hamile kalma olasılığınız varsa, bu ilacı kullanmadan önce doktorunuzla konuşunuz.
Hamileliği önlemek için tedaviniz esnasında ve son dozdan 1 hafta sonraya kadar güvenilir doğum kontrol yöntemlerini uygulayınız.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
INLYTA ile tedaviniz sırasında emzirmeyiniz. Emziriyorsanız, doktorunuz sizinle emzirmenin sonlandırılması veya INLYTA tedavisinin sonlandırılması konusunda konuşmalıdır.
Araç ve makina kullanımı
INLYTA tedavisi sırasında baş dönmesi ve/veya yorgunluk hissi oluşursa, araç veya makine kullanırken özel dikkat gösteriniz.
INLYTA'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı hassasiyetiniz olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Bu tıbbi ürün sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum (tuz) diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Bazı ilaçlar INLYTA’yı etkileyebilir veya INLYTA’dan etkilenebilir. Reçetesiz alınan ilaçlar, vitaminler ve bitkisel ilaçlar dahil yakın zamanda kullandığınız, güncel olarak kullanmakta olduğunuz veya kullanmayı planladığınız tüm ilaçlar konusunda doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Burada listelenen ilaçlar, INLYTA ile etkileşim gösterebilecek bütün ilaçlan kapsamayabilir.
Aşağıdakiler, INLYTA ile oluşan yan etkilerin riskini arttırabilir:
- Mantar enfeksiyonlannın tedavisinde kullanılan ketokonazol veya itrakonazol
- Bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antibiyotikler klaritromisin, eritromisin veya telitromisin
- HIV enfeksiyonlarının/AIDS’in tedavisinde kullanılan atazanavir, indinavir, nelfınavir, ritonavir veya sakuinavir
- Depresyonun tedavisinde kullanılan nefazodon Aşağıdakiler, INLYTA’nın etkinliğini azaltabilir:
- Tüberkülozun (TB) tedavisinde kullanılan rifampisin, rifabutin veya rifapentin
- Ağır hastalıklar dahil birçok farklı hastalık için reçete edilen bir steroid ilaç olan deksametazon
- Nöbetlerin veya krizlerin durdurulması için kullanılan anti-epileptikler fenitoin, karbamazepin veya fenobarbital
- Depresyonun ve diğer hastalıkların tedavisinde kullanılan bitkisel ürün olan sarı kantaron {Hypericıım perforatum)
INLYTA ile tedaviniz sırasında bu ilaçlardan kaçınılmalıdır. Bu ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız, doktorunuza veya eczacınıza bildiriniz. Doktorunuz bu ilaçların dozunu değiştirebilir, INLYTA’nm dozunu değiştirebilir veya sizi başka bir ilaca geçirebilir.
INLYTA aşağıdaki ilaçla ilişkili yan etkileri arttırabilir:
- Astım veya diğer akciğer hastalıklarının tedavisinde kullanılan teofılin
5.INLYTA'in saklanması
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra INLYTA'i kullanmayınız.
Hasarlı veya zorlanma izleri olan ambalajları kullanmayınız.
Çevreyi korumak amacıyla kullanmadığınız INLYTA ’yı şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.
Ruhsat sahibi: | Pfizer PFE İlaçlan A.Ş. Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy/İSTANBUL |
Üretici: | Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1 79090 Freiburg Almanya |
| ......................tarihinde onaylanmıştır. |
Pfleet no: 2014-0007515
KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
INLYTA® 5 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her film kaplı tablet 5 mg aksitinib içerir.
Yardımcı madde(ler):
Laktoz monohidrat 56 mg
Kroskarmelloz sodyum 5,25 mg
Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Bir yüzünde “Pfizer” ve diğer yüzünde “5 XNB” baskısı olan, kırmızı, üçgen şeklinde film kaplı tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
INLYTA;
- Bir sitokin tedavisi sonrası progresyon göstermiş olan veya
- Bir sitokin tedavisi sonrası bir seri VEGF-TKi tedavisi kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş relaps/metastatik renal hücreli karsinomun tedavisinde
endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
INLYTA tedavisi, kanser tedavilerinin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından yürütülmelidir.
Aksitinibin önerilen oral başlangıç dozu günde iki kez 5 mg'dır.
Klinik yarar gözlendiği süre boyunca tedaviye devam edilmelidir. Eşzamanlı ilaçlar veya doz ayarlama ile kontrol altına alınamayan ve kabul edilebilir olmayan bir toksisite meydana geldiğinde tedavi kesilmelidir.
Hasta kusarsa veya bir doz kaçırırsa, ek doz alınmamalıdır. Her zamanki saatinde bir sonraki reçete edilen doz alınmalıdır.
Doz ayarlaması
Bireysel güvenliliğe ve tolere edilebilirliğe dayanılarak, doz arttırılması veya azaltılması tavsiye edilir.
Birbirini takip eden iki hafta boyunca >grade 2 advers reaksiyon göstermeden (yani Advers Olaylar için Temel Terminoloji Kriteri [CTCAE] versiyon 3.0'a göre şiddetli advers reaksiyon olmaması) günde iki kez 5 mg olan başlangıç aksitinib dozunu tolere edebilen hastalarda, hastaların kan basıncı >150/90 mmHg olmadığı veya hastalar anti-hipertansif tedavi almadığında doz günde iki kez 7 mg'a arttırılabilir. Bunun ardından, aynı kriter kullanılarak günde iki kez 7 mg olan aksitinib dozunu tolere edebilen hastalarda maksimum günde iki kez 10 mg'a çıkartılabilir.
Bazı advers reaksiyonların kontrol altına alınması için aksitinib tedavisinin geçici veya devamlı şekilde durdurulması ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4). Dozun azaltılması gerektiğinde, aksitinib dozu günde iki kez 3 mg'a ve bunun da ötesinde günde iki kez 2 mg'a düşürülebilir.
Hastanın yaşı, ırkı, cinsiyeti veya vücut ağırlığına dayalı bir doz ayarlaması gerekli değildir.
Eşzamanlı güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri
Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulaması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Birlikte kullanılması durumunda CYP3A4/5 inhibisyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan alternatif bir ilaç seçilmesi tavsiye edilir.
Her ne kadar aksitinib doz ayarlaması, güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri alan hastalarda çalışılmamış olsa da, güçlü bir CYP3A4/5 inibitörü ile eşzamanlı uygulama gerektiğinde aksitinib dozunun yaklaşık yarım doza azaltılması (örneğin günde iki kez 5 mg olan başlangıç dozundan günde iki kez 2 mg'a azaltma) tavsiye edilir. Bazı advers reaksiyonların kontrol altına alınması için aksitinib tedavisinin geçici veya devamlı şekilde durdurulması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4). Güçlü inhibitörün eşzamanlı uygulaması kesildiği takdirde, güçlü CYP3A4/5 inhibitörü uygulanmadan önce kullanılan aksitinib dozuna dönülmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Eşzamanlı güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri
Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulaması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Birlikte kullanılması durumunda CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan alternatif bir ilaç seçilmesi tavsiye edilir.
Her ne kadar aksitinib doz ayarlaması, güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri alan hastalarda çalışılmamış olsa da, güçlü bir CYP3A4/5 indükleyici ile eşzamanlı uygulama gerektiğinde aksitinib dozunun kademeli olarak arttırılması tavsiye edilir. İndükleyici ile yapılan tedavinin birinci haftasında, yüksek dozda güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri ile maksimal indüksiyon bildirilmiştir. Aksitinib dozu arttırıldığı takdirde, hasta toksisite için dikkatlice izlenmelidir. Bazı advers reaksiyonların kontrol altına alınması için aksitinib tedavisinin geçici veya devamlı şekilde durdurulması ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4). Güçlü bir indükleyici ile eşzamanlı uygulama kesildiği takdirde, aksitinib dozu vakit kaybedilmeden güçlü CYP3A4/5 indükleyicisi uygulanmadan önceki doza geri döndürülmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Uygulama şekli:
Aksitinib, yemeklerle birlikte veya yemeklerden bağımsız olarak oral yoldan günde iki kez, yaklaşık 12 saat arayla alınmalıdır. (bkz. bölüm 5.2). Aksitinib tabletler bütün olarak bir bardak su ile yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Kreatinin klerensi <15 ml/dk olan hastalarda aksitinib tedavisine ilişkin veri bulunmamaktadır
Karaciğer yetmezliği:
Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) olan hastalara aksitinib uygulandığında, doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan hastalara aksitinib uygulandığında, bir doz azaltması tavsiye edilmektedir (örneğin başlangıç dozu günde iki kez 5 mg'dan günde iki kez 2 mg'a azaltılmalıdır). Aksitinib, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu popülasyonda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Aksitinibin, çocuklarda (<18 yaş) güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Yeterli veri bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
4.3 Kontrendikasyonlar
Aksitinibe ya da INLYTA'nın içeriğinde bulunan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hipertansiyon
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, yaygın olarak hipertansiyon bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hipertansiyon için medyan başlangıç zamanı (sistolik kan basıncı >150 mmHg veya diastolik kan basıncı >100 mmHg), aksitinib tedavisinin başladığı ilk ay içindedir ve aksitinib tedavisinin başlangıcından 4 gün sonra kan basıncında artışlar gözlenmiştir.
Kan basıncı, aksitinibe başlamadan önce kontrol altında olmalıdır. Hastalar, hipertansiyon için izlenmeli ve standart anti-hipertansif tedavi ile uygun şekilde tedavi edilmelidir. Anti-hipertansif ilaç kullanımına rağmen persistan hipertansiyon durumunda, aksitinib dozu azaltılmalıdır. Şiddetli hipertansiyon gelişen hastalar için, aksitinibe geçici olarak ara verilir ve hasta normotansif duruma geldikten sonra daha düşük bir dozda tekrar başlanır. Aksitinibe ara verildiği takdirde, anti-hipertansif ilaç alan hastalar hipotansiyon açısından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Önemli veya kalıcı arteriyel hipertansiyon ve posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromunu düşündüren semptomların varlığı durumunda (aşağıya bakınız), tanısal beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) göz önünde bulundurulmalıdır.
Tiroid disfonksiyonu
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, hipotiroidizm olayları ve bir dereceye kadar hipertiroidizm bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak tiroid fonksiyonu izlenmelidir. Hipotiroidizm veya hipertiroidizm, ötiroid durumu korumak için standart medikal uygulamaya göre tedavi edilmelidir.
Arteriyel tromboembolik olaylar
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, arteriyel tromboembolik olaylar (geçici iskemik atak, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve retinal arter oklüzyonu dahil) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Bu olaylar açısından risk altında olan veya bu olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda aksitinib dikkatli kullanılmalıdır. Önceki 12 ayda bir arteriyel tromboembolik olay geçirmiş hastalarda aksitinib çalışılmamıştır.
Venöz tromboembolik olaylar
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik olaylar (pulmoner embolizm, derin ven trombozu ve retinal ven oklüzyonu/trombozisi dahil ) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Bu olaylar açısından risk altında olan veya bu olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda aksitinib dikkatli kullanılmalıdır. Önceki 6 ay içerisinde bir venöz tromboembolik olay geçirmiş hastalarda aksitinib çalışılmamıştır.
Hemoglobin veya hemotokrit değerlerinde yükselme
Aksitinib ile tedavi sırasında, kırmızı kan hücrelerinde artışı yansıtan hemoglobin veya hemotokritte artış meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8, Polisitemi). Kırmızı kan hücrelerinde bir artış, tromboembolik olay riskini arttırabilir.
Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak hemoglobin veya hemotokrit izlenir. Hemoglobin veya hemotokrit normalin üstünde bir seviyeye yükselirse, hemoglobini veya hemotokriti kabul edilebilir bir seviyeye düşürmek için hastalar standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir.
Hemoraji
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda hemorajik olaylar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Aksitinib, tedavi edilmemiş beyin metastazı kanıtı veya son dönemde aktif gastrointestinal kanaması olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda kullanılmamalıdır. Herhangi bir kanama tıbbi müdahale gerektirirse, geçici olarak aksitinib dozuna ara verilmelidir.
Gastrointestinal perforasyon ve fistül oluşumu
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, gastrointestinal perforasyon olayları ve fistüller bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Aksitinib ile yapılan tedavi boyunca, periyodik olarak gastrointestinal perforasyon veya fistül semptomları izlenmelidir.
Yara iyileşmesi komplikasyonları
Aksitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir formal çalışma yürütülmemiştir.
Aksitinib ile tedavi, planlanan cerrahiden en az 24 saat önce durdurulmalıdır. Cerrahiden sonra aksitinib tedavisini yeniden başlatma kararı, yara iyileşmesinin yeterli olduğuna ilişkin klinik görüşe dayanmalıdır.
Reversibl posteriyor lökoensefalopati sendromu
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, reversibl posteriyor lökoensefalopati sendromu (RPLS) olayları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
RPLS baş ağrısı, nöbet, letarji, konfüzyon, körlük ve diğer görme ile ilgili ve nörolojik sorunlar ile birlikte bulunan nörolojik bir bozukluktur. Hafif ila şiddetli hipertansiyon da görülebilir. RPLS tanısını doğrulamak için manyetik rezonans görüntülemesi gerekir. RPLS belirtileri/semptomları olan hastalarda aksitinibe geçici olarak ara verilir veya aksitinib tedavisi kalıcı olarak durdurulur. Daha önceden RPLS görülen hastalarda aksitinib tedavisinin tekrar başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.
Proteinüri
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, grade 3 şiddetindeki de dahil olmak üzere proteinüri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak proteinürinin izlenmesi tavsiye edilir. Orta ila şiddetli proteinüri gelişen hastalar için doz azaltılmalı veya aksitinib tedavisine geçici olarak ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Karaciğer ile ilgili advers olaylar
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, karaciğer ile ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Karaciğer ile ilgili en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve kan bilirubin seviyelerinde artıştır (bkz. bölüm 4.8). Eşzamanlı bir ALT (normalin en üst sınırı [ULN] 3 katından fazla) ve bilirubin (ULN'nin 2 katından fazla) yükselmesi gözlenmemiştir.
Klinik doz bulma çalışmasında, günde iki kez 20 mg olan bir başlangıç dozunda (önerilen başlangıç dozunun 4 katı) aksitinib alan bir hastanın ALT (ULN'nin 12 katı) ve bilirubin seviyelerinde (ULN'nin 2.3 katı) ilaca bağlı bir hepatoksisite olduğunu düşündüren eş zamanlı yükselme gözlenmiştir.
Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir.
Karaciğer yetmezliği
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan gönüllülerde aksitinibe sistemik maruziyet normal karaciğer fonksiyonlu gönüllülerden yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalara aksitinib uygulandığında bir doz azaltması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2).
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda aksitinib çalışılmamıştır (Child-Pugh sınıf C) ve bu popülasyonda kullanılmamalıdır.
Yaşlı hastalar (> 65 yaş) ve ırk
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib uygulanan hastaların %34'ü >65 yaşındaydı. Hastaların çoğunluğu beyaz ırktan (%77) veya Asyalıydı (%21). Bazı yaşlı hastalarda ve Asyalı hastalarda advers reaksiyon gelişimine daha fazla hassasiyet olduğu göz ardı edilemese de, genel olarak >65 yaşındaki hastalar ve yaşlı olmayan hastalar arasında ve beyaz ırktan hastalar ile diğer ırktan hastalar arasında aksitinibin güvenliliği ve etkililiği açısından önemli farklar gözlenmemiştir.
Yaşlı hastalarda ve farklı ırklarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Laktoz
Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi ender görülen kalıtsal rahatsızlıkları olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
Sodyum
Bu tıbbi ürün her bir tablette 5,25 mg kroskarmelloz sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
In vitro
veriler, aksitinibin primer olarak CYP3A4/5 ile ve bir dereceye kadar CYP1A2, CYP2C19 ve üridin difosfat-glukuronosil transferaz (UGT) 1A1 ile metabolize olduğunu göstermektedir.
CYP3A4/5 inhibitörleri
CYP3A4/5'in güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol sağlıklı gönüllülerde 7 gün boyunca günde bir kez 400 mg dozda uygulandığında, tek bir kez alınan 5 mg oral aksitinib dozu ortalama eğri altındaki alanı (EAA) 2 kat ve C
maks'ı da 1.5 katı oranında arttırmıştır. Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, itrakonazol, klaritiromisin, eritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir ve telitromisin) ile eşzamanlı uygulanması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Ayrıca greyfurt da aksitinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Eş zamanlı kullanılacağında CYP3A4/5 inhibisyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan ilaç seçilmesi tavsiye edilir. Güçlü bir CYP3A4/5 inhibitörü ile eşzamanlı uygulama gerekiyorsa, aksitinibin doz ayarlaması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2).
CYP1A2 ve CYP2C19 inhibitörleri
CYP1A2 ve CYP2C19, aksitinib metabolizmasında minör (<%10) yolaklardır. Bu izozimlerin güçlü inhibitörlerinin aksitinib farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Bu izozimlerin güçlü inhibitörlerini alan hastalarda, aksitinibin plazma konsantrasyonlarının artma riskinden dolayı dikkatli olunmalıdır.
CYP3A4/5 indükleyiciler
CYP3A4/5'in güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin sağlıklı gönüllülerde 9 gün boyunca günde bir kez 600 mg dozda uygulandığında, ortalama EAA'yı tek 5 mg oral aksitinib dozu için %79 ve C
maks için de %71 oranında azaltmıştır.
Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri (örneğin rifampisin, deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital ve
Hypericum perforatum
[aynı zamanda Sarı kantaron olarak da bilinir]) ile eşzamanlı uygulanması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan eşzamanlı ilaç seçilmesi tavsiye edilir. Güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi ile eşzamanlı uygulama gerekiyorsa, aksitinibin doz ayarlaması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2).
Sigara kullanımı ile CYP1A2 indüksiyonu
CYP1A2, aksitinib metabolizmasında minör bir (<%10) yolak oluşturur. Sigara kullanımı ile ilişkili CYP1A2 indüksiyonunun aksitinib farmakokinetiği üzerindeki etkisi tam olarak tanımlanmamıştır. Aksitinib sigara içeren hastalara uygulanırken, aksitinib plazma konsantrasyonlarının azalma riski düşünülmelidir.
CYP ve UGT inhibisyonu ve indüksiyonu ile ilgili in vitro çalışmalar
İn vitro
çalışmalar, aksitinibin terapötik plazma konsantrasyonlarında CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 veya UGT1A1'i inhibe etmediğini göstermektedir.
İn vitro
çalışmalar, aksitinibin CYP1A2'yi inhibe etme potansiyeli olduğunu göstermiştir. Bu yüzden aksitinibin CYP1A2 substratları ile eş zamanlı uygulaması CYP1A2 substratlarının plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (örneğin teofilin).
İn vitro
çalışmalar, aksitinibin CYP2C8'i inhibe etme potansiyeli olduğunu göstermiştir. Bununla beraber aksitinibin bilinen bir CYP2C8 substratı olan paklitaksel ile eşzamanlı uygulaması, ilerlemiş kanserli hastalarda paklitakselin plazma konsantrasyonlarında bir artışa neden olmamıştır, bu da klinik açıdan CYP2C8 inhibisyonunun olmadığını göstermektedir.
Ayrıca insan hepatositleri ile yapılan
in vitro
çalışmalar, aksitinibin CYP1A1, CYP1A2 veya CYP3A4/5'yi indüklemediğini göstermektedir. Bu yüzden aksitinibin eşzamanlı uygulanmasının, eşzamanlı uygulanan in vivo CYP1A1, CYP1A2 veya CYP3A4/5 substratlarının plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenmemektedir.
P-glikoprotein ile in vitro çalışmalar
İn vitroin vivo
digoksinin veya diğer P-glikoprotein substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırmaması beklenmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
Özel veri bulunmamaktadır.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Tedavi sırasında ve tedaviden 1 hafta sonraya kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.
Gebelik dönemi
Aksitinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Aksitinibin gebelik ve/veya fetus üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalar, malformasyonları da içeren reprodüktif toksisiteyi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Gebe kadının klinik durumu bu ilaç ile tedaviyi gerektirmedikçe, gebelik sırasında aksitinib kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Aksitinibin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Aksitinib emzirme sırasında kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Klinik dışı bulgulara dayanılarak, aksitinibin insanlarda reprodüktif fonksiyona ve fertiliteye zarar verme potansiyeli vardır (bkz. bölüm 5.3).
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin çalışmalar yapılmamıştır. Hastalara aksitinib ile tedavi sırasında baş dönmesi ve/veya yorgunluk gibi olaylar yaşayabilecekleri söylenmelidir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilikprofilinin özeti
Aksitinib alan hastalarda bildirilmiş en önemli ciddi advers reaksiyonlar arteriyel embolik ve trombotik olaylar, venöz embolik ve trombotik olaylar, hemoraji (gastrointestinal hemoraji, serebral hemoraji ve hemoptizi dahil), gastrointestinal perforasyon ve fistül oluşumu, hipertansif kriz ve reversibl posteriyor lökoensefalopati sendromudur. Bu riskler, alınacak uygun önlemlerle birlikte bölüm 4.4'de tartışılmaktadır.
Aksitinib ile tedavinin ardından en yaygın (>%20) gözlenen advers reaksiyonlar diyare, hipertansiyon, yorgunluk, disfoni, bulantı, iştahsızlık ve palmar-plantar eritrodisestezi (el-ayak) sendromudur.
Advers reaksiyonların tablolu özeti
Tablo 1, RHK'lı hastaların tedavisine ilişkin bir pivot klinik çalışmada aksitinib alan hastalarda bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).
Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına, sıklık kategorisine ve şiddetinin derecesine göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>l/10); yaygın (>l/100 - <1/10); yaygın olmayan (>l/1000 - <1/100); seyrek (>l/10.000 - <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi, trombositopeni
Yaygın olmayan: Polisitemi, nötropeni, lökopeni
Endokrin hastalıkları
Çok yaygın: Hipotiroidizm Yaygın olmayan: Hipertiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: İştah azalması
Yaygın: Dehidratasyon
Yaygın olmayan: Hiperkalemi, hiperkalsemi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı, disguzi Yaygın: Baş dönmesi
Yaygın olmayan: Reversibl Posterior Lökoensefalopati Sendromu
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Kulak çınlaması
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipertansiyon, hemoraji
Yaygın: Venöz embolik ve trombotik olaylar, arteriyel embolik ve trombotik olaylar Yaygın olmayan: Hipertansif kriz
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Çok yaygın: Disfoni
Yaygın: Dispne, öksürük, orofarengeal ağrı
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, stomatit, kabızlık
Yaygın: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, dispepsi, flatulans, hemoroid
Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyon, anal fistül
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Palmar-plantar eritrodisestezi (el-ayak sendromu), döküntü, deride kuruluk Yaygın: Kaşıntı, eritem, alopesi
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları
Yaygın: Miyalji, artralji, ekstremitede ağrı
Böbrek ve idrar hastalıkları
Çok yaygın: Proteinüri Yaygın: Böbrek yetmezliği
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın: Yorgunluk, asteni, mukozal inflamasyon
Araştırmalar
Çok yaygın: Kiloda azalma
Yaygın: Tiroid stimüle edici hormonda artış, lipaz düzeylerinde artış, alanin aminotranferaz düzeylerinde artış, aspartat aminotranferaz düzeylerinde artış, alkalin fosfotaz düzeylerinde artış, amilaz düzeylerinde artış
Yaygın olmayan: Kan bilirubin düzeyinde artış, kreatinin düzeyinde artış
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanmasıTiroid disfonksiyonu
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, hastaların %18.4'ünde hipotiroidizm ve %0.6'sında hipertiroidizm bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %4.5'inde bir advers reaksiyon olarak tiroid stimüle edici hormon (TSH) düzeyinde artış bildirilmiştir. Rutin laboratuvar incelemeleri sırasında, tedaviden önce TSH düzeyi <5 p,U/ml olan hastaların %32.2'sinde aksitinib alımından sonra TSH düzeyi >10 p,U/ml'ye yükselmiştir.
Venöz tromboembolik olaylar
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan hastaların %1.9'unda venöz embolik ve trombotik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %1.7'sinde grade 3/4 venöz embolik ve trombotik advers reaksiyonlar bildirilmiştir (pulmoner embolizm, derin ven trombozu ve retinal ven oklüzyonu/trombozis dahil). Aksitinib alan bir hastada (%0.3) fatal pulmoner embolizm bildirilmiştir.
Arteriyel tromboembolik olaylar
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan hastaların %1.1'inde grade 3/4 arteriyel embolik ve trombotik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. En sık görülen arteriyel embolik ve trombotik olay geçici iskemik ataktır (%0.8). Aksitinib alan bir hastada ölümcül serebrovasküler olay raporlanmıştır (%0.3). Aksitinib ile yapılan monoterapi çalışmalarında (N=699), aksitinib alan hastaların %1.0'ında arteriyel embolik ve trombotik advers reaksiyonlar (geçici iskemik atak, miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay dahil) bildirilmiştir.
Polisitemi
(bölüm 4.4'deki Hemoglobin ve hemotokritte yükselme'ye bakınız)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan hastaların %0.3'ünde bir advers reaksiyon olarak polisitemi bildirilmiştir. Rutin laboratuvar incelemeleri, aksitinib alan hastaların %9.7'sinde hemoglobin düzeylerinin üst normal limitin (ULN) üzerine çıktığını göstermiştir. RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan dört klinik çalışmada (N=537), aksitinib alan hastaların %13.6'sında hemoglobin düzeylerinin ULN'nin üzerine çıktığı gözlenmiştir.
Hemoraji
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, tedavi edilmemiş beyin metastazı olan hastalar hariç aksitinib alan hastaların %10.6'sında hemorajik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksitinib ile tedavi edilen hastalarda görülen en yaygın hemorajik advers reaksiyonlar epistaksi (%5.3), hematüri (%1.4), rektal hemoraji (%1.1) ve diş eti kanamasıdır (%1.1). Aksitinib alan hastaların %0.8'inde grade >3 hemorajik advers reaksiyonlar bildirilmiştir (serebral hemoraji, gastrik hemoraji ve alt gastrointestinal hemoraji dahil). Aksitinib alan bir hastada da (%0.3) fatal hemoraji bildirilmiştir (gastrik hemoraji). Aksitinib ile yapılan monoterapi çalışmalarında (N=699), bir vakada (%0.1) grade >3 olay görülmekle birlikte hastaların %1.6'sında bir advers reaksiyon olarak hemoptizi bildirilmiştir.
Gastrointestinalperforasyon ve fistül oluşumu
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan bir hastada (%0.3, tüm nedenlere bağlı insidans) gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Aksitinib ile yapılan monoterapi çalışmalarında (N=699), hastaların %0.7'sinde (tüm nedenlere bağlı insidans) fistüller ve bir hastada (%0.1) fatal gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyim
Aksitinibin pazarlama sonrası kullanımında belirlenen advers etkiler aşağıdaki gibidir:
Gastointestinal bozukluklar:
Glossodini vakaları bildirilmiştir. RHK'lı hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmada, aksitinib alan 359 hastanın 11'inde (%3.1) glossodini raporlanmıştır.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Aksitinib doz aşımı için spesifik bir tedavi yoktur.
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, bir hasta yanlışlıkla 4 gün boyunca günde iki kez 20 mg almış ve baş dönmesi (Grade 1) görülmüştür.
Aksitinib ile yapılan bir klinik doz bulma çalışmasında, günde iki kez 10 mg ve günde iki kez 20 mg başlangıç dozu alan gönüllülerde hipertansiyon, hipertansiyon ile ilişkili nöbet ve fatal hemoptizi de dahil olmak üzere advers reaksiyonlar gözlenmiştir.
Doz aşımından şüphelenilen durumlarda, aksitinib kullanımından kaçınılmalı ve destekleyici bakıma başlanmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE17
Etki mekanizması
Aksitinib, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörleri (VEGFR)-1, VEGFR-2 ve VEGFR-3'ün potent ve selektif bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu reseptörler patolojik anjiyogenez, tümör büyümesi ve metastatik kanser progresyonunda rol oynamaktadır. Aksitinibin VEGF aracılı endotelyal hücre proliferasyonunu potent olarak inhibe ederek yaşam sürelerini kısalttığı gösterilmiştir. Aksitinib, birçok deneysel kanser modelinde
in vivo
hedefi eksprese eden ksenogreft tümör damar yapısında VEGFR-2'nin fosforilasyonunu inhibe etmiş ve tümör büyümesinde gecikme, regresyon ve metastazların inhibisyonunu sağlamıştır.
QTc aralığı üzerindeki etkisi
Randomize, 2 yollu bir çapraz geçişli çalışmada 35 sağlıklı gönüllüye 7 gün boyunca 400 mg ketokonazol ile beraber veya ketokonazol olmadan tek bir aksitinib (5 mg) oral dozu uygulanmıştır. Bu çalışmanın bulguları, tek bir 5 mg aksitinib dozunu takiben beklenen terapötik düzeyden 2 kat kadar fazla olan aksitinib plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı bir QT aralığı uzaması oluşturmadığını göstermiştir.
Klinik etkililik
Randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasında aksitinibin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Sunitinib-, bevasizumab-, temsirolimus- veya sitokin içeren rejimlerin dahil olduğu önceki bir sistemik tedavi sırasında veya bu tedaviden sonra hastalığı ilerlemiş olan ileri evre RHK'lı hastalar (N=723), aksitinib (n=361) veya sorafenib (n=362) almak üzere randomize edilmiştir (1:1). Primer sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalım (PFS), körlenmiş bağımsız bir merkezi inceleme kullanılarak değerlendirilmiştir. Sekonder sonlanım noktaları ise objektif yanıt oranı (ORR) ve genel sağkalımdır (OS).
Bu çalışmaya katılan hastaların 389'u (%53) önceden sunitinib tedavisi, 251'i (%34.7) sitokin içeren bir tedavi (interlökin-2 veya interferon-alfa), 59'u (%8.2) bevasizumab içeren bir tedavi ve 24'ü (%3.3) temsirolimus içeren bir tedavi almışlardır. Başlangıçtaki demografik özellikler ve hastalık özellikleri aksitinib ve sorafenib grupları arasında yaş, cinsiyet, ırk, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, coğrafik bölge ve önceki tedavi açısından benzerdir.
Tüm hasta popülasyonu ve iki ana alt grupta (sunitinib tedavi sonrası ve sitokin tedavisi sonrası), aksitinibin, primer sonlanım noktası PFS açısından sorafenibe karşı istatistiksel olarak anlamlı bir avantajı vardır (bkz. Tablo 2 ve Şekil 1). Önceden tedavi alan alt grupta medyan PFS etkisinin büyüklüğü farklıdır. İki alt grup, güvenilir sonuçlar vermek için çok küçüktü (temsirolumus tedavisi sonrası veya bevacizumab tedavisi sonrası). OS kolunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır.
Tablo 2. Bağımsız Değerlendirme ile Etkinlik Bulguları
Sonlanım noktası / Çalışma popülasyonu | Aksitinib | Sorafenib | HR(%95 GA) | p-değeri |
Tüm ITT | N = 361 | N = 362 |
|
|
Medyan PFSa,b, ay (%95 GA)
Medyan OSd, ay (%95 GA) ORRb,e % (%95 GA)
| 6.8 (6.4, 8.3) 20.1 (16.7, 23.4) 19.4 (15.4, 23.9)
| 4.7 (4.6, 6.3) 19.2 (17.5, 22.3) 9.4 (6.6, 12.9)
| 0.67 (0.56, 0.81) 0.97 (0.80, 1.17) 2.06f (1.41, 3.00)
| <0.0001c
NS
0.0001g
|
Sunitinib tedavisi sonrası | N = 194 | N = 195 |
|
|
Medyan PFSa,b, ay (%95 GA)
Medyan OSd, ay (%95 GA) ORRb,e % (%95 GA)
| 4.8 (4.5, 6.5)
15.2 (12.8, 18.3)
11.3 (7.2, 16.7)
| 3.4 (2.8, 4.7) 16.5 (13.7, 19.2) 7.7 (4.4, 12.4)
| 0.74 (0.58, 0.94)
1.00 (0.78,
1.27)
1.48f (0.79, 2.75)
| 0.0063h
NS
NS
|
Sitokin tedavisi sonrası | N = 126 | N = 125 |
|
|
Medyan PFSa,b, ay (%95 GA)
Medyan OSd, ay (%95 GA) ORRb,e % (%95 GA)
| 12.00 (10.1, 13.9) 29.4 (24.5, NE) 32.5 (24.5, 41.5)
| 6.6 (6.4, 8.3) 27.8 (23.1, 34.5) 13.6 (8.1, 20.9)
| 0.52 (0.38, 0.72)
0.81 (0.56,
1.19)
2.39f (1.43-3.99)
| <0.0011h
NS
0.0002i
|
GA=Güven aralığı, HR=Tehlike oranı (aksitinib/sorafenib); ITT: Tedavi edilmesi planlanan hastalar; NE: Tahmin edilemeyen; NS: İstatiksel olarak anlamlı olmayan; OS: Tüm sağkalım; ORR: objektif yanıt oranı; PFS: progresyonsuz sağkalım
a Hangisi ilk meydana gelirse, randomizasyondan progresyona veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre. Kesit tarihi: 3 Haziran 2011
b RECIST (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri)'e göre bağımsız radyoloji incelemesi ile değerlen
KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
INLYTA® 5 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Her film kaplı tablet 5 mg aksitinib içerir.
Yardımcı madde(ler):
Laktoz monohidrat 56 mg
Kroskarmelloz sodyum 5,25 mg
Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Bir yüzünde “Pfizer” ve diğer yüzünde “5 XNB” baskısı olan, kırmızı, üçgen şeklinde film kaplı tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
INLYTA;
- Bir sitokin tedavisi sonrası progresyon göstermiş olan veya
- Bir sitokin tedavisi sonrası bir seri VEGF-TKi tedavisi kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş relaps/metastatik renal hücreli karsinomun tedavisinde
endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
INLYTA tedavisi, kanser tedavilerinin kullanımında deneyimli bir hekim tarafından yürütülmelidir.
Aksitinibin önerilen oral başlangıç dozu günde iki kez 5 mg'dır.
Klinik yarar gözlendiği süre boyunca tedaviye devam edilmelidir. Eşzamanlı ilaçlar veya doz ayarlama ile kontrol altına alınamayan ve kabul edilebilir olmayan bir toksisite meydana geldiğinde tedavi kesilmelidir.
Hasta kusarsa veya bir doz kaçırırsa, ek doz alınmamalıdır. Her zamanki saatinde bir sonraki reçete edilen doz alınmalıdır.
Doz ayarlaması
Bireysel güvenliliğe ve tolere edilebilirliğe dayanılarak, doz arttırılması veya azaltılması tavsiye edilir.
Birbirini takip eden iki hafta boyunca >grade 2 advers reaksiyon göstermeden (yani Advers Olaylar için Temel Terminoloji Kriteri [CTCAE] versiyon 3.0'a göre şiddetli advers reaksiyon olmaması) günde iki kez 5 mg olan başlangıç aksitinib dozunu tolere edebilen hastalarda, hastaların kan basıncı >150/90 mmHg olmadığı veya hastalar anti-hipertansif tedavi almadığında doz günde iki kez 7 mg'a arttırılabilir. Bunun ardından, aynı kriter kullanılarak günde iki kez 7 mg olan aksitinib dozunu tolere edebilen hastalarda maksimum günde iki kez 10 mg'a çıkartılabilir.
Bazı advers reaksiyonların kontrol altına alınması için aksitinib tedavisinin geçici veya devamlı şekilde durdurulması ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4). Dozun azaltılması gerektiğinde, aksitinib dozu günde iki kez 3 mg'a ve bunun da ötesinde günde iki kez 2 mg'a düşürülebilir.
Hastanın yaşı, ırkı, cinsiyeti veya vücut ağırlığına dayalı bir doz ayarlaması gerekli değildir.
Eşzamanlı güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri
Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri ile eşzamanlı uygulaması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Birlikte kullanılması durumunda CYP3A4/5 inhibisyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan alternatif bir ilaç seçilmesi tavsiye edilir.
Her ne kadar aksitinib doz ayarlaması, güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri alan hastalarda çalışılmamış olsa da, güçlü bir CYP3A4/5 inibitörü ile eşzamanlı uygulama gerektiğinde aksitinib dozunun yaklaşık yarım doza azaltılması (örneğin günde iki kez 5 mg olan başlangıç dozundan günde iki kez 2 mg'a azaltma) tavsiye edilir. Bazı advers reaksiyonların kontrol altına alınması için aksitinib tedavisinin geçici veya devamlı şekilde durdurulması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4). Güçlü inhibitörün eşzamanlı uygulaması kesildiği takdirde, güçlü CYP3A4/5 inhibitörü uygulanmadan önce kullanılan aksitinib dozuna dönülmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Eşzamanlı güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri
Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri ile eşzamanlı uygulaması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir (bkz. bölüm 4.5). Birlikte kullanılması durumunda CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan alternatif bir ilaç seçilmesi tavsiye edilir.
Her ne kadar aksitinib doz ayarlaması, güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri alan hastalarda çalışılmamış olsa da, güçlü bir CYP3A4/5 indükleyici ile eşzamanlı uygulama gerektiğinde aksitinib dozunun kademeli olarak arttırılması tavsiye edilir. İndükleyici ile yapılan tedavinin birinci haftasında, yüksek dozda güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri ile maksimal indüksiyon bildirilmiştir. Aksitinib dozu arttırıldığı takdirde, hasta toksisite için dikkatlice izlenmelidir. Bazı advers reaksiyonların kontrol altına alınması için aksitinib tedavisinin geçici veya devamlı şekilde durdurulması ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.4). Güçlü bir indükleyici ile eşzamanlı uygulama kesildiği takdirde, aksitinib dozu vakit kaybedilmeden güçlü CYP3A4/5 indükleyicisi uygulanmadan önceki doza geri döndürülmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Uygulama şekli:
Aksitinib, yemeklerle birlikte veya yemeklerden bağımsız olarak oral yoldan günde iki kez, yaklaşık 12 saat arayla alınmalıdır. (bkz. bölüm 5.2). Aksitinib tabletler bütün olarak bir bardak su ile yutulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Kreatinin klerensi <15 ml/dk olan hastalarda aksitinib tedavisine ilişkin veri bulunmamaktadır
Karaciğer yetmezliği:
Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) olan hastalara aksitinib uygulandığında, doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan hastalara aksitinib uygulandığında, bir doz azaltması tavsiye edilmektedir (örneğin başlangıç dozu günde iki kez 5 mg'dan günde iki kez 2 mg'a azaltılmalıdır). Aksitinib, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu popülasyonda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Aksitinibin, çocuklarda (<18 yaş) güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Yeterli veri bulunmamaktadır.
Geriyatrik popülasyon:
Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
4.3 Kontrendikasyonlar
Aksitinibe ya da INLYTA'nın içeriğinde bulunan yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hipertansiyon
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, yaygın olarak hipertansiyon bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hipertansiyon için medyan başlangıç zamanı (sistolik kan basıncı >150 mmHg veya diastolik kan basıncı >100 mmHg), aksitinib tedavisinin başladığı ilk ay içindedir ve aksitinib tedavisinin başlangıcından 4 gün sonra kan basıncında artışlar gözlenmiştir.
Kan basıncı, aksitinibe başlamadan önce kontrol altında olmalıdır. Hastalar, hipertansiyon için izlenmeli ve standart anti-hipertansif tedavi ile uygun şekilde tedavi edilmelidir. Anti-hipertansif ilaç kullanımına rağmen persistan hipertansiyon durumunda, aksitinib dozu azaltılmalıdır. Şiddetli hipertansiyon gelişen hastalar için, aksitinibe geçici olarak ara verilir ve hasta normotansif duruma geldikten sonra daha düşük bir dozda tekrar başlanır. Aksitinibe ara verildiği takdirde, anti-hipertansif ilaç alan hastalar hipotansiyon açısından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Önemli veya kalıcı arteriyel hipertansiyon ve posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromunu düşündüren semptomların varlığı durumunda (aşağıya bakınız), tanısal beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRI) göz önünde bulundurulmalıdır.
Tiroid disfonksiyonu
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, hipotiroidizm olayları ve bir dereceye kadar hipertiroidizm bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak tiroid fonksiyonu izlenmelidir. Hipotiroidizm veya hipertiroidizm, ötiroid durumu korumak için standart medikal uygulamaya göre tedavi edilmelidir.
Arteriyel tromboembolik olaylar
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, arteriyel tromboembolik olaylar (geçici iskemik atak, miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olay ve retinal arter oklüzyonu dahil) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Bu olaylar açısından risk altında olan veya bu olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda aksitinib dikkatli kullanılmalıdır. Önceki 12 ayda bir arteriyel tromboembolik olay geçirmiş hastalarda aksitinib çalışılmamıştır.
Venöz tromboembolik olaylar
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboembolik olaylar (pulmoner embolizm, derin ven trombozu ve retinal ven oklüzyonu/trombozisi dahil ) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Bu olaylar açısından risk altında olan veya bu olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda aksitinib dikkatli kullanılmalıdır. Önceki 6 ay içerisinde bir venöz tromboembolik olay geçirmiş hastalarda aksitinib çalışılmamıştır.
Hemoglobin veya hemotokrit değerlerinde yükselme
Aksitinib ile tedavi sırasında, kırmızı kan hücrelerinde artışı yansıtan hemoglobin veya hemotokritte artış meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8, Polisitemi). Kırmızı kan hücrelerinde bir artış, tromboembolik olay riskini arttırabilir.
Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak hemoglobin veya hemotokrit izlenir. Hemoglobin veya hemotokrit normalin üstünde bir seviyeye yükselirse, hemoglobini veya hemotokriti kabul edilebilir bir seviyeye düşürmek için hastalar standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir.
Hemoraji
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda hemorajik olaylar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Aksitinib, tedavi edilmemiş beyin metastazı kanıtı veya son dönemde aktif gastrointestinal kanaması olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu hastalarda kullanılmamalıdır. Herhangi bir kanama tıbbi müdahale gerektirirse, geçici olarak aksitinib dozuna ara verilmelidir.
Gastrointestinal perforasyon ve fistül oluşumu
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, gastrointestinal perforasyon olayları ve fistüller bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Aksitinib ile yapılan tedavi boyunca, periyodik olarak gastrointestinal perforasyon veya fistül semptomları izlenmelidir.
Yara iyileşmesi komplikasyonları
Aksitinibin yara iyileşmesi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir formal çalışma yürütülmemiştir.
Aksitinib ile tedavi, planlanan cerrahiden en az 24 saat önce durdurulmalıdır. Cerrahiden sonra aksitinib tedavisini yeniden başlatma kararı, yara iyileşmesinin yeterli olduğuna ilişkin klinik görüşe dayanmalıdır.
Reversibl posteriyor lökoensefalopati sendromu
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, reversibl posteriyor lökoensefalopati sendromu (RPLS) olayları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
RPLS baş ağrısı, nöbet, letarji, konfüzyon, körlük ve diğer görme ile ilgili ve nörolojik sorunlar ile birlikte bulunan nörolojik bir bozukluktur. Hafif ila şiddetli hipertansiyon da görülebilir. RPLS tanısını doğrulamak için manyetik rezonans görüntülemesi gerekir. RPLS belirtileri/semptomları olan hastalarda aksitinibe geçici olarak ara verilir veya aksitinib tedavisi kalıcı olarak durdurulur. Daha önceden RPLS görülen hastalarda aksitinib tedavisinin tekrar başlatılmasının güvenliliği bilinmemektedir.
Proteinüri
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, grade 3 şiddetindeki de dahil olmak üzere proteinüri bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).
Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak proteinürinin izlenmesi tavsiye edilir. Orta ila şiddetli proteinüri gelişen hastalar için doz azaltılmalı veya aksitinib tedavisine geçici olarak ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.2).
Karaciğer ile ilgili advers olaylar
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, karaciğer ile ilgili advers olaylar bildirilmiştir. Karaciğer ile ilgili en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve kan bilirubin seviyelerinde artıştır (bkz. bölüm 4.8). Eşzamanlı bir ALT (normalin en üst sınırı [ULN] 3 katından fazla) ve bilirubin (ULN'nin 2 katından fazla) yükselmesi gözlenmemiştir.
Klinik doz bulma çalışmasında, günde iki kez 20 mg olan bir başlangıç dozunda (önerilen başlangıç dozunun 4 katı) aksitinib alan bir hastanın ALT (ULN'nin 12 katı) ve bilirubin seviyelerinde (ULN'nin 2.3 katı) ilaca bağlı bir hepatoksisite olduğunu düşündüren eş zamanlı yükselme gözlenmiştir.
Aksitinib ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi boyunca periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir.
Karaciğer yetmezliği
Aksitinib ile yapılan klinik çalışmalarda, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan gönüllülerde aksitinibe sistemik maruziyet normal karaciğer fonksiyonlu gönüllülerden yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalara aksitinib uygulandığında bir doz azaltması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2).
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda aksitinib çalışılmamıştır (Child-Pugh sınıf C) ve bu popülasyonda kullanılmamalıdır.
Yaşlı hastalar (> 65 yaş) ve ırk
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib uygulanan hastaların %34'ü >65 yaşındaydı. Hastaların çoğunluğu beyaz ırktan (%77) veya Asyalıydı (%21). Bazı yaşlı hastalarda ve Asyalı hastalarda advers reaksiyon gelişimine daha fazla hassasiyet olduğu göz ardı edilemese de, genel olarak >65 yaşındaki hastalar ve yaşlı olmayan hastalar arasında ve beyaz ırktan hastalar ile diğer ırktan hastalar arasında aksitinibin güvenliliği ve etkililiği açısından önemli farklar gözlenmemiştir.
Yaşlı hastalarda ve farklı ırklarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Laktoz
Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi ender görülen kalıtsal rahatsızlıkları olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
Sodyum
Bu tıbbi ürün her bir tablette 5,25 mg kroskarmelloz sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
In vitro
veriler, aksitinibin primer olarak CYP3A4/5 ile ve bir dereceye kadar CYP1A2, CYP2C19 ve üridin difosfat-glukuronosil transferaz (UGT) 1A1 ile metabolize olduğunu göstermektedir.
CYP3A4/5 inhibitörleri
CYP3A4/5'in güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol sağlıklı gönüllülerde 7 gün boyunca günde bir kez 400 mg dozda uygulandığında, tek bir kez alınan 5 mg oral aksitinib dozu ortalama eğri altındaki alanı (EAA) 2 kat ve C
maks'ı da 1.5 katı oranında arttırmıştır. Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 inhibitörleri (örneğin ketokonazol, itrakonazol, klaritiromisin, eritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir ve telitromisin) ile eşzamanlı uygulanması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Ayrıca greyfurt da aksitinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Eş zamanlı kullanılacağında CYP3A4/5 inhibisyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan ilaç seçilmesi tavsiye edilir. Güçlü bir CYP3A4/5 inhibitörü ile eşzamanlı uygulama gerekiyorsa, aksitinibin doz ayarlaması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2).
CYP1A2 ve CYP2C19 inhibitörleri
CYP1A2 ve CYP2C19, aksitinib metabolizmasında minör (<%10) yolaklardır. Bu izozimlerin güçlü inhibitörlerinin aksitinib farmakokinetiği üzerindeki etkisi çalışılmamıştır. Bu izozimlerin güçlü inhibitörlerini alan hastalarda, aksitinibin plazma konsantrasyonlarının artma riskinden dolayı dikkatli olunmalıdır.
CYP3A4/5 indükleyiciler
CYP3A4/5'in güçlü bir indükleyicisi olan rifampisin sağlıklı gönüllülerde 9 gün boyunca günde bir kez 600 mg dozda uygulandığında, ortalama EAA'yı tek 5 mg oral aksitinib dozu için %79 ve C
maks için de %71 oranında azaltmıştır.
Aksitinibin güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri (örneğin rifampisin, deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital ve
Hypericum perforatum
[aynı zamanda Sarı kantaron olarak da bilinir]) ile eşzamanlı uygulanması, aksitinibin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olmayan veya çok az potansiyeli olan eşzamanlı ilaç seçilmesi tavsiye edilir. Güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi ile eşzamanlı uygulama gerekiyorsa, aksitinibin doz ayarlaması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.2).
Sigara kullanımı ile CYP1A2 indüksiyonu
CYP1A2, aksitinib metabolizmasında minör bir (<%10) yolak oluşturur. Sigara kullanımı ile ilişkili CYP1A2 indüksiyonunun aksitinib farmakokinetiği üzerindeki etkisi tam olarak tanımlanmamıştır. Aksitinib sigara içeren hastalara uygulanırken, aksitinib plazma konsantrasyonlarının azalma riski düşünülmelidir.
CYP ve UGT inhibisyonu ve indüksiyonu ile ilgili in vitro çalışmalar
İn vitro
çalışmalar, aksitinibin terapötik plazma konsantrasyonlarında CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 veya UGT1A1'i inhibe etmediğini göstermektedir.
İn vitro
çalışmalar, aksitinibin CYP1A2'yi inhibe etme potansiyeli olduğunu göstermiştir. Bu yüzden aksitinibin CYP1A2 substratları ile eş zamanlı uygulaması CYP1A2 substratlarının plazma konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (örneğin teofilin).
İn vitro
çalışmalar, aksitinibin CYP2C8'i inhibe etme potansiyeli olduğunu göstermiştir. Bununla beraber aksitinibin bilinen bir CYP2C8 substratı olan paklitaksel ile eşzamanlı uygulaması, ilerlemiş kanserli hastalarda paklitakselin plazma konsantrasyonlarında bir artışa neden olmamıştır, bu da klinik açıdan CYP2C8 inhibisyonunun olmadığını göstermektedir.
Ayrıca insan hepatositleri ile yapılan
in vitro
çalışmalar, aksitinibin CYP1A1, CYP1A2 veya CYP3A4/5'yi indüklemediğini göstermektedir. Bu yüzden aksitinibin eşzamanlı uygulanmasının, eşzamanlı uygulanan in vivo CYP1A1, CYP1A2 veya CYP3A4/5 substratlarının plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenmemektedir.
P-glikoprotein ile in vitro çalışmalar
İn vitroin vivo
digoksinin veya diğer P-glikoprotein substratlarının plazma konsantrasyonlarını arttırmaması beklenmektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
Özel veri bulunmamaktadır.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Tedavi sırasında ve tedaviden 1 hafta sonraya kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.
Gebelik dönemi
Aksitinibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Aksitinibin gebelik ve/veya fetus üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Hayvanlarla yapılan çalışmalar, malformasyonları da içeren reprodüktif toksisiteyi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Gebe kadının klinik durumu bu ilaç ile tedaviyi gerektirmedikçe, gebelik sırasında aksitinib kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Aksitinibin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Aksitinib emzirme sırasında kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Klinik dışı bulgulara dayanılarak, aksitinibin insanlarda reprodüktif fonksiyona ve fertiliteye zarar verme potansiyeli vardır (bkz. bölüm 5.3).
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin çalışmalar yapılmamıştır. Hastalara aksitinib ile tedavi sırasında baş dönmesi ve/veya yorgunluk gibi olaylar yaşayabilecekleri söylenmelidir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilikprofilinin özeti
Aksitinib alan hastalarda bildirilmiş en önemli ciddi advers reaksiyonlar arteriyel embolik ve trombotik olaylar, venöz embolik ve trombotik olaylar, hemoraji (gastrointestinal hemoraji, serebral hemoraji ve hemoptizi dahil), gastrointestinal perforasyon ve fistül oluşumu, hipertansif kriz ve reversibl posteriyor lökoensefalopati sendromudur. Bu riskler, alınacak uygun önlemlerle birlikte bölüm 4.4'de tartışılmaktadır.
Aksitinib ile tedavinin ardından en yaygın (>%20) gözlenen advers reaksiyonlar diyare, hipertansiyon, yorgunluk, disfoni, bulantı, iştahsızlık ve palmar-plantar eritrodisestezi (el-ayak) sendromudur.
Advers reaksiyonların tablolu özeti
Tablo 1, RHK'lı hastaların tedavisine ilişkin bir pivot klinik çalışmada aksitinib alan hastalarda bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir (bkz. bölüm 5.1).
Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına, sıklık kategorisine ve şiddetinin derecesine göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>l/10); yaygın (>l/100 - <1/10); yaygın olmayan (>l/1000 - <1/100); seyrek (>l/10.000 - <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi, trombositopeni
Yaygın olmayan: Polisitemi, nötropeni, lökopeni
Endokrin hastalıkları
Çok yaygın: Hipotiroidizm Yaygın olmayan: Hipertiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: İştah azalması
Yaygın: Dehidratasyon
Yaygın olmayan: Hiperkalemi, hiperkalsemi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı, disguzi Yaygın: Baş dönmesi
Yaygın olmayan: Reversibl Posterior Lökoensefalopati Sendromu
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Kulak çınlaması
Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipertansiyon, hemoraji
Yaygın: Venöz embolik ve trombotik olaylar, arteriyel embolik ve trombotik olaylar Yaygın olmayan: Hipertansif kriz
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Çok yaygın: Disfoni
Yaygın: Dispne, öksürük, orofarengeal ağrı
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Diyare, kusma, bulantı, stomatit, kabızlık
Yaygın: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, dispepsi, flatulans, hemoroid
Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyon, anal fistül
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Palmar-plantar eritrodisestezi (el-ayak sendromu), döküntü, deride kuruluk Yaygın: Kaşıntı, eritem, alopesi
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku hastalıkları
Yaygın: Miyalji, artralji, ekstremitede ağrı
Böbrek ve idrar hastalıkları
Çok yaygın: Proteinüri Yaygın: Böbrek yetmezliği
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Çok yaygın: Yorgunluk, asteni, mukozal inflamasyon
Araştırmalar
Çok yaygın: Kiloda azalma
Yaygın: Tiroid stimüle edici hormonda artış, lipaz düzeylerinde artış, alanin aminotranferaz düzeylerinde artış, aspartat aminotranferaz düzeylerinde artış, alkalin fosfotaz düzeylerinde artış, amilaz düzeylerinde artış
Yaygın olmayan: Kan bilirubin düzeyinde artış, kreatinin düzeyinde artış
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanmasıTiroid disfonksiyonu
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, hastaların %18.4'ünde hipotiroidizm ve %0.6'sında hipertiroidizm bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %4.5'inde bir advers reaksiyon olarak tiroid stimüle edici hormon (TSH) düzeyinde artış bildirilmiştir. Rutin laboratuvar incelemeleri sırasında, tedaviden önce TSH düzeyi <5 p,U/ml olan hastaların %32.2'sinde aksitinib alımından sonra TSH düzeyi >10 p,U/ml'ye yükselmiştir.
Venöz tromboembolik olaylar
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan hastaların %1.9'unda venöz embolik ve trombotik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksitinib alan hastaların %1.7'sinde grade 3/4 venöz embolik ve trombotik advers reaksiyonlar bildirilmiştir (pulmoner embolizm, derin ven trombozu ve retinal ven oklüzyonu/trombozis dahil). Aksitinib alan bir hastada (%0.3) fatal pulmoner embolizm bildirilmiştir.
Arteriyel tromboembolik olaylar
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan hastaların %1.1'inde grade 3/4 arteriyel embolik ve trombotik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. En sık görülen arteriyel embolik ve trombotik olay geçici iskemik ataktır (%0.8). Aksitinib alan bir hastada ölümcül serebrovasküler olay raporlanmıştır (%0.3). Aksitinib ile yapılan monoterapi çalışmalarında (N=699), aksitinib alan hastaların %1.0'ında arteriyel embolik ve trombotik advers reaksiyonlar (geçici iskemik atak, miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay dahil) bildirilmiştir.
Polisitemi
(bölüm 4.4'deki Hemoglobin ve hemotokritte yükselme'ye bakınız)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan hastaların %0.3'ünde bir advers reaksiyon olarak polisitemi bildirilmiştir. Rutin laboratuvar incelemeleri, aksitinib alan hastaların %9.7'sinde hemoglobin düzeylerinin üst normal limitin (ULN) üzerine çıktığını göstermiştir. RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan dört klinik çalışmada (N=537), aksitinib alan hastaların %13.6'sında hemoglobin düzeylerinin ULN'nin üzerine çıktığı gözlenmiştir.
Hemoraji
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, tedavi edilmemiş beyin metastazı olan hastalar hariç aksitinib alan hastaların %10.6'sında hemorajik advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Aksitinib ile tedavi edilen hastalarda görülen en yaygın hemorajik advers reaksiyonlar epistaksi (%5.3), hematüri (%1.4), rektal hemoraji (%1.1) ve diş eti kanamasıdır (%1.1). Aksitinib alan hastaların %0.8'inde grade >3 hemorajik advers reaksiyonlar bildirilmiştir (serebral hemoraji, gastrik hemoraji ve alt gastrointestinal hemoraji dahil). Aksitinib alan bir hastada da (%0.3) fatal hemoraji bildirilmiştir (gastrik hemoraji). Aksitinib ile yapılan monoterapi çalışmalarında (N=699), bir vakada (%0.1) grade >3 olay görülmekle birlikte hastaların %1.6'sında bir advers reaksiyon olarak hemoptizi bildirilmiştir.
Gastrointestinalperforasyon ve fistül oluşumu
(bkz. bölüm 4.4)
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, aksitinib alan bir hastada (%0.3, tüm nedenlere bağlı insidans) gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir. Aksitinib ile yapılan monoterapi çalışmalarında (N=699), hastaların %0.7'sinde (tüm nedenlere bağlı insidans) fistüller ve bir hastada (%0.1) fatal gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyim
Aksitinibin pazarlama sonrası kullanımında belirlenen advers etkiler aşağıdaki gibidir:
Gastointestinal bozukluklar:
Glossodini vakaları bildirilmiştir. RHK'lı hastalar ile yapılan bir kontrollü klinik çalışmada, aksitinib alan 359 hastanın 11'inde (%3.1) glossodini raporlanmıştır.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Aksitinib doz aşımı için spesifik bir tedavi yoktur.
RHK'lı hastaların tedavisi için aksitinib ile yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, bir hasta yanlışlıkla 4 gün boyunca günde iki kez 20 mg almış ve baş dönmesi (Grade 1) görülmüştür.
Aksitinib ile yapılan bir klinik doz bulma çalışmasında, günde iki kez 10 mg ve günde iki kez 20 mg başlangıç dozu alan gönüllülerde hipertansiyon, hipertansiyon ile ilişkili nöbet ve fatal hemoptizi de dahil olmak üzere advers reaksiyonlar gözlenmiştir.
Doz aşımından şüphelenilen durumlarda, aksitinib kullanımından kaçınılmalı ve destekleyici bakıma başlanmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE17
Etki mekanizması
Aksitinib, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörleri (VEGFR)-1, VEGFR-2 ve VEGFR-3'ün potent ve selektif bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu reseptörler patolojik anjiyogenez, tümör büyümesi ve metastatik kanser progresyonunda rol oynamaktadır. Aksitinibin VEGF aracılı endotelyal hücre proliferasyonunu potent olarak inhibe ederek yaşam sürelerini kısalttığı gösterilmiştir. Aksitinib, birçok deneysel kanser modelinde
in vivo
hedefi eksprese eden ksenogreft tümör damar yapısında VEGFR-2'nin fosforilasyonunu inhibe etmiş ve tümör büyümesinde gecikme, regresyon ve metastazların inhibisyonunu sağlamıştır.
QTc aralığı üzerindeki etkisi
Randomize, 2 yollu bir çapraz geçişli çalışmada 35 sağlıklı gönüllüye 7 gün boyunca 400 mg ketokonazol ile beraber veya ketokonazol olmadan tek bir aksitinib (5 mg) oral dozu uygulanmıştır. Bu çalışmanın bulguları, tek bir 5 mg aksitinib dozunu takiben beklenen terapötik düzeyden 2 kat kadar fazla olan aksitinib plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı bir QT aralığı uzaması oluşturmadığını göstermiştir.
Klinik etkililik
Randomize, açık etiketli, çok merkezli bir Faz 3 çalışmasında aksitinibin güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Sunitinib-, bevasizumab-, temsirolimus- veya sitokin içeren rejimlerin dahil olduğu önceki bir sistemik tedavi sırasında veya bu tedaviden sonra hastalığı ilerlemiş olan ileri evre RHK'lı hastalar (N=723), aksitinib (n=361) veya sorafenib (n=362) almak üzere randomize edilmiştir (1:1). Primer sonlanım noktası olan progresyonsuz sağkalım (PFS), körlenmiş bağımsız bir merkezi inceleme kullanılarak değerlendirilmiştir. Sekonder sonlanım noktaları ise objektif yanıt oranı (ORR) ve genel sağkalımdır (OS).
Bu çalışmaya katılan hastaların 389'u (%53) önceden sunitinib tedavisi, 251'i (%34.7) sitokin içeren bir tedavi (interlökin-2 veya interferon-alfa), 59'u (%8.2) bevasizumab içeren bir tedavi ve 24'ü (%3.3) temsirolimus içeren bir tedavi almışlardır. Başlangıçtaki demografik özellikler ve hastalık özellikleri aksitinib ve sorafenib grupları arasında yaş, cinsiyet, ırk, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu, coğrafik bölge ve önceki tedavi açısından benzerdir.
Tüm hasta popülasyonu ve iki ana alt grupta (sunitinib tedavi sonrası ve sitokin tedavisi sonrası), aksitinibin, primer sonlanım noktası PFS açısından sorafenibe karşı istatistiksel olarak anlamlı bir avantajı vardır (bkz. Tablo 2 ve Şekil 1). Önceden tedavi alan alt grupta medyan PFS etkisinin büyüklüğü farklıdır. İki alt grup, güvenilir sonuçlar vermek için çok küçüktü (temsirolumus tedavisi sonrası veya bevacizumab tedavisi sonrası). OS kolunda istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamaktadır.
Tablo 2. Bağımsız Değerlendirme ile Etkinlik Bulguları
Sonlanım noktası / Çalışma popülasyonu | Aksitinib | Sorafenib | HR(%95 GA) | p-değeri |
Tüm ITT | N = 361 | N = 362 |
|
|
Medyan PFSa,b, ay (%95 GA)
Medyan OSd, ay (%95 GA) ORRb,e % (%95 GA)
| 6.8 (6.4, 8.3) 20.1 (16.7, 23.4) 19.4 (15.4, 23.9)
| 4.7 (4.6, 6.3) 19.2 (17.5, 22.3) 9.4 (6.6, 12.9)
| 0.67 (0.56, 0.81) 0.97 (0.80, 1.17) 2.06f (1.41, 3.00)
| <0.0001c
NS
0.0001g
|
Sunitinib tedavisi sonrası | N = 194 | N = 195 |
|
|
Medyan PFSa,b, ay (%95 GA)
Medyan OSd, ay (%95 GA) ORRb,e % (%95 GA)
| 4.8 (4.5, 6.5)
15.2 (12.8, 18.3)
11.3 (7.2, 16.7)
| 3.4 (2.8, 4.7) 16.5 (13.7, 19.2) 7.7 (4.4, 12.4)
| 0.74 (0.58, 0.94)
1.00 (0.78,
1.27)
1.48f (0.79, 2.75)
| 0.0063h
NS
NS
|
Sitokin tedavisi sonrası | N = 126 | N = 125 |
|
|
Medyan PFSa,b, ay (%95 GA)
Medyan OSd, ay (%95 GA) ORRb,e % (%95 GA)
| 12.00 (10.1, 13.9) 29.4 (24.5, NE) 32.5 (24.5, 41.5)
| 6.6 (6.4, 8.3) 27.8 (23.1, 34.5) 13.6 (8.1, 20.9)
| 0.52 (0.38, 0.72)
0.81 (0.56,
1.19)
2.39f (1.43-3.99)
| <0.0011h
NS
0.0002i
|
GA=Güven aralığı, HR=Tehlike oranı (aksitinib/sorafenib); ITT: Tedavi edilmesi planlanan hastalar; NE: Tahmin edilemeyen; NS: İstatiksel olarak anlamlı olmayan; OS: Tüm sağkalım; ORR: objektif yanıt oranı; PFS: progresyonsuz sağkalım
a Hangisi ilk meydana gelirse, randomizasyondan progresyona veya herhangi bir nedene bağlı ölüme kadar geçen süre. Kesit tarihi: 3 Haziran 2011
b RECIST (Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri)'e göre bağımsız radyoloji incelemesi ile değerlen
