INTELENCE nedir ve ne için kullanılır?
INTELENCE 100 mg 120 tablet
İlacın içeriği ve nedir konusu hazırlanıyor.
INTELENCE nedir ve ne işe yarar bölümünden sonra mutlaka INTELENCE kullanmadan önce bölümünü okuyunuz.
INTELENCE nasıl kullanılır?
INTELENCE 100 mg 120 tablet
Uygun doz ve uygulama sıklığı
INTELENCE Kullanım şekli
Çocuklarda INTELENCE kullanımı
INTELENCE 100 mg 120 tablet prospektüsünde ya da kullanma talimatında çocuklarda kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.
Yaşlılarda INTELENCE kullanımı
INTELENCE 100 mg 120 tablet prospektüsünde ya da kullanma talimatında yaşlılarda kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.
Özel durumlarda kullanımı
INTELENCE 100 mg 120 tablet prospektüsünde ya da kullanma talimatında özel durumlara ilişkin kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.
Aşırı dozda INTELENCE kullanırsanız
INTELENCE 100 mg 120 tablet prospektüsünde ya da kullanma talimatında kullanılması gerekenden fazla kullanıdığında yapılması gerekenlerle ilgili bilgi yok.
Kullanmayı unuttuysanız
INTELENCE 100 mg 120 tablet kullanmayı unutma durumunda yapılması gerekenlerle ilgili bir bilgi yok.
Bu ilaç tedavisinin sonunda
Bu ilaç için tedavi sonunda ve sonrasında yapılması gerekenlerle ilgili bir bilgi yok.
INTELENCE yan etkileri
INTELENCE 100 mg 120 tablet
Yan etkileri konusunda Kısa ürün bilgisinde bilgi bulunmamaktadır. En kısa sürede güncellenerek eklecektir.
INTELENCE son kullanma tarhine kadar güvenle saklayabilmek için INTELENCE saklama önerileri bölümünü okuyunuz. INTELENCE ilacını bozulmadan saklayabilmek için bu prospektüste yer alan saklama şekil ve koşullarına uyunuz.
INTELENCE kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
INTELENCE 100 mg 120 tablet
Kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenlerle ilgili bir bilgi prospektüste yoktur.
INTELENCE kullanmadan önce bu sayfadaki uyarılardan biriyle uyuşan durumunuz varsa doktorunuza danışın. Kullanmadan önce uyarıları sonrası mutlaka INTELENCE yan etkileri bölümünü okuyun. Böylelikle ilacın yol açabileceği olumsuz etkileri engelleminiz mümkün olabilir.
INTELENCE ilacını ne kadar kullanmanız gerektiğini bilmiyorsanız INTELENCE nasıl kullanılır ve INTELENCE 100 mg 120 tablet doz ve uygulama bölümüne bakınız.
INTELENCE kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
INTELENCE 100 mg 120 tablet
Kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenlerle ilgili bir bilgi prospektüste yoktur.
INTELENCE kullanmadan önce bu sayfadaki uyarılardan biriyle uyuşan durumunuz varsa doktorunuza danışın. Kullanmadan önce uyarıları sonrası mutlaka INTELENCE yan etkileri bölümünü okuyun. Böylelikle ilacın yol açabileceği olumsuz etkileri engelleminiz mümkün olabilir.
INTELENCE ilacını ne kadar kullanmanız gerektiğini bilmiyorsanız INTELENCE nasıl kullanılır ve INTELENCE 100 mg 120 tablet doz ve uygulama bölümüne bakınız.
KISA URUNBILGISI
LG
I
S
I
1.BEŞERITıBBıÜRÜNÜNADI
INTELENCE 100 mg tablet
2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM
Etkin madde :
Etravirin100 mg
Yardımcı madde :
Laktoz monohidrat160 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3.FARMASÖTIK FORM
Beyaz ya da beyazımsı renkte oval tablet.
4.KLINIK ÖZELLIKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
INTELENCE, diğer antiretroviral ilaçlar ile kombinasyon şeklinde, non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI) direnci olanlar dahil, antiretroviral tedavi görmüş erişkin hastalarda, insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) infeksiyonu tedavisinde endikedir (bkz.Bölüm 5.1).
INTELENCE kullanımına tedavi öyküsü ve mümkün olduğunda, direnç testleri sonrasında başlanmalıdır.
NNRTI ve nükleozid ya da nükleotid reverse transkriptaz inhibitörü (N[t]RTI) içeren ilaç kullanımı ile virolojik başarısızlık görülmüş hastalarda, INTELENCE'ın sadece N(t)RTI'lar ile kombinasyon şeklinde kullanılması önerilmemektedir.
4.2Pozoloji ve uygulamaşekli
Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır.
INTELENCE her zaman, mutlaka diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde verilmelidir.
Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:
Önerilen INTELENCE dozu, yemek sonrası günde iki kez (b.i.d.) 200 mg'dır (100 mg'lık iki tablet).
Eğer hasta bir INTELENCE dozunu olağan zamanının 6 saati içinde almamış ise, hastaya INTELENCE'ı ilk öğününden hemen sonra mümkün olduğunca çabuk alması ve bir sonraki INTELENCE dozunu normal zamanında alması söylenmelidir.
Eğer hasta bir INTELENCE dozunu olağan zamanından 6 saatten daha uzun süreyle almayı unutmuş ise, hastaya atlanan dozu almaması ve daha sonra olağan doz uygulama şemasına devam etmesi söylenmelidir.
Uygulamaşekli:
Tabletleri su ile birlikte, bütün olarak yutulması söylenmelidir. INTELENCE tableti bütün olarak yutamayan hastalar, tabletleri bir bardak su içinde eritebilirler. Tabletler eridiğinde, hasta suyu iyice karıştırmalı ve hemen içmelidir. Dozun tamamının alınmasını sağlamak amacıyla, bardak bir miktar su ile birkaç kez çalkalanmalı ve bunlar da içilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler : Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ya da orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru A ya da B) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. INTELENCE'ın farmakokinetik özellikleri şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda incelenmemiştir.
Çocuklar (12 yaşından küçük) ve ergenler (12 ile 17 yaş):
Çocuklar ve ergenlerde INTELENCE tedavisi önerilmemektedir. INTELENCE'ın bu popülasyonlardaki güvenlilik ve etkinliği halen araştırma altındadır.
Geriyatrik popülasyon :
Bu popülasyona ilişkin bilgiler kısıtlıdır.
4.3Kontrendikasyonlar
Etravirin ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hastalara günümüzdeki antiretroviral ilaç tedavisinin HIV enfeksiyonunu tam olarak iyileştirmediği ve kan ya da cinsel ilişki yoluyla başkalarına HIV geçişini önlediğinin kanıtlanmadığı iletilmelidir. Hasta tarafından uygun önlemlerin alınmasına devam edilmesi için gerekli uyarılar yapılmalıdır.
HIV-1 enfeksiyonlu çocuklarda ve ergenlerdeki klinik araştırmalar devam etmektedir (6 ile 17 yaş arası)
Şiddetli deri ve aşırı duyarlılık reaksiyonları:
INTELENCE ile şiddetli, potansiyel olarak hayatı tehdit edici, ölümcül deri reaksiyonları bildirilmiştir; Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiforme ve toksik epidermal nekroliz ender olarak (< %0.1) bildirilmiştir. Döküntü, yapısal bulgular ve karaciğer yetmezliği dahil seyrek organ disfonksiyonu ile nitelendirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir.
Döküntü sıklıkla hafif ile orta evrede şiddetli olmuş ve tedavinin ikinci haftasında ortaya çıkmıştır; 4. haftadan sonra ise seyrektir. Döküntü çoğunlukla kendini sınırlayıcı özelliktedir ve genel olarak tedavinin devamıyla 1-2 hafta içinde kaybolur (bkz. Bölüm 4.8).
Şiddetli deri reaksiyonları veya aşırı duyarlılık reaksiyonları (şiddetli döküntü veya ateşin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, bitkinlik, kas veya eklem ağrıları, kabarcık, oral lezyonlar, konjunktivit, hepatit, eozinofili içeren ama bunlarla sınırlı olmayan) gelişmesi durumunda INTELENCE hemen kesilmelidir. Karaciğer transaminazlarını içeren klinik durum izlenmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Şiddetli döküntü başlamasının ardından INTELENCE tedavisinin kesilmesinde gecikme olması hayatı tehdit edici bir reaksiyonla sonuçlanabilir.
Yaşlılar :
Geriyatrik hastalardaki deneyim sınırlıdır: Klinik çalışmalarda, 65 yaş ve üzerinde 6 hasta ve 56-64 yaşlarında 53 hasta INTELENCE kullanmıştır. 55 yaş üzeri hastalarda advers olayların tipi ve insidansı, daha genç hastalarda görülenler ile benzerdir.
Birlikte başka patolojik tabloları olan hastalar :Karaciğer yetmezliği:
Hafif ya da orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru A ya da B) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. INTELENCE'ın farmakokinetik özellikleri şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda incelenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği:
Etravirinin renal klerensi ihmal edilebilir (< %1.2) düzeyde olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastaların total vücut klerensinde bir azalma beklenmez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir özel önlem ya da doz ayarlaması gerekli değildir. Etravirin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı için, hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla anlamlı derecede uzaklaştırılması olası değildir.
Yağların redistrubisyonu(Yağlarmyeniden dağılımı):
Kombinasyon antiretroviral tedavisi, HIV infeksiyonlu hastalarda vücuttaki yağların yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkili bulunmuştur. Bu olayların uzun süreli sonuçları halen bilinmemektedir. Bu tablonun mekanizması hakkındaki bilgiler eksiktir. Viseral lipomatozis ile proteaz inhibitörleri (PI'lar) ve lipoatrofi ile nükleozid reverse transkriptaz inhibitörleri (NRTI'lar) arasında bir bağıntı varlığı hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek bir lipodistrofi riski, daha ileri yaş gibi bireysel faktörler, ve daha uzun süreli antiretroviral tedavi ve bununla ilişkili metabolik bozukluklar gibi ilaç ilişkili faktörler ile bağıntılı bulunmuştur. Bu nedenle klinik muayenede, yağların yeniden dağılımına ait fiziksel bulguların değerlendirilmesi de yer almalıdır.
İmmün yeniden yapılanma sendromu :
Kombinasyon antiretroviral tedavisinin başlatıldığı dönemde, şiddetli immün yetmezliği olan HIV infeksiyonlu hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir enflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik tablolara veya semptomların ağırlaşmasına yol açabilir. Bu gibi reaksiyonlar tipik olarak, kombinasyon antiretroviral tedavisi başlangıcının ilk haftaları ya da ayları içinde gözlenmiştir. Konuya ilişkin önemli örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci
pnömonisidir. Herhangi bir enflamatuvar semptom değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır.
INTELENCE, laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri
Etravirin, sitokrom P450 (CYP)3A, CYP2C9 ve CYP2C19 (rifampisin gibi) tarafından metabolize olur, ve bunu metabolitlerin üridin difosfat glukuronozil transferaz (UDPGT) tarafından glukuronidasyonu izler. CYP3A, CYP2C9, ya da CYP2C19'u indükleyen ilaçlar, etravirin klerensini artırarak etravirin plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. INTELENCE ile CYP3A (klaritromisin gibi), CYP2C9 (flukonazol gibi) ya da CYP2C19'u (omeprazol gibi) inhibe eden ilaçların birlikte uygulanması, etravirin klerensini azaltabilir ve etravirin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanabilir.
Etravirin kullanımından etkilenen ilaçlar:
Etravirin CYP3A'nın zayıf bir indükleyicisidir. INTELENCE ile başlıca CYP3A(örn:sildenafil) tarafından metabolize edilen ilaçların birlikte uygulanması, bu gibi ilaçların plazma konsantrasyonlarında azalma ile sonuçlanabilir. Bu durum ise böyle ilaçların terapötik etkilerini azaltabilir veya kısaltabilir.
Etravirin CYP2C9ve CYP2C19'un zayıf bir inhibitörüdür. Etravirin aynı zamanda, P-glikoproteininin zayıf bir inhibitörüdür ama substratı değildir. Esas olarak CYP2C9 (varfarin gibi) ya da CYP2C1 (nelfinavir gibi) tarafından metabolize edilen ya da P-glikoproteini tarafından taşınan ilaçlar (digoksin gibi) ile eş zamanlı uygulama, bu gibi ilaçların plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanabilir. Bu durum ise, terapötik etkilerini ya da advers olay görülme sıklığını artırabilir ya da uzatabilir.
Seçilmiş antiretroviral ve non-antiretroviral ilaçlar ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda verilmektedir.
Etkileşim çalışmalarından edinilen veriler
İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarında, INTELENCE'ın benzer maruziyet düzeyleri oluşturan değişik formülasyonları ve/veya dozları kullanılmıştır ve bu nedenle, bir formülasyon için geçerli olan etkileşimler, diğeri için de geçerlidir. Aşağıda verilen dozlar miligram cinsindendir.
Non-Nükleozid Reverse TranskriptazInhibitörleri (NNRTI'lar)
INTELENCE'ın diğer NNRTI'lar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Nükleozid ya da Nükleotid Reverse TranskriptazInhibitörleri (NRTI'lar/N[t]RTI'lar)
Didanozin:
Didanozin 400 mg q.d. ile birlikte uygulamada, didanozin ve etravirin EAA düzeyleri ve etravirin Cmin düzeyi değişmemiştir. Bu çalışmada didanozinin Cmin düzeyi belirlenmemiştir.
INTELENCE ve didanozin kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir. Didanozin aç karına uygulandığı için, INTELENCE'tan (yemekten sonra uygulanması gerekir) bir saat önce ya da iki saat sonra uygulanmalıdır.
Tenofovir disoproksil fumarat:
Tenofovir disoproksil fumarat 300 mg q.d. ile birlikte uygulamada, tenofovir EAA düzeyi değişmemiş, Cmin ise %19 artmıştır. Etravirinin EAA ve Cmin düzeyleri , sırasıyla %19 ve %18 oranlarında azalmıştır.
INTELENCE ve tenofovir disoproksil fumarat kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Diğer NRTI'lar:
Diğer NRTI'ların (örn. abakavir, emtrisitabin, lamivudin, stavudin ve zidovudin) başlıca renal yoldan elimine olmaları temelinde, bu tıbbi ürünler ve INTELENCE arasında ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.
Proteazİnhibitörleri (PI'lar)—Desteksiz (yani, eşzamanlı düşük doz ritonavir uygulaması olmaksızın)
Atazanavir, desteksiz:
Atazanavir 400 mg q.d. ile birlikte uygulama, atazanavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %17 ve %47 azalma, etravirin için ise, sırasıyla %50 ve %58 artış ile sonuçlanmıştır.
Desteksiz atazanavir ve INTELENCE'ın birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Ritonavir:
INTELENCE'ın tam-doz ritonavir (600 mg b.i.d.) ile birlikte kullanımı, etravirin plazma konsantrasyonunda anlamlı bir azalmaya neden olabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinin kaybıyla sonuçlanabilir. INTELENCE ile tam doz ritonavirin (600 mg b.i.d.) birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Nelfmavir:
INTELENCE ile birlikte nelfinavir kullanımı, nelfinavir plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.
Fosamprenavir, desteksiz:
INTELENCE'ın desteksiz fosamprenavir ile birlikte kullanımı amprenavirin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.
Diğer desteksiz PI'lar:
INTELENCE ile diğer desteksiz PI'ların (indinavir ve sakinavir dahil) birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Proteazİnhibitörleri (PI'lar)—Destekli (düşük doz ritonavir ile)
Tipranavir/ritonavir:
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg b.i.d. ile birlikte uygulama tipranavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %18 ve %24 artışa, etravirin düzeylerinde ise, sırasıyla %76 ve %82 azalmaya neden olmuştur.
Tipranavir/ritonavir ve INTELENCE'ın birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Fosamprenavir/ritonavir:
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, amprenavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %69 ve %77 artış ile sonuçlanmış; etravirine ait düzeyler ise değişmemiştir.
Amprenavir ve fosamprenavir/ritonavir, INTELENCE ile birlikte uygulandığında doz ayarlaması gerektirebilir.
Atazanavir/ritonavir:
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. ile birlikte uygulama, atazanavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %14 ve %38 azalma, etravirin düzeylerinde ise, sırasıyla %30 ve %26 artış ile sonuçlanmıştır.
INTELENCE ve atazanavir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Darunavir/ritonavir:
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg b.i.d. ile birlikte uygulama darunavir EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmezken, etravirin EA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %37 ve %49 azalmaya yol açmıştır
INTELENCE ve darunavir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Lopinavir/ritonavir (yumuşak jel kapsül):
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, lopinavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %20 ve %8 azalma, etravirin EAA ve Cmin düzeylerinde ise, sırasıyla %17 ve %23 artışa neden olmuştur. INTELENCE ve lopinavir/ritonavir(yumuşak jel kapsül) kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Sakinavir/ritonavir(yumuşak jel kapsül):
Sakinavir 1000 mg/ritonavir 100 mg b.i.d ile birlikte uygulama sakinavir EAA düzeyini değiştirmemiş ve Cmin düzeyinde %20 azalmaya yol açmıştır. Bu uygulama etravirin EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %33 ve %29 azalma ile sonuçlanmıştır.
INTELENCE ve sakinavir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Çift destekli ProteazInhibitörleri
Lopinavir/sakinavir/ritonavir:
Lopinavir 400 mg/sakinavir 800-1000 mg/ritonavir 100 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, etravirin EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmezken, lopinavir ve sakinavir için, sırasıyla %18 ile %24, ve %13 ile %13 azalmaya yol açmıştır. INTELENCE ve lopinavir/sakinavir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
CCR5 Antagonistleri
Maravirok:
Maravirok 300 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, etravirin EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmezken, maravirok için, sırasıyla %53 ve %39 azalmaya yol açmıştır. Maravirok ile INTELENCE'ın eş-zamanlı kullanılması, maravirok plazma konsantrasyonunda anlamlı bir azalmaya neden olabilir. INTELENCE maravirok ile birlikte, güçlü bir CYP3A inhibitörü (örn. destekli bir PI) bulunmaksızın uygulandığında, önerilen maravirok dozu 600 mg b.i.d.'dir. INTELENCE için doz ayarlaması gerekli değildir.
Maravirok/darunavir/ritonavir:
Maravirok 150 mg/darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg b.i.d ile birlikte uygulama, etravirin EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmemiş, ancak maravirok EAA ve Cmin düzeylerinde, maravirok 150 mg b.i.d. uygulamasına kıyasla, sırasıyla 3.1 kat ve 5.3 kat artış ile sonuçlanmıştır.
INTELENCE maravirok ile birlikte, güçlü bir CYP3A inhibitörü (örn. destekli bir PI) varlığında uygulandığında önerilen maravirok dozu için, maravirok ürün bilgilerine bakınız ve INTELENCE'ı bir CYP3A indükleyicisi şeklinde değerlendiriniz (efavirenz gibi). INTELENCE için doz ayarlaması gerekli değildir.
Füzyonİnhibitörleri
Enfuvirtid:
Enfuvirtid 90 mg b.i.d. ile birlikte uygulamada etravirin EAA ve Cmin düzeyleri, popülasyon farmakokinetik analizleri temelinde değişmemiştir. Enfuvirtid düzeyleri ise belirlenmemiştir.
Birlikte uygulandıklarında, INTELENCE ya da enfuvirtid için etkileşim beklenmemektedir. İntegraz Sarmal Transferİnhibitörleri
Elvitegravir/ritonavir:
Elvitegravir 150 mg/ ritonavir 100 mg q.d. ile birlikte uygulama, her üç ilacın da eğri altı alan değerlerinde değişikliğe yol açmamıştır. Bu çalışmada ilaçların Cmin değerleri ölçülmemiştir.
INTELENCE ve elvitegravir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Raltegravir:
Raltegravir 400 mg b.i.d. ile birlikte uygulandığında, raltegravirin EAA ve Cmin düzeyleri, sırasıyla %10 ve %34 azalırken, etravirin düzeyleri değişmemiştir.
INTELENCE ve raltegravir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir. Antiaritmikler
Digoksin:
Tek doz 0.5 mg digoksin, etravirin ile birlikte uygulandıktan sonra, digoksinin EAA düzeyinde %18 artış gözlenmiştir. Digoksinin Cmin düzeyi ölçülmemiş, etravirin düzeyleri ise aynı kalmıştır.
INTELENCE ve digoksin kombinasyonu doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir. Digoksin INTELENCE ile kombine edildiğinde digoksin düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.
Amiyodaron, bepridil, disopiramid, flekainid, lidokain (sistemik), meksiletin, propafenon, kinidin:
INTELENCE ile eş zamanlı uygulandıklarında, bu antiaritmiklerin konsantrasyonları azalabilir. Dikkatli olunması gereklidir ve eğer mümkünse, INTELENCE ile eş zamanlı uygulandıklarında antiaritmiklerin terapötik konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.
Antikoagülanlar
Varfarin:
INTELENCE ile eş zamanlı uygulandığındavarfarin konsantrasyonları
etkilenebilir. Varfarin, INTELENCE ile kombine edildiğinde,uluslararası normalize oran (INR) değerlerinin izlenmesi önerilmektedir.
Antikonvülsanlar
Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin:
Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin CYP450 enzimlerinin indükleyicileridir. INTELENCE, karbamazepin, fenobarbital, ya da fenitoin ile kombinasyon şeklinde kullanılmamalıdır, çünkü birlikte uygulama etravirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalmalara neden olabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinde kayıp ile sonuçlanabilir.
Antifungaller
Flukonazol:
Flukonazol 200 mg q.a.m.(sabah tek doz) etravirin ile birlikte uygulandığında EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmemiş, etravirin EAA ve Cmin düzeylerinde ise, sırasıyla %86 ve %109 artışa neden olmuştur.
Faz III çalışmalarında advers olayların görülme sıklığı eşzamanlı olarak flukonazol ve INTELENCE ya da plasebo alan hastalarda benzer çıkmıştır. INTELENCE ve flukonazol kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Vorikonazol:
Vorikonazol 200 mg b.i.d. etravirin ile birlikte uygulandığında, EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %14 ve %23 artış, etravirin EAA ve Cmin düzeylerinde ise, sırasıyla %36 ve %52 artışa neden olmuştur. INTELENCE ve vorikonazol kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol:
Posakonazol, CYP3A'nın potent inhibitörüdür, plazma etravirin konsantrasyonlarını yükseltebilirler. İtrakonazol ve ketokonazol CYP3A'nın hem potent inhibitörleri hem de substratlarıdır. INTELENCE ve itrakonazol ya da ketokonazolün eş zamanlı sistemik kullanımları, plazma etravirin konsantrasyonlarını yükseltebilir. Aynı zamanda kullanımlarında, itrakonazol ya da ketokonazolün plazma konsantrasyonları, INTELENCE tarafından azaltılabilir. INTELENCE ve bu antifungallerin kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Antienfektifler
Azitromisin:
Azitromisin eliminasyonunun böbrek yoluyla oluşuna dayanarak, azitromisin ve INTELENCE arasında ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.
Klaritromisin:
Klaritromisin 500 mg b.i.d. etravirin ile birlikte uygulandığında, klaritromisinin EAA ve Cmin düzeyleri, sırasıyla %39 ve %53 azalmış, 14-hidroksi klaritromisinin EAA düzeyi %21 artmış, Cmin düzeyi ise değişmemişti. Etravirinin aynı değerlerinde ise, sırasıyla %42 ve %46 artış gözlendi.
Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmış; ancak, aktif metaboliti olan 14-hidroksi-klaritromisin konsantrasyonları artmıştır. 14-hidroksi-klaritromisinMycobacterium avium
kompleksine (MAC) karşı düşük aktivite gösterdiği için, bu patojene karşı bütünsel aktivite bozulabilir; MAC tedavisinde bu nedenle, azitromisin gibi klaritromisin alternatifleri gündeme getirilmelidir.
Antimikobakteriyeller
Rifampisin/rifampin, rifapentin:
Rifampisin ve rifapentin CYP450 enzimlerinin potent indükleyicileridir. INTELENCE rifampisin ya da rifapentin ile kombinasyon şeklinde kullanılmamalıdır, çünkü birlikte uygulama etravirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı derecede azalmalara neden olabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinde kayıp ile sonuçlanabilir.
Rifabutin:
Birlikte rifabutin 300 mg q.d. uygulaması rifabutin EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %17 ve %24, 25-0- dezasetilrifabutin düzeylerinde %17 ve %22, etravirin düzeylerinde ise %37 ve %35 azalma ile sonuçlanmıştır.
INTELENCE destekli bir proteaz inhibitörü ile birlikte kullanılmazsa, INTELENCE ve rifabutin doz ayarlaması olmadan kullanılabilir.
INTELENCE destekli darunavir, lopinavir veya sakinavir ile birlikte uygulanırsa, rifabutinli kombinasyon etravirin maruziyetindeki belirgin düşüş olasılığından dolayı dikkatli kullanılmalıdır.
INTELENCE, rifabutin ve destekli bir proteaz inhibitörü ile birlikte uygulandığında, önerilen rifabutin dozu, rejimin destekli proteaz inhibitörü bileşeni reçete bilgileri ile belirlenir.
Antiviraller
Ribavirin:
Ribavirin eliminasyonunun böbrek yoluyla oluşuna dayanarak, ribavirin ve INTELENCE arasında ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.
Benzodiazepinler
Diazepam:
INTELENCE'ın diazepam ile birlikte kullanımı, diazepamın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.
Kortikosteroidler
Deksametazon (sistemik):
Sistemik deksametazon CYP3A'yı indükler ve etravirin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinde kayıp ile sonuçlanabilir. Özellikle uzun dönemli kullanım durumlarında, sistemik deksametazon dikkatle kullanılmalı ya da alternatifleri değerlendirilmelidir.
Östrojen Bazlı Kontraseptifler
Etinilöstradiol / noretindron:
Etinilöstradiol 0.035 mg/ noretindron 1 mg q.d. ile birlikte uygulama, etinilöstradiol EAA düzeyini %22 artırmış, Cmin düzeyini değiştirmemiştir. Noretindronun EAA düzeyi değişmemiş, Cmin düzeyi %22 azalmıştır. Etravirinin ilgili düzeyleri ise değişmemiştir.
Östrojen ve/veya progesteron bazlı kontraseptifler ve INTELENCE kombinasyonu doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.
Bitkisel Ürünler
St. John Wort (Hypericum perforatum):
INTELENCE, St. John bitkisi içeren ürünler ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır, çünkü birlikte uygulama etravirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinde kayıp ile sonuçlanabilir.
HMG Co-A Redüktazİnhibitörleri
Atorvastatin:
Atorvastatin 40 mg q.d. ile kombine uygulama sonucunda, etravirin EAA ve Cmin düzeyleri aynı kalmıştır. Atorvastatin EAA düzeyi %37 azalmış, ve 2-hidroksi atorvastatinin EAA düzeyi %27 artmıştır; bu iki bileşiğin Cmin değerleri belirlenmemiştir. INTELENCE ile kombine edildiğinde, klinik yanıtı uygun durumda tutmak için atorvastatin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.
Pravastatin:Fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, rosuvastatin, simvastatin:
Lovastatin, rosuvastatin ve simvastatin CYP3A substratlarıdır ve INTELENCE ile birlikte uygulanmaları, daha düşük plazma HMG Co-A redüktaz inhibitörü konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir. Fluvastatin, rosuvastatin ve, daha düşük bir oranda olmak üzere, pitavastatin CYP2C9 tarafından metabolize edilmektedir ve INTELENCE ile birlikte uygulama, daha yüksek plazma HMG Co-A redüktaz inhibitörü konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir. Bu HMG Co-A redüktaz inhibitörleri için doz ayarlamaları gerekli olabilir.
H2-Reseptör Antagonistleri
Ranitidin:
Ranitidin 150 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, etravirin EAA düzeyinde %14 azalmaya neden olmuş, Cmin düzeyi ise belirlenmemiştir. INTELENCE H2-reseptör antagonistleriyle doz ayarlamaları yapılmaksızın birlikte uygulanabilir.
immünosupresanlar
Siklosporin, sirolimus, takrolimus:
Sistemik immünosupresanlar ile eş zamanlı uygulama dikkatle yapılmalıdır, çünkü INTELENCE ile eş zamanlı uygulandıklarında siklosporin, sirolimus ya da takrolimus plazma konsantrasyonları etkilenebilir.
Narkotik Analjezikler
Metadon:
60 mg/gün ile 130 mg/gün arasında değişen bireysel dozlarda metadon ile kombine uygulama, R(-) metadon, S(+) metadon ve etravirinin EAA ve Cmin düzeylerinde değişmelere yol açmamıştır.
INTELENCE ile birlikte uygulama sırasında ya da sonrasında klinik durum temelinde, metadon dozajında değişikliğe ihtiyaç duyulmamıştır.
Fosfodiesteraz, tip 5 (PDE-5) inhibitörleri
Sildenafil, vardenafil, tadalafil:
Tek doz 50 mg sildenafil ile birlikte uygulama sonrasında sildenafil ve N-desmetil-sildenafil EAA düzeyleri, sırasıyla %57 ve %41 azalmıştır. Bu bileşiklerin Cmin düzeyleri belirlenmemiştir.
PDE-5 inhibitörleri ile INTELENCE'ın eş zamanlı kullanımı, istenilen klinik etkiye ulaşmak için PDE-5 inhibitörü dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.
Proton Pompasıİnhibitörleri
Omeprazol:
Omeprazol 40 mg q.d. ve etravirin kombinasyonu, etravirin EAA düzeyinde %41 artış ile sonuçlanmıştır. Etravirin Cmin düzeyi belirlenmemiştir.
INTELENCE proton pompası inhibitörleriyle birlikte doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Selektif Serotonin GerialımInhibitörleri (SSRI'lar)
Paroksetin:
Paroksetin 20 mg q.d. ile birlikte uygulama, paroksetin ve etravirinin EAA düzeylerini değiştirmemiştir. Paroksetinin Cmin düzeyinde %13 azalma olurken, etravirin düzeyi aynı kalmıştır.
INTELENCE paroksetin ile birlikte doz ayarlamaları yapılmaksızın uygulanabilir.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi : B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda etravirin ile yürütülmüş yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Hayvanlardaki çalışmalarda gelişimsel toksisite veya reprodüktif fonksiyon ve fertilite üzerinde etkilere yönelik veri bulunmamıştır. INTELENCE gebelik sırasında sadece potansiyel yararları potansiyel risklerini haklı çıkardığında kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
Etravirinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde gerek HIV geçiş potansiyeli gerekse advers olay potansiyeli nedeniyle, annelere, eğer INTELENCE alıyorlar ise bebeklerini emzirmemeleri söylenmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Etravirinin fertilite üzerindeki etkileri hakkında insanlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda, INTELENCE tedavisiyle çiftleşme ya da fertilite üzerinde herhangi bir etki bulunmamaktadır.
4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
INTELENCE'ın araba kullanma ya da makine işletme becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yürütülmemi ştir. INTELENCE'ın hastanın araba kullanma ya da makine işletme becerilerini bozabileceği yönünde veri bulunmamaktadır. Ancak INTELENCE'ın advers ilaç reaksiyon profili göz önünde bulundurularak dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).
4.8İstenmeyen etkiler
Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları :
Güvenlilik değerlendirmesi, antiretroviral tedavi görmüş HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalar ile yürütülen Faz III plasebo-kontrollü araştırmalar DUET-1 ve DUET-2'de, 599'u INTELENCE alan (200 mg b.i.d.) 1203 hastaya ait tüm verilere dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Bir araya getirilmiş bu araştırmalarda, INTELENCE kolu ve plasebo kolundaki hastalar için medyan ilaç maruziyeti sırasıyla 52.3 ve 51.0 hafta idi.
En sık bildirilen (>%5) ve şiddet düzeyi en az evre 2 olan advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler) döküntü (INTELENCE kolunda %10 ve plasebo kolunda %3.5), diyare (INTELENCE kolunda %7.0 ve plasebo kolunda %11.3), hipertrigliseridemi (INTELENCE kolunda %6.3 ve plasebo kolunda %4.3) ve bulantı (INTELENCE kolunda %5.2 ve plasebo kolunda %4.8) oldu.
INTELENCE tedavisi sırasında bildirilen AİR'lerin büyük çoğunluğunun şiddeti evre 1 ile 2 idi. Evre 3 ya da 4 AİR'ler, INTELENCE ve plasebo tedavisindeki hastaların sırasıyla % 22.2 ve % 17.2'sinde bildirildi. En yaygın olarak bildirilen evre 3 ya da 4 AİR'ler hipertrigliseridemi (INTELENCE kolunda % 4.2 ve plasebo kolunda % 2.3) hiperkolesterolemi (INTELENCE kolunda % 2.2 ve plasebo kolunda % 2.3) böbrek yetmezliği (INTELENCE kolunda % 2.0 ve plasebo kolunda % 1.2) ve anemi (INTELENCE kolunda % 1.7 ve plasebo kolunda % 1.3) oldu. INTELENCE tedavisindeki hastaların %2 ya da daha fazlasında bildirilen tedavi kaynaklı klinik laboratuar anormallikleri (evre 3 ya da 4) için, aşağıdaki yan etki listesine bakınız. Bütün diğer evre 3 ve/veya 4 AİR'ler, INTELENCE ile tedavi gören hastaların %1.5'inden daha azında bildirilmiştir. INTELENCE kolundaki hastaların % 5.2'si AİR'ler nedeniyle tedaviyi bırakırken, bu oran plasebo kolundaki hastalarda % 2.6 oldu. İlacın bırakılmasına neden olan en yaygın AİR döküntüydü (INTELENCE kolundaki % 2.2'ye karşı plasebo kolunda % 0).
Döküntü büyük çoğunlukla hafif ile orta derecede, genel olarak maküler ile makülopapüler ya da eritematöz idi, çoğunlukla tedavinin ikinci haftasında ortaya çıktı ve 4. haftadan sonra seyrekti. Döküntü çoğunlukla kendini sınırlayıcı nitelikteydi ve genel olarak tedavinin devamıyla 1-2 hafta içinde ortadan kayboldu (bkz. Bölüm 4.4). DUET araştırmalarında INTELENCE kolundaki kadınlarda döküntü insidansı erkeklere kıyasla daha yüksekti. Daha geniş olan Faz IIb/III veritabanında (N=1223), cinsiyet farklılıkları görülmemişti. Döküntünün şiddeti ya da döküntüye bağlı tedavi sonlandırmalarında cinsiyet farkı bulunmamaktaydı. NNRTI-ilişkili döküntü öyküsü olan hastalarda, INTELENCE-ilişkili döküntü gelişimi yönüyle, NNRTI-ilişkili döküntü öyküsü olmayan hastalara kıyasla görünür bir risk artışı yoktu.
Orta derecede veya daha şiddetli (> evre 2) olan AİR'ler ve AİR olarak kabul edilen laboratuar anormallikleri aşağıda liste halinde verilmektedir. AİR'ler sistem organ sınıfı (SOS) ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekildedir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ile <1/100); seyrek (>1/10,000 ile <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki veriler ile hareket edilemiyor).
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı, immün yeniden yapılanma sendromu, anjiyonörotik ödem
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hiperglisemi, diabetes mellitus Yaygın olmayan: Anoreksi, dislipidemi, edinilmiş lipodistrofi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Uykusuzluk, anksiyete
Yaygın olmayan: Uyku bozuklukları, anormal rüyalar, konfüzyonel durum, dezoriyentasyon, sinirlilik, kabuslar
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Periferik nöropati, baş ağrısı
Yaygın olmayan: Parestezi, somnolans, konvülsiyon, hipoestezi, amnezi, senkop, dikkat bozuklukları, hipersomni, tremor, hemorajik inme
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Bulanık görme
Kulak ve içkulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Vertigo
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Miyokard enfarktüsü
Yaygın olmayan: Angina pektoris, atriyal fibrilasyon
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Efor dispnesi, bronkospazm
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Diyare, bulantı, abdominal ağrı, kusma, gastroözofajiyal reflü hastalığı, flatulans, gastrit
Yaygın olmayan: Abdominal distansiyon, pankreatit, konstipasyon, ağız kuruluğu, hematemez, öğürtü, stomatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan: Hepatomegali, sitolitik hepatit, hepatik steatozis, hepatit
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları
Yaygın: Döküntü, lipohipertrofi, gece terlemeleri
Yaygın olmayan:
KISA URUNBILGISI
LG
I
S
I
1.BEŞERITıBBıÜRÜNÜNADI
INTELENCE 100 mg tablet
2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM
Etkin madde :
Etravirin100 mg
Yardımcı madde :
Laktoz monohidrat160 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3.FARMASÖTIK FORM
Beyaz ya da beyazımsı renkte oval tablet.
4.KLINIK ÖZELLIKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
INTELENCE, diğer antiretroviral ilaçlar ile kombinasyon şeklinde, non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI) direnci olanlar dahil, antiretroviral tedavi görmüş erişkin hastalarda, insan immün yetmezlik virüsü tip 1 (HIV-1) infeksiyonu tedavisinde endikedir (bkz.Bölüm 5.1).
INTELENCE kullanımına tedavi öyküsü ve mümkün olduğunda, direnç testleri sonrasında başlanmalıdır.
NNRTI ve nükleozid ya da nükleotid reverse transkriptaz inhibitörü (N[t]RTI) içeren ilaç kullanımı ile virolojik başarısızlık görülmüş hastalarda, INTELENCE'ın sadece N(t)RTI'lar ile kombinasyon şeklinde kullanılması önerilmemektedir.
4.2Pozoloji ve uygulamaşekli
Tedavi, HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlanmalıdır.
INTELENCE her zaman, mutlaka diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile kombinasyon halinde verilmelidir.
Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:
Önerilen INTELENCE dozu, yemek sonrası günde iki kez (b.i.d.) 200 mg'dır (100 mg'lık iki tablet).
Eğer hasta bir INTELENCE dozunu olağan zamanının 6 saati içinde almamış ise, hastaya INTELENCE'ı ilk öğününden hemen sonra mümkün olduğunca çabuk alması ve bir sonraki INTELENCE dozunu normal zamanında alması söylenmelidir.
Eğer hasta bir INTELENCE dozunu olağan zamanından 6 saatten daha uzun süreyle almayı unutmuş ise, hastaya atlanan dozu almaması ve daha sonra olağan doz uygulama şemasına devam etmesi söylenmelidir.
Uygulamaşekli:
Tabletleri su ile birlikte, bütün olarak yutulması söylenmelidir. INTELENCE tableti bütün olarak yutamayan hastalar, tabletleri bir bardak su içinde eritebilirler. Tabletler eridiğinde, hasta suyu iyice karıştırmalı ve hemen içmelidir. Dozun tamamının alınmasını sağlamak amacıyla, bardak bir miktar su ile birkaç kez çalkalanmalı ve bunlar da içilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler : Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ya da orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru A ya da B) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. INTELENCE'ın farmakokinetik özellikleri şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda incelenmemiştir.
Çocuklar (12 yaşından küçük) ve ergenler (12 ile 17 yaş):
Çocuklar ve ergenlerde INTELENCE tedavisi önerilmemektedir. INTELENCE'ın bu popülasyonlardaki güvenlilik ve etkinliği halen araştırma altındadır.
Geriyatrik popülasyon :
Bu popülasyona ilişkin bilgiler kısıtlıdır.
4.3Kontrendikasyonlar
Etravirin ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hastalara günümüzdeki antiretroviral ilaç tedavisinin HIV enfeksiyonunu tam olarak iyileştirmediği ve kan ya da cinsel ilişki yoluyla başkalarına HIV geçişini önlediğinin kanıtlanmadığı iletilmelidir. Hasta tarafından uygun önlemlerin alınmasına devam edilmesi için gerekli uyarılar yapılmalıdır.
HIV-1 enfeksiyonlu çocuklarda ve ergenlerdeki klinik araştırmalar devam etmektedir (6 ile 17 yaş arası)
Şiddetli deri ve aşırı duyarlılık reaksiyonları:
INTELENCE ile şiddetli, potansiyel olarak hayatı tehdit edici, ölümcül deri reaksiyonları bildirilmiştir; Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiforme ve toksik epidermal nekroliz ender olarak (< %0.1) bildirilmiştir. Döküntü, yapısal bulgular ve karaciğer yetmezliği dahil seyrek organ disfonksiyonu ile nitelendirilen aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir.
Döküntü sıklıkla hafif ile orta evrede şiddetli olmuş ve tedavinin ikinci haftasında ortaya çıkmıştır; 4. haftadan sonra ise seyrektir. Döküntü çoğunlukla kendini sınırlayıcı özelliktedir ve genel olarak tedavinin devamıyla 1-2 hafta içinde kaybolur (bkz. Bölüm 4.8).
Şiddetli deri reaksiyonları veya aşırı duyarlılık reaksiyonları (şiddetli döküntü veya ateşin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, bitkinlik, kas veya eklem ağrıları, kabarcık, oral lezyonlar, konjunktivit, hepatit, eozinofili içeren ama bunlarla sınırlı olmayan) gelişmesi durumunda INTELENCE hemen kesilmelidir. Karaciğer transaminazlarını içeren klinik durum izlenmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Şiddetli döküntü başlamasının ardından INTELENCE tedavisinin kesilmesinde gecikme olması hayatı tehdit edici bir reaksiyonla sonuçlanabilir.
Yaşlılar :
Geriyatrik hastalardaki deneyim sınırlıdır: Klinik çalışmalarda, 65 yaş ve üzerinde 6 hasta ve 56-64 yaşlarında 53 hasta INTELENCE kullanmıştır. 55 yaş üzeri hastalarda advers olayların tipi ve insidansı, daha genç hastalarda görülenler ile benzerdir.
Birlikte başka patolojik tabloları olan hastalar :Karaciğer yetmezliği:
Hafif ya da orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru A ya da B) olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. INTELENCE'ın farmakokinetik özellikleri şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda incelenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Böbrek yetmezliği:
Etravirinin renal klerensi ihmal edilebilir (< %1.2) düzeyde olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastaların total vücut klerensinde bir azalma beklenmez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir özel önlem ya da doz ayarlaması gerekli değildir. Etravirin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı için, hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla anlamlı derecede uzaklaştırılması olası değildir.
Yağların redistrubisyonu(Yağlarmyeniden dağılımı):
Kombinasyon antiretroviral tedavisi, HIV infeksiyonlu hastalarda vücuttaki yağların yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkili bulunmuştur. Bu olayların uzun süreli sonuçları halen bilinmemektedir. Bu tablonun mekanizması hakkındaki bilgiler eksiktir. Viseral lipomatozis ile proteaz inhibitörleri (PI'lar) ve lipoatrofi ile nükleozid reverse transkriptaz inhibitörleri (NRTI'lar) arasında bir bağıntı varlığı hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek bir lipodistrofi riski, daha ileri yaş gibi bireysel faktörler, ve daha uzun süreli antiretroviral tedavi ve bununla ilişkili metabolik bozukluklar gibi ilaç ilişkili faktörler ile bağıntılı bulunmuştur. Bu nedenle klinik muayenede, yağların yeniden dağılımına ait fiziksel bulguların değerlendirilmesi de yer almalıdır.
İmmün yeniden yapılanma sendromu :
Kombinasyon antiretroviral tedavisinin başlatıldığı dönemde, şiddetli immün yetmezliği olan HIV infeksiyonlu hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir enflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik tablolara veya semptomların ağırlaşmasına yol açabilir. Bu gibi reaksiyonlar tipik olarak, kombinasyon antiretroviral tedavisi başlangıcının ilk haftaları ya da ayları içinde gözlenmiştir. Konuya ilişkin önemli örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jiroveci
pnömonisidir. Herhangi bir enflamatuvar semptom değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır.
INTELENCE, laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri
Etravirin, sitokrom P450 (CYP)3A, CYP2C9 ve CYP2C19 (rifampisin gibi) tarafından metabolize olur, ve bunu metabolitlerin üridin difosfat glukuronozil transferaz (UDPGT) tarafından glukuronidasyonu izler. CYP3A, CYP2C9, ya da CYP2C19'u indükleyen ilaçlar, etravirin klerensini artırarak etravirin plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. INTELENCE ile CYP3A (klaritromisin gibi), CYP2C9 (flukonazol gibi) ya da CYP2C19'u (omeprazol gibi) inhibe eden ilaçların birlikte uygulanması, etravirin klerensini azaltabilir ve etravirin plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanabilir.
Etravirin kullanımından etkilenen ilaçlar:
Etravirin CYP3A'nın zayıf bir indükleyicisidir. INTELENCE ile başlıca CYP3A(örn:sildenafil) tarafından metabolize edilen ilaçların birlikte uygulanması, bu gibi ilaçların plazma konsantrasyonlarında azalma ile sonuçlanabilir. Bu durum ise böyle ilaçların terapötik etkilerini azaltabilir veya kısaltabilir.
Etravirin CYP2C9ve CYP2C19'un zayıf bir inhibitörüdür. Etravirin aynı zamanda, P-glikoproteininin zayıf bir inhibitörüdür ama substratı değildir. Esas olarak CYP2C9 (varfarin gibi) ya da CYP2C1 (nelfinavir gibi) tarafından metabolize edilen ya da P-glikoproteini tarafından taşınan ilaçlar (digoksin gibi) ile eş zamanlı uygulama, bu gibi ilaçların plazma konsantrasyonlarında artış ile sonuçlanabilir. Bu durum ise, terapötik etkilerini ya da advers olay görülme sıklığını artırabilir ya da uzatabilir.
Seçilmiş antiretroviral ve non-antiretroviral ilaçlar ile bilinen ve teorik etkileşimler aşağıda verilmektedir.
Etkileşim çalışmalarından edinilen veriler
İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarında, INTELENCE'ın benzer maruziyet düzeyleri oluşturan değişik formülasyonları ve/veya dozları kullanılmıştır ve bu nedenle, bir formülasyon için geçerli olan etkileşimler, diğeri için de geçerlidir. Aşağıda verilen dozlar miligram cinsindendir.
Non-Nükleozid Reverse TranskriptazInhibitörleri (NNRTI'lar)
INTELENCE'ın diğer NNRTI'lar ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Nükleozid ya da Nükleotid Reverse TranskriptazInhibitörleri (NRTI'lar/N[t]RTI'lar)
Didanozin:
Didanozin 400 mg q.d. ile birlikte uygulamada, didanozin ve etravirin EAA düzeyleri ve etravirin Cmin düzeyi değişmemiştir. Bu çalışmada didanozinin Cmin düzeyi belirlenmemiştir.
INTELENCE ve didanozin kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir. Didanozin aç karına uygulandığı için, INTELENCE'tan (yemekten sonra uygulanması gerekir) bir saat önce ya da iki saat sonra uygulanmalıdır.
Tenofovir disoproksil fumarat:
Tenofovir disoproksil fumarat 300 mg q.d. ile birlikte uygulamada, tenofovir EAA düzeyi değişmemiş, Cmin ise %19 artmıştır. Etravirinin EAA ve Cmin düzeyleri , sırasıyla %19 ve %18 oranlarında azalmıştır.
INTELENCE ve tenofovir disoproksil fumarat kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Diğer NRTI'lar:
Diğer NRTI'ların (örn. abakavir, emtrisitabin, lamivudin, stavudin ve zidovudin) başlıca renal yoldan elimine olmaları temelinde, bu tıbbi ürünler ve INTELENCE arasında ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.
Proteazİnhibitörleri (PI'lar)—Desteksiz (yani, eşzamanlı düşük doz ritonavir uygulaması olmaksızın)
Atazanavir, desteksiz:
Atazanavir 400 mg q.d. ile birlikte uygulama, atazanavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %17 ve %47 azalma, etravirin için ise, sırasıyla %50 ve %58 artış ile sonuçlanmıştır.
Desteksiz atazanavir ve INTELENCE'ın birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Ritonavir:
INTELENCE'ın tam-doz ritonavir (600 mg b.i.d.) ile birlikte kullanımı, etravirin plazma konsantrasyonunda anlamlı bir azalmaya neden olabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinin kaybıyla sonuçlanabilir. INTELENCE ile tam doz ritonavirin (600 mg b.i.d.) birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Nelfmavir:
INTELENCE ile birlikte nelfinavir kullanımı, nelfinavir plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.
Fosamprenavir, desteksiz:
INTELENCE'ın desteksiz fosamprenavir ile birlikte kullanımı amprenavirin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir.
Diğer desteksiz PI'lar:
INTELENCE ile diğer desteksiz PI'ların (indinavir ve sakinavir dahil) birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Proteazİnhibitörleri (PI'lar)—Destekli (düşük doz ritonavir ile)
Tipranavir/ritonavir:
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg b.i.d. ile birlikte uygulama tipranavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %18 ve %24 artışa, etravirin düzeylerinde ise, sırasıyla %76 ve %82 azalmaya neden olmuştur.
Tipranavir/ritonavir ve INTELENCE'ın birlikte uygulanması önerilmemektedir.
Fosamprenavir/ritonavir:
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, amprenavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %69 ve %77 artış ile sonuçlanmış; etravirine ait düzeyler ise değişmemiştir.
Amprenavir ve fosamprenavir/ritonavir, INTELENCE ile birlikte uygulandığında doz ayarlaması gerektirebilir.
Atazanavir/ritonavir:
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. ile birlikte uygulama, atazanavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %14 ve %38 azalma, etravirin düzeylerinde ise, sırasıyla %30 ve %26 artış ile sonuçlanmıştır.
INTELENCE ve atazanavir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Darunavir/ritonavir:
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg b.i.d. ile birlikte uygulama darunavir EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmezken, etravirin EA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %37 ve %49 azalmaya yol açmıştır
INTELENCE ve darunavir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Lopinavir/ritonavir (yumuşak jel kapsül):
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, lopinavir EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %20 ve %8 azalma, etravirin EAA ve Cmin düzeylerinde ise, sırasıyla %17 ve %23 artışa neden olmuştur. INTELENCE ve lopinavir/ritonavir(yumuşak jel kapsül) kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Sakinavir/ritonavir(yumuşak jel kapsül):
Sakinavir 1000 mg/ritonavir 100 mg b.i.d ile birlikte uygulama sakinavir EAA düzeyini değiştirmemiş ve Cmin düzeyinde %20 azalmaya yol açmıştır. Bu uygulama etravirin EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %33 ve %29 azalma ile sonuçlanmıştır.
INTELENCE ve sakinavir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Çift destekli ProteazInhibitörleri
Lopinavir/sakinavir/ritonavir:
Lopinavir 400 mg/sakinavir 800-1000 mg/ritonavir 100 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, etravirin EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmezken, lopinavir ve sakinavir için, sırasıyla %18 ile %24, ve %13 ile %13 azalmaya yol açmıştır. INTELENCE ve lopinavir/sakinavir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
CCR5 Antagonistleri
Maravirok:
Maravirok 300 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, etravirin EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmezken, maravirok için, sırasıyla %53 ve %39 azalmaya yol açmıştır. Maravirok ile INTELENCE'ın eş-zamanlı kullanılması, maravirok plazma konsantrasyonunda anlamlı bir azalmaya neden olabilir. INTELENCE maravirok ile birlikte, güçlü bir CYP3A inhibitörü (örn. destekli bir PI) bulunmaksızın uygulandığında, önerilen maravirok dozu 600 mg b.i.d.'dir. INTELENCE için doz ayarlaması gerekli değildir.
Maravirok/darunavir/ritonavir:
Maravirok 150 mg/darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg b.i.d ile birlikte uygulama, etravirin EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmemiş, ancak maravirok EAA ve Cmin düzeylerinde, maravirok 150 mg b.i.d. uygulamasına kıyasla, sırasıyla 3.1 kat ve 5.3 kat artış ile sonuçlanmıştır.
INTELENCE maravirok ile birlikte, güçlü bir CYP3A inhibitörü (örn. destekli bir PI) varlığında uygulandığında önerilen maravirok dozu için, maravirok ürün bilgilerine bakınız ve INTELENCE'ı bir CYP3A indükleyicisi şeklinde değerlendiriniz (efavirenz gibi). INTELENCE için doz ayarlaması gerekli değildir.
Füzyonİnhibitörleri
Enfuvirtid:
Enfuvirtid 90 mg b.i.d. ile birlikte uygulamada etravirin EAA ve Cmin düzeyleri, popülasyon farmakokinetik analizleri temelinde değişmemiştir. Enfuvirtid düzeyleri ise belirlenmemiştir.
Birlikte uygulandıklarında, INTELENCE ya da enfuvirtid için etkileşim beklenmemektedir. İntegraz Sarmal Transferİnhibitörleri
Elvitegravir/ritonavir:
Elvitegravir 150 mg/ ritonavir 100 mg q.d. ile birlikte uygulama, her üç ilacın da eğri altı alan değerlerinde değişikliğe yol açmamıştır. Bu çalışmada ilaçların Cmin değerleri ölçülmemiştir.
INTELENCE ve elvitegravir/ritonavir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Raltegravir:
Raltegravir 400 mg b.i.d. ile birlikte uygulandığında, raltegravirin EAA ve Cmin düzeyleri, sırasıyla %10 ve %34 azalırken, etravirin düzeyleri değişmemiştir.
INTELENCE ve raltegravir kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir. Antiaritmikler
Digoksin:
Tek doz 0.5 mg digoksin, etravirin ile birlikte uygulandıktan sonra, digoksinin EAA düzeyinde %18 artış gözlenmiştir. Digoksinin Cmin düzeyi ölçülmemiş, etravirin düzeyleri ise aynı kalmıştır.
INTELENCE ve digoksin kombinasyonu doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir. Digoksin INTELENCE ile kombine edildiğinde digoksin düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.
Amiyodaron, bepridil, disopiramid, flekainid, lidokain (sistemik), meksiletin, propafenon, kinidin:
INTELENCE ile eş zamanlı uygulandıklarında, bu antiaritmiklerin konsantrasyonları azalabilir. Dikkatli olunması gereklidir ve eğer mümkünse, INTELENCE ile eş zamanlı uygulandıklarında antiaritmiklerin terapötik konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.
Antikoagülanlar
Varfarin:
INTELENCE ile eş zamanlı uygulandığındavarfarin konsantrasyonları
etkilenebilir. Varfarin, INTELENCE ile kombine edildiğinde,uluslararası normalize oran (INR) değerlerinin izlenmesi önerilmektedir.
Antikonvülsanlar
Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin:
Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin CYP450 enzimlerinin indükleyicileridir. INTELENCE, karbamazepin, fenobarbital, ya da fenitoin ile kombinasyon şeklinde kullanılmamalıdır, çünkü birlikte uygulama etravirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı ölçüde azalmalara neden olabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinde kayıp ile sonuçlanabilir.
Antifungaller
Flukonazol:
Flukonazol 200 mg q.a.m.(sabah tek doz) etravirin ile birlikte uygulandığında EAA ve Cmin düzeylerini değiştirmemiş, etravirin EAA ve Cmin düzeylerinde ise, sırasıyla %86 ve %109 artışa neden olmuştur.
Faz III çalışmalarında advers olayların görülme sıklığı eşzamanlı olarak flukonazol ve INTELENCE ya da plasebo alan hastalarda benzer çıkmıştır. INTELENCE ve flukonazol kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Vorikonazol:
Vorikonazol 200 mg b.i.d. etravirin ile birlikte uygulandığında, EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %14 ve %23 artış, etravirin EAA ve Cmin düzeylerinde ise, sırasıyla %36 ve %52 artışa neden olmuştur. INTELENCE ve vorikonazol kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol:
Posakonazol, CYP3A'nın potent inhibitörüdür, plazma etravirin konsantrasyonlarını yükseltebilirler. İtrakonazol ve ketokonazol CYP3A'nın hem potent inhibitörleri hem de substratlarıdır. INTELENCE ve itrakonazol ya da ketokonazolün eş zamanlı sistemik kullanımları, plazma etravirin konsantrasyonlarını yükseltebilir. Aynı zamanda kullanımlarında, itrakonazol ya da ketokonazolün plazma konsantrasyonları, INTELENCE tarafından azaltılabilir. INTELENCE ve bu antifungallerin kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Antienfektifler
Azitromisin:
Azitromisin eliminasyonunun böbrek yoluyla oluşuna dayanarak, azitromisin ve INTELENCE arasında ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.
Klaritromisin:
Klaritromisin 500 mg b.i.d. etravirin ile birlikte uygulandığında, klaritromisinin EAA ve Cmin düzeyleri, sırasıyla %39 ve %53 azalmış, 14-hidroksi klaritromisinin EAA düzeyi %21 artmış, Cmin düzeyi ise değişmemişti. Etravirinin aynı değerlerinde ise, sırasıyla %42 ve %46 artış gözlendi.
Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmış; ancak, aktif metaboliti olan 14-hidroksi-klaritromisin konsantrasyonları artmıştır. 14-hidroksi-klaritromisinMycobacterium avium
kompleksine (MAC) karşı düşük aktivite gösterdiği için, bu patojene karşı bütünsel aktivite bozulabilir; MAC tedavisinde bu nedenle, azitromisin gibi klaritromisin alternatifleri gündeme getirilmelidir.
Antimikobakteriyeller
Rifampisin/rifampin, rifapentin:
Rifampisin ve rifapentin CYP450 enzimlerinin potent indükleyicileridir. INTELENCE rifampisin ya da rifapentin ile kombinasyon şeklinde kullanılmamalıdır, çünkü birlikte uygulama etravirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı derecede azalmalara neden olabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinde kayıp ile sonuçlanabilir.
Rifabutin:
Birlikte rifabutin 300 mg q.d. uygulaması rifabutin EAA ve Cmin düzeylerinde, sırasıyla %17 ve %24, 25-0- dezasetilrifabutin düzeylerinde %17 ve %22, etravirin düzeylerinde ise %37 ve %35 azalma ile sonuçlanmıştır.
INTELENCE destekli bir proteaz inhibitörü ile birlikte kullanılmazsa, INTELENCE ve rifabutin doz ayarlaması olmadan kullanılabilir.
INTELENCE destekli darunavir, lopinavir veya sakinavir ile birlikte uygulanırsa, rifabutinli kombinasyon etravirin maruziyetindeki belirgin düşüş olasılığından dolayı dikkatli kullanılmalıdır.
INTELENCE, rifabutin ve destekli bir proteaz inhibitörü ile birlikte uygulandığında, önerilen rifabutin dozu, rejimin destekli proteaz inhibitörü bileşeni reçete bilgileri ile belirlenir.
Antiviraller
Ribavirin:
Ribavirin eliminasyonunun böbrek yoluyla oluşuna dayanarak, ribavirin ve INTELENCE arasında ilaç etkileşimleri beklenmemektedir.
Benzodiazepinler
Diazepam:
INTELENCE'ın diazepam ile birlikte kullanımı, diazepamın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.
Kortikosteroidler
Deksametazon (sistemik):
Sistemik deksametazon CYP3A'yı indükler ve etravirin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinde kayıp ile sonuçlanabilir. Özellikle uzun dönemli kullanım durumlarında, sistemik deksametazon dikkatle kullanılmalı ya da alternatifleri değerlendirilmelidir.
Östrojen Bazlı Kontraseptifler
Etinilöstradiol / noretindron:
Etinilöstradiol 0.035 mg/ noretindron 1 mg q.d. ile birlikte uygulama, etinilöstradiol EAA düzeyini %22 artırmış, Cmin düzeyini değiştirmemiştir. Noretindronun EAA düzeyi değişmemiş, Cmin düzeyi %22 azalmıştır. Etravirinin ilgili düzeyleri ise değişmemiştir.
Östrojen ve/veya progesteron bazlı kontraseptifler ve INTELENCE kombinasyonu doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.
Bitkisel Ürünler
St. John Wort (Hypericum perforatum):
INTELENCE, St. John bitkisi içeren ürünler ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır, çünkü birlikte uygulama etravirin plazma konsantrasyonlarında anlamlı azalmalara neden olabilir. Bu durum INTELENCE'ın terapötik etkisinde kayıp ile sonuçlanabilir.
HMG Co-A Redüktazİnhibitörleri
Atorvastatin:
Atorvastatin 40 mg q.d. ile kombine uygulama sonucunda, etravirin EAA ve Cmin düzeyleri aynı kalmıştır. Atorvastatin EAA düzeyi %37 azalmış, ve 2-hidroksi atorvastatinin EAA düzeyi %27 artmıştır; bu iki bileşiğin Cmin değerleri belirlenmemiştir. INTELENCE ile kombine edildiğinde, klinik yanıtı uygun durumda tutmak için atorvastatin dozunun ayarlanması gerekli olabilir.
Pravastatin:Fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, rosuvastatin, simvastatin:
Lovastatin, rosuvastatin ve simvastatin CYP3A substratlarıdır ve INTELENCE ile birlikte uygulanmaları, daha düşük plazma HMG Co-A redüktaz inhibitörü konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir. Fluvastatin, rosuvastatin ve, daha düşük bir oranda olmak üzere, pitavastatin CYP2C9 tarafından metabolize edilmektedir ve INTELENCE ile birlikte uygulama, daha yüksek plazma HMG Co-A redüktaz inhibitörü konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir. Bu HMG Co-A redüktaz inhibitörleri için doz ayarlamaları gerekli olabilir.
H2-Reseptör Antagonistleri
Ranitidin:
Ranitidin 150 mg b.i.d. ile birlikte uygulama, etravirin EAA düzeyinde %14 azalmaya neden olmuş, Cmin düzeyi ise belirlenmemiştir. INTELENCE H2-reseptör antagonistleriyle doz ayarlamaları yapılmaksızın birlikte uygulanabilir.
immünosupresanlar
Siklosporin, sirolimus, takrolimus:
Sistemik immünosupresanlar ile eş zamanlı uygulama dikkatle yapılmalıdır, çünkü INTELENCE ile eş zamanlı uygulandıklarında siklosporin, sirolimus ya da takrolimus plazma konsantrasyonları etkilenebilir.
Narkotik Analjezikler
Metadon:
60 mg/gün ile 130 mg/gün arasında değişen bireysel dozlarda metadon ile kombine uygulama, R(-) metadon, S(+) metadon ve etravirinin EAA ve Cmin düzeylerinde değişmelere yol açmamıştır.
INTELENCE ile birlikte uygulama sırasında ya da sonrasında klinik durum temelinde, metadon dozajında değişikliğe ihtiyaç duyulmamıştır.
Fosfodiesteraz, tip 5 (PDE-5) inhibitörleri
Sildenafil, vardenafil, tadalafil:
Tek doz 50 mg sildenafil ile birlikte uygulama sonrasında sildenafil ve N-desmetil-sildenafil EAA düzeyleri, sırasıyla %57 ve %41 azalmıştır. Bu bileşiklerin Cmin düzeyleri belirlenmemiştir.
PDE-5 inhibitörleri ile INTELENCE'ın eş zamanlı kullanımı, istenilen klinik etkiye ulaşmak için PDE-5 inhibitörü dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.
Proton Pompasıİnhibitörleri
Omeprazol:
Omeprazol 40 mg q.d. ve etravirin kombinasyonu, etravirin EAA düzeyinde %41 artış ile sonuçlanmıştır. Etravirin Cmin düzeyi belirlenmemiştir.
INTELENCE proton pompası inhibitörleriyle birlikte doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir.
Selektif Serotonin GerialımInhibitörleri (SSRI'lar)
Paroksetin:
Paroksetin 20 mg q.d. ile birlikte uygulama, paroksetin ve etravirinin EAA düzeylerini değiştirmemiştir. Paroksetinin Cmin düzeyinde %13 azalma olurken, etravirin düzeyi aynı kalmıştır.
INTELENCE paroksetin ile birlikte doz ayarlamaları yapılmaksızın uygulanabilir.
4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi : B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili olduğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda etravirin ile yürütülmüş yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Hayvanlardaki çalışmalarda gelişimsel toksisite veya reprodüktif fonksiyon ve fertilite üzerinde etkilere yönelik veri bulunmamıştır. INTELENCE gebelik sırasında sadece potansiyel yararları potansiyel risklerini haklı çıkardığında kullanılmalıdır.
Laktasyon dönemi
Etravirinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde gerek HIV geçiş potansiyeli gerekse advers olay potansiyeli nedeniyle, annelere, eğer INTELENCE alıyorlar ise bebeklerini emzirmemeleri söylenmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Etravirinin fertilite üzerindeki etkileri hakkında insanlara ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda, INTELENCE tedavisiyle çiftleşme ya da fertilite üzerinde herhangi bir etki bulunmamaktadır.
4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
INTELENCE'ın araba kullanma ya da makine işletme becerileri üzerindeki etkilerine yönelik bir çalışma yürütülmemi ştir. INTELENCE'ın hastanın araba kullanma ya da makine işletme becerilerini bozabileceği yönünde veri bulunmamaktadır. Ancak INTELENCE'ın advers ilaç reaksiyon profili göz önünde bulundurularak dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).
4.8İstenmeyen etkiler
Klinik çalışmalardan elde edilen advers ilaç reaksiyonları :
Güvenlilik değerlendirmesi, antiretroviral tedavi görmüş HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalar ile yürütülen Faz III plasebo-kontrollü araştırmalar DUET-1 ve DUET-2'de, 599'u INTELENCE alan (200 mg b.i.d.) 1203 hastaya ait tüm verilere dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Bir araya getirilmiş bu araştırmalarda, INTELENCE kolu ve plasebo kolundaki hastalar için medyan ilaç maruziyeti sırasıyla 52.3 ve 51.0 hafta idi.
En sık bildirilen (>%5) ve şiddet düzeyi en az evre 2 olan advers ilaç reaksiyonları (AİR'ler) döküntü (INTELENCE kolunda %10 ve plasebo kolunda %3.5), diyare (INTELENCE kolunda %7.0 ve plasebo kolunda %11.3), hipertrigliseridemi (INTELENCE kolunda %6.3 ve plasebo kolunda %4.3) ve bulantı (INTELENCE kolunda %5.2 ve plasebo kolunda %4.8) oldu.
INTELENCE tedavisi sırasında bildirilen AİR'lerin büyük çoğunluğunun şiddeti evre 1 ile 2 idi. Evre 3 ya da 4 AİR'ler, INTELENCE ve plasebo tedavisindeki hastaların sırasıyla % 22.2 ve % 17.2'sinde bildirildi. En yaygın olarak bildirilen evre 3 ya da 4 AİR'ler hipertrigliseridemi (INTELENCE kolunda % 4.2 ve plasebo kolunda % 2.3) hiperkolesterolemi (INTELENCE kolunda % 2.2 ve plasebo kolunda % 2.3) böbrek yetmezliği (INTELENCE kolunda % 2.0 ve plasebo kolunda % 1.2) ve anemi (INTELENCE kolunda % 1.7 ve plasebo kolunda % 1.3) oldu. INTELENCE tedavisindeki hastaların %2 ya da daha fazlasında bildirilen tedavi kaynaklı klinik laboratuar anormallikleri (evre 3 ya da 4) için, aşağıdaki yan etki listesine bakınız. Bütün diğer evre 3 ve/veya 4 AİR'ler, INTELENCE ile tedavi gören hastaların %1.5'inden daha azında bildirilmiştir. INTELENCE kolundaki hastaların % 5.2'si AİR'ler nedeniyle tedaviyi bırakırken, bu oran plasebo kolundaki hastalarda % 2.6 oldu. İlacın bırakılmasına neden olan en yaygın AİR döküntüydü (INTELENCE kolundaki % 2.2'ye karşı plasebo kolunda % 0).
Döküntü büyük çoğunlukla hafif ile orta derecede, genel olarak maküler ile makülopapüler ya da eritematöz idi, çoğunlukla tedavinin ikinci haftasında ortaya çıktı ve 4. haftadan sonra seyrekti. Döküntü çoğunlukla kendini sınırlayıcı nitelikteydi ve genel olarak tedavinin devamıyla 1-2 hafta içinde ortadan kayboldu (bkz. Bölüm 4.4). DUET araştırmalarında INTELENCE kolundaki kadınlarda döküntü insidansı erkeklere kıyasla daha yüksekti. Daha geniş olan Faz IIb/III veritabanında (N=1223), cinsiyet farklılıkları görülmemişti. Döküntünün şiddeti ya da döküntüye bağlı tedavi sonlandırmalarında cinsiyet farkı bulunmamaktaydı. NNRTI-ilişkili döküntü öyküsü olan hastalarda, INTELENCE-ilişkili döküntü gelişimi yönüyle, NNRTI-ilişkili döküntü öyküsü olmayan hastalara kıyasla görünür bir risk artışı yoktu.
Orta derecede veya daha şiddetli (> evre 2) olan AİR'ler ve AİR olarak kabul edilen laboratuar anormallikleri aşağıda liste halinde verilmektedir. AİR'ler sistem organ sınıfı (SOS) ve sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık dereceleri şu şekildedir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ile <1/100); seyrek (>1/10,000 ile <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki veriler ile hareket edilemiyor).
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı, immün yeniden yapılanma sendromu, anjiyonörotik ödem
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın: Hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi, hiperglisemi, diabetes mellitus Yaygın olmayan: Anoreksi, dislipidemi, edinilmiş lipodistrofi
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Uykusuzluk, anksiyete
Yaygın olmayan: Uyku bozuklukları, anormal rüyalar, konfüzyonel durum, dezoriyentasyon, sinirlilik, kabuslar
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Periferik nöropati, baş ağrısı
Yaygın olmayan: Parestezi, somnolans, konvülsiyon, hipoestezi, amnezi, senkop, dikkat bozuklukları, hipersomni, tremor, hemorajik inme
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Bulanık görme
Kulak ve içkulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Vertigo
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Miyokard enfarktüsü
Yaygın olmayan: Angina pektoris, atriyal fibrilasyon
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Efor dispnesi, bronkospazm
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Diyare, bulantı, abdominal ağrı, kusma, gastroözofajiyal reflü hastalığı, flatulans, gastrit
Yaygın olmayan: Abdominal distansiyon, pankreatit, konstipasyon, ağız kuruluğu, hematemez, öğürtü, stomatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan: Hepatomegali, sitolitik hepatit, hepatik steatozis, hepatit
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları
Yaygın: Döküntü, lipohipertrofi, gece terlemeleri
Yaygın olmayan:
