IRITEC nedir ve ne için kullanılır?
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon
İlacın içeriği ve nedir konusu hazırlanıyor.
IRITEC nedir ve ne işe yarar bölümünden sonra mutlaka IRITEC kullanmadan önce bölümünü okuyunuz.
IRITEC nasıl kullanılır?
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon
Uygun doz ve uygulama sıklığı
IRITEC Kullanım şekli
Çocuklarda IRITEC kullanımı
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon prospektüsünde ya da kullanma talimatında çocuklarda kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.
Yaşlılarda IRITEC kullanımı
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon prospektüsünde ya da kullanma talimatında yaşlılarda kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.
Özel durumlarda kullanımı
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon prospektüsünde ya da kullanma talimatında özel durumlara ilişkin kullanımı ile ilgi bir bilgi yok.
Aşırı dozda IRITEC kullanırsanız
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon prospektüsünde ya da kullanma talimatında kullanılması gerekenden fazla kullanıdığında yapılması gerekenlerle ilgili bilgi yok.
Kullanmayı unuttuysanız
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon kullanmayı unutma durumunda yapılması gerekenlerle ilgili bir bilgi yok.
Bu ilaç tedavisinin sonunda
Bu ilaç için tedavi sonunda ve sonrasında yapılması gerekenlerle ilgili bir bilgi yok.
IRITEC yan etkileri
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon
Yan etkileri konusunda Kısa ürün bilgisinde bilgi bulunmamaktadır. En kısa sürede güncellenerek eklecektir.
IRITEC son kullanma tarhine kadar güvenle saklayabilmek için IRITEC saklama önerileri bölümünü okuyunuz. IRITEC ilacını bozulmadan saklayabilmek için bu prospektüste yer alan saklama şekil ve koşullarına uyunuz.
IRITEC kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon
Kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenlerle ilgili bir bilgi prospektüste yoktur.
IRITEC kullanmadan önce bu sayfadaki uyarılardan biriyle uyuşan durumunuz varsa doktorunuza danışın. Kullanmadan önce uyarıları sonrası mutlaka IRITEC yan etkileri bölümünü okuyun. Böylelikle ilacın yol açabileceği olumsuz etkileri engelleminiz mümkün olabilir.
IRITEC ilacını ne kadar kullanmanız gerektiğini bilmiyorsanız IRITEC nasıl kullanılır ve IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon doz ve uygulama bölümüne bakınız.
IRITEC kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon
Kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenlerle ilgili bir bilgi prospektüste yoktur.
IRITEC kullanmadan önce bu sayfadaki uyarılardan biriyle uyuşan durumunuz varsa doktorunuza danışın. Kullanmadan önce uyarıları sonrası mutlaka IRITEC yan etkileri bölümünü okuyun. Böylelikle ilacın yol açabileceği olumsuz etkileri engelleminiz mümkün olabilir.
IRITEC ilacını ne kadar kullanmanız gerektiğini bilmiyorsanız IRITEC nasıl kullanılır ve IRITEC 100 mg/5 ml IV infüzyon için kon. çöz. içeren flakon doz ve uygulama bölümüne bakınız.
KISA URUN HILCISI
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
İRİ l'HC 100 mg/5 mİ IV İnliizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Makon
2. KALİl ATİK VE KAN Tİ TA TİK BİLEŞİM Etkin madde:
Konsantre çözeltide 20 mg/ınl irinotekan hidroklorür trihidrat (17.33 mg/ml irinotekana eşdeğer) olmak üzere, 1 llakon, 100 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.
Yardımcı maddeler:
Sorbitol: 225 mg
Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit (pM 3-3.8 arasmda ayarlamak için)
Yardımcı maddeler için 6.l.'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İntravenöz inluzyon için steril konsantre çözelti 1 lazırlanmadan önce, İRİTHC açık san, berrak bir çözeltidir.
Enjeksiyon için konsantre çözelti 3.0 -3.8 arasında bir pll'a ve 290 mosmol/kg.' lık osmolariteye sahiptir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. I'crapötik endikasynnlar
Kolorektal kanser:
İRİ lTiC, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:
- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber,
- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:
Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon rejimlerinde kullanılır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Po/oloji / Uygulama sıklığı ve süresi
Sadccc yetişkinlerde kullanılır.
İRİTF.C tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul cdilemcyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.
Kolorektal kanser:
IVlonoterapide:
Önerilen İRİ TKC dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m^'dır. Kombinasyon tedavisinde:
İRİTEC'in şu üç tedavi şemasında, 5-llorourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:
İR/TEC artı 5FU/FA, haftalık uygulama:
Önerilen İRİ THC dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/ın^'dır, ardından İblinik asit ve sonra 5-1'U infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.
İRİTKC artı 5İ''U/I^A, 2 haftada bir:
Önerilen İRİTEC dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m^'dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.
Değişmeli uygulama:
1. gün: Önerilen İRİTKC dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz inlüzyon halinde 350 mg/m^'dır.
22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-ilorourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:
Monotcrapide:
Önerilen İRİ TlvC dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m^'dır.
Kombinasyon tedavisinde:
Irinotekan arlı sisplatin uygulaması:
İRİTEC kcmotcrapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m^ dozunda 30-90 dakikalık i.v. inluzyon şeklinde uygulanu'. İRİTRC uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m^ dozunda 60 dakikalık i.v. inluzyon şeklinde uygulanır. Kemolerapi her 4 haftada bir tekrarlanır.
Uygulama şekli:
İRİTBC'in tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonia intravenöz inluzyon olarak uygulanır.
Do/ ayarlamaları:
İRİIEC, lüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece O ve l'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.
Bir sonraki inluzyon verilirken İRİ TEC ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derccesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1 -2 hafta ertelenmelidir. Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İRİ TEC ve/veya varsa 5-FU dozu % 15 ila % 20 azaltılmalıdır:
• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-4.
derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece).
• I lematolojik olmayan toksisite (3-4. derece)
Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İRİTEC'in başlangıç dozunun düşürülmesi uygundur:
> 65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun >2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. 'Total bilirubin düzeyi >2 mg/dl üzerinde olan hastalarda kullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir. Hastalara uygulama öncesinde anticmctik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profılaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Monotcrapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınııın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu <2 olan hastalarda İRİTEC'in başlangıç dozu saptanmalıdır.
iliperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı % 50'dcn daha fazla olan bu hastalarda. İRİinC'in klerensi azalmıştır (bkz. liölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler) ve bu nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesi yapılmalıdır.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalarda İRİ TEC'in tavsiye edilen dozu 350 mg / m“ 'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda İRİ'1'I-X^'in tavsiye edilen dozu 200 mg / m^ 'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar İRİTFiC ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Karaeiğcr yetmezliği olan hastalarda İRİ fliC'in kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Höbrek yetmezliği:
Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda İRİTRCMn kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Pediyatrik popülasyon:
İRİTKC'in pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.
(ieriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).
Dijjer:
Radyoterapi:
Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda İRİ'H-C uygulamasının ardından miyclosüprcsyon riski artar. Mckimicr, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastalan tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Perlbrmans durumu:
Performans durumu düşük olan hastaların İRİTEC ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için, kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar İRİTEC almamalıdırlar. İrinotekan/5-FU/I.V veya 5-I-'U/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu O veya 1 olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nöiropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmiştir.
4.3. Kontrendikasyonlar
• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,
• İrinotekan hidroklorür trihidral veya İRİTHC'in bileşenlerinden herhangi birine şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda.
• Gebelik ve laktasyonda (bkz.Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),
• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),
• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda.
• WI10 performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,
• Itşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort|) kullanan hastalarda.
İRİ TEC kullanımı kontrendikedir.
Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.
İRİ'riiC sitotoksik kemolerapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde vc mutlaka antikanscr kemolerapisi konusunda u/.man bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.
İRİ riiC'in advcrs olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleri dikkatle kıyaslanmalıdır.
• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle WHO performans durumu = 2 olanlar.
• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.
• İRİTEC monoterapidc kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile reçete edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda haftalık doziij planı verilmesi düşünülebilir (bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler).
Diyare
İRİ'l'FC, hem erken hem de geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare genellikle geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir.
İRİTRC'in verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar uyarılmalıdır. Monoterapidc ilk sıvı dışkının görülme zamanı İRİ l'l^C infüzyonundan ortalama 5 gün sonradır, (jcç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.
Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.
ilk sıvı dışkı görülür görülmez hasla büyük miktarda, elektrolit içeren içceekler içmeye başlamalı vc diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İRİTECMn uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçele edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta İRİTEC uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.
(jcç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). l'edavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda ardı ardına 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.
Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik prol'ılaktik olarak verilmelidir.
Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:
o Beraberinde ateş de olan diyare, o Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),
o Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare, o Geç diyare ile ilişkili kusması olan ha.stalar.
Hasla daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profılaktik olarak verilmemelidir.
Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı vc süresi).
Hematoloji
İRİTliC tedavisi sırasında haftalık olarak lam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş >38°C vc nötrofil sayısı <1000 hücre/mm^) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.
Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Ağır diyarcsi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.
İmmünosüprcsan Etkilcri/Kııfcksiyonlara Karşı Yüksek Duyarlılık
İRİIKC de dâhil olmak üzere kcmoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıtlamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. İRİTEC alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğcr fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.
İRİriiC'in klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler). Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar bölümü).
Bulantı ve kusma
İler İRİTEC tedavi küründen önce antiemetiklerlc profılaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.
Akut kolinerjik seııdrom
Akut kolinerjik scndrom meydana gelirse (erken diyare vc abdominal kramplara neden olabilen bağırsak hareketlerinin artması, göz yaşı akması, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme, bradikardi, vazodilatasyon) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25-1 mg subkutan ya da intravenöz) uygulanmalıdır. Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut vc ağır kolinerjik scndrom geçiren hastalarda İRİ TEC'in sonraki uygulamalarında profılaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.
Solunum bozuklukları
İRİTEC tedavisi sırasında, interstisycl pulmoner hastalığın pulmoner iniiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İntcrstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisycl pulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önccdcn akciğer hastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar İRİ l liC tedavisi sırasında ve öncesinde solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.
Böbrek fonksiyonu bo/uk hastalar
Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. lumör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.
Yaşlılar
Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda İRİTEC'in doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
UCİTİAI aktivitcsinin düşük olduğu hastalar
Irinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak aktif olmayan bir glukuronid metaboliti olan SN-38G'yi oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. Glukuronidasyon reaksiyonu ÜGl'lAl geniyle tanımlanan üridin difosfat-glukuronozil transferaz lAl (UGTİAI) tarafından gerçekleştirilir. UGTİAI yüksek oranda polimorfızm gösterir, bu nedenle bireyler arası metabolik kapasite farklı olmaktadır. UGTİAI genindeki özel varyasyonlardan biri, UGTİAI 28 varyant aleli olarak bilinen, promotör bölgede görülen bir polimorfızmdir. Bu varyant ve UGTİAI ekspresyonundaki diğer kalıtsal eksiklikler (Crigler-Najjar ve Gilbert sendromları), enzim aktivitesinde düşüklük ve sistemik SN-38 maruziyetinde artış ile ilişkilendirilmiştir. UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan bireylerde (UGTİAI genotip 7/6 olarak da ifade edilir) bir veya iki tane doğal alel olan hastalara göre daha yüksek SN-38 plazma konsantrasyonu gözlemlenmiştir.
Toplam 821 hastayı kapsayan dokuz çalışmanın meta analizinden elde edilen verilere göre Crigler-Najjar Sendromu (tip I ve tip 2) veya UG11A 1*28 aleli yönünden homozigot olan ((jilbert Sendromu) bireylere orta veya yüksek dozda (>150 mg/m^ ) irinotekan uygulamasını takiben hematolojik toksisite riski daha yüksektir. UGTl Al genotipi ile irinotekan kaynaklı diyare arasında bir ilişki kurulamamıştır.
IJG'I'1A1*28 yönünden homozigol olduğu bilinen hastalara normal irinolekan başlangıç do/u uygulanmalıdır. Ancak bu hastalar hcmotolojik toksisite açısından lakip edilmelidirler. Önceki tedavilerinde hematolojik toksisite gelişmiş hastalarda daha düşük irinotekan başlangıç do/.u verilmesi düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonunda başlangıç dozunun ne kadar düşürülmesi gerektiği tam olarak saptanmamış olup dozla ilgili değişikliklerin hastanın bireysel tedavi toleransına göre yapılması gerekir.
Diğer
İRİTEC, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. ilaç damar dışına çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.
Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.
Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir, 'l'edavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.
Bu ürün pll ayarı için NaOll içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İRİTEC'in antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden. İRİTEC ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı göz ardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.
Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstemiiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larınm %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artan glukuronidasyon vc artan biliycr atılını, irinotekana ve onun melabolitlerinc maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.
Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının. AFC'nin HHA değerinde %87'lik azalmaya vc SN-38'in EAA'sında %109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC =7-ctil-10-|4-N-|(5-aminopentanoik asid)-l-piperidino]-karboniloksi-kamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).
Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklcdiği (örn. rifampisin. karbamazepin, fenobarbital veya lenitoin) bilinen ilaçları eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir inhibitörü/indükleyieisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
900 mg St. .lohn's Wort (Kantaron (Binbirdelik olu) - Uypericum perforatıım)
ile birlikte 350 mgW irinotekanın uygulandığı küçük ölçekli bir Farmakokinetik çalışmasında (n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42'lik bir azalma gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron İRİTEC ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-ilurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.
İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.
Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 ha.sta) analiz edilmiştir. Tek başına irinotekan/51'U/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür.
Bcvasizumab ile kombinasyon şeklinde irinolekan/5FU/FA alan hastalarda irinotckan do/u için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.
Ikvasizumab ile İRİTİ-C kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifıye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, İRİTHC kullanan hastalarda görülebilen lenibsitopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir ve özellikle lenlbsitopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.
Irinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profılaksisi olarak verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.
İRfriiC tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.
Diüretikler: İRİri-C'in kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İRİTEC kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.
4.6. (ıcbelik ve laktasyon (icnci tavsiye
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doj'um kontrolü (Konirasepsiyon)
İRİ'fl-C'in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
(•ebelik dönemi
İRİ l'HC'in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İRİTl-CMn embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRİTFC gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
l>aktasyon dönemi
Hmzircn sıçanların sütünde ''C-irinotckan tespit edilmiştir. İRİl'KC'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Em/irilen bebekler ü/erinde advers etki potansiyeli nedeniyle İRİTl-^C tedavisi sırasında em/irme kesilmelidir (bkz. liölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Üreme yeteiıcğI/Kertilite
Uygulanabilir değildir.
4.7. Araç ve makine kullanmıı ü/.erindeki etkiler
Hastalar, İRİ'IEC uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
İRİTF.C ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İRİTl''C'in güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn. akne formunda döküntü). Bu nedenle setuksimabm ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İRİTEC/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıea önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İRİ I HC/bolus 5-1'U/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4. derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabm ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İRİTEC ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:
Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:
tromboz/emboli;
Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:
febril nötropeni.
(Kapesitabinin advers etkilerinin tam li.stesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)
İRİ'l'HC vc bcvasi/.umab ile kapesilabin kombine kullanımında, kapesitabinin lek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkla görülen 3 ve 4. derece advers etkiler şunlardır;
Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:
nötropeni, Iromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.
(Kapesitabinin ve bevasi/umab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)
765 hastaya 350 mg/m^ irinotekan monoterapisi uygulanması, vc 145 hastaya 2-haftahk dozaj rejimi ile 180 mg/m^ irinotekan vc 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İRİTHC tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır;
Knfeksiyonlar vc enfestasyonlar
Scpsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım yetmezliği gözlenmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
İRİ rivC sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenlbsitopeni dahil) ve anemiye sebep olur. Bu yüzden şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ciddi trombositopeni sık görülmez.
Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitcsidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif olmayıp, hem monoterapide hem de kombine terapide nötrofıl sayısının en düşük değere inmesi için geçen medyan süre 8 gün olarak bulunmuştur.
IVlonoterapidc:
Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/ınm^) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18'inin nötrofıl sayısı 1000 hücre/mm^'ün altında, bunların %7,6'smın ise <500 hücre/mm^ dür.
Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.
1 lastaların % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık %10,3'ünde cnfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5.3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nöiropeni de bulunmakla olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).
Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'indc trombositopeni (<100.000 hücre/mm^) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hüere/mm^ olarak bulunmuştur.
Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.
Kombinasyon tedavisinde:
1 lastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) olarak saptanmıştır.
Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ünün nötrofıl sayısı 1000 hüere/mm^'ün altında, %2,7'sinin de nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^ idi.
Tanı iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.
Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık %>2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i). Bunların %2.rinde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).
Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm^) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hüere/mm^) vakası ile karşılaşılmamıştır.
Pazarlama sonrası tecrübeler sırasında antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik trombositopeni vakası bildirilmiştir.
Bağışıklık sistemi iıastalıkları
Sıklıkla olmasa da hafif alerjik reaksiyonlar ve nadiren de anaflaktik/anaflaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir.
Sinir sistemi hastalıkları
İrinotekan infüzyonları ile ilişkili geçici konuşma bozuklukları konusunda çok nadir pazarlama sonrası bildirimleri bulunmakladır.
Kardiyak hastalıklar
intıizyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar bildirilmiştir.
Solunum, göğüs bo/.uklukları ve mediastinal hastalıkları
İrinotekan ile tedavi sırasında, pulmoner infiltratlar ile kendini gösteren interstisyal pulmoner hastalık sık değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
(lastrointcstinal hastalıklar
(ieç (liyare
Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra başlayan) irinotekanın doz sınırlayıcı toksisitesidir.
Monoterapide:
Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekan intüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündü.
Kombinasyon tedavisinde:
Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,Tinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.
Nadiren psödo-membranöz kolit vakaları bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik olarak da doğrulanmıştır (Clostridium diffıcile).
Bulantı ve kusmaMonoterapide
:
Antienietikicrie tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir. Kombinasyon tedavisinde:
Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve%2,8).
Dehidrutasyon
Sıklıkla diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları bildirilmiştir.
Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları tecrübe eden hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.
Diğer gastrointesünal hastalıklar
İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon: monoterapi alan hastaların %10'undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların ise %3,4'ünde gözlendi.
Çok az sayıdaki vakada barsak obstrüksiyonu. ileus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tililit, iskemik ve ülseratif kolit de dâhil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Diğer daha hafif yan etkiler anoreksi, karın ağrısı ve mukozittir.
Nadiren irinotekan tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir. Ilcpato-biliycr lıastalıkları
İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazlann, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafıl-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.
Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde gcçici ve hafıf-orta şiddette artış gözlenmiştir, ilerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SOFT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. derece ve 2) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 vc %10'unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0, %0, %0 vc % rinde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4.derece artış hiç gözlenmemiştir.
Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.
Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma vc diyareye bağlıdır. Deri vc deri altı doku hastalıkları
Alopesi çok sık vc geri dönüşümlüydü. 1 lafıl'cilt reaksiyonları bildirilmiş olsa da nadirdir.
Kas-iskclct bo/.uklukiarı, bağ doku vc kemik h
KISA URUN HILCISI
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
İRİ l'HC 100 mg/5 mİ IV İnliizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Makon
2. KALİl ATİK VE KAN Tİ TA TİK BİLEŞİM Etkin madde:
Konsantre çözeltide 20 mg/ınl irinotekan hidroklorür trihidrat (17.33 mg/ml irinotekana eşdeğer) olmak üzere, 1 llakon, 100 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.
Yardımcı maddeler:
Sorbitol: 225 mg
Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit (pM 3-3.8 arasmda ayarlamak için)
Yardımcı maddeler için 6.l.'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İntravenöz inluzyon için steril konsantre çözelti 1 lazırlanmadan önce, İRİTHC açık san, berrak bir çözeltidir.
Enjeksiyon için konsantre çözelti 3.0 -3.8 arasında bir pll'a ve 290 mosmol/kg.' lık osmolariteye sahiptir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. I'crapötik endikasynnlar
Kolorektal kanser:
İRİ lTiC, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:
- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asit ile beraber,
- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:
Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon rejimlerinde kullanılır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Po/oloji / Uygulama sıklığı ve süresi
Sadccc yetişkinlerde kullanılır.
İRİTF.C tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul cdilemcyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.
Kolorektal kanser:
IVlonoterapide:
Önerilen İRİ TKC dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m^'dır. Kombinasyon tedavisinde:
İRİTEC'in şu üç tedavi şemasında, 5-llorourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:
İR/TEC artı 5FU/FA, haftalık uygulama:
Önerilen İRİ THC dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/ın^'dır, ardından İblinik asit ve sonra 5-1'U infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta ara verilir.
İRİTKC artı 5İ''U/I^A, 2 haftada bir:
Önerilen İRİTEC dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m^'dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.
Değişmeli uygulama:
1. gün: Önerilen İRİTKC dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz inlüzyon halinde 350 mg/m^'dır.
22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-ilorourasil infüzyonu 6 haftada bir yapılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:
Monotcrapide:
Önerilen İRİ TlvC dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 300 mg/m^'dır.
Kombinasyon tedavisinde:
Irinotekan arlı sisplatin uygulaması:
İRİTEC kcmotcrapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/m^ dozunda 30-90 dakikalık i.v. inluzyon şeklinde uygulanu'. İRİTRC uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1. günü sisplatin 60 mg/m^ dozunda 60 dakikalık i.v. inluzyon şeklinde uygulanır. Kemolerapi her 4 haftada bir tekrarlanır.
Uygulama şekli:
İRİTBC'in tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonia intravenöz inluzyon olarak uygulanır.
Do/ ayarlamaları:
İRİIEC, lüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece O ve l'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenin tamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.
Bir sonraki inluzyon verilirken İRİ TEC ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derccesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı advers etkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1 -2 hafta ertelenmelidir. Aşağıdaki advers etkiler görüldüğünde İRİ TEC ve/veya varsa 5-FU dozu % 15 ila % 20 azaltılmalıdır:
• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-4.
derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece).
• I lematolojik olmayan toksisite (3-4. derece)
Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İRİTEC'in başlangıç dozunun düşürülmesi uygundur:
> 65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, performans durumunun >2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. 'Total bilirubin düzeyi >2 mg/dl üzerinde olan hastalarda kullanımı ile ilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir. Hastalara uygulama öncesinde anticmctik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolinerjik belirtileri olan hastalarda profılaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Monotcrapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınııın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu <2 olan hastalarda İRİTEC'in başlangıç dozu saptanmalıdır.
iliperbilirubinemisi olan ve protrombin zamanı % 50'dcn daha fazla olan bu hastalarda. İRİinC'in klerensi azalmıştır (bkz. liölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler) ve bu nedenle hematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesi yapılmalıdır.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalarda İRİ TEC'in tavsiye edilen dozu 350 mg / m“ 'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda İRİ'1'I-X^'in tavsiye edilen dozu 200 mg / m^ 'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar İRİTFiC ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Karaeiğcr yetmezliği olan hastalarda İRİ fliC'in kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır. Höbrek yetmezliği:
Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda İRİTRCMn kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Pediyatrik popülasyon:
İRİTKC'in pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.
(ieriyatrik popülasyon:
Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyon ile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).
Dijjer:
Radyoterapi:
Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda İRİ'H-C uygulamasının ardından miyclosüprcsyon riski artar. Mckimicr, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastalan tedavi ederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Perlbrmans durumu:
Performans durumu düşük olan hastaların İRİTEC ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için, kullanılan rejime bağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar İRİTEC almamalıdırlar. İrinotekan/5-FU/I.V veya 5-I-'U/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2 olanlarda, performans durumu O veya 1 olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış, nöiropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olayları gözlenmiştir.
4.3. Kontrendikasyonlar
• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,
• İrinotekan hidroklorür trihidral veya İRİTHC'in bileşenlerinden herhangi birine şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda.
• Gebelik ve laktasyonda (bkz.Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),
• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri),
• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda.
• WI10 performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,
• Itşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort|) kullanan hastalarda.
İRİ TEC kullanımı kontrendikedir.
Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin ürün bilgilerine başvurunuz.
İRİ'riiC sitotoksik kemolerapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde vc mutlaka antikanscr kemolerapisi konusunda u/.man bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.
İRİ riiC'in advcrs olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleri dikkatle kıyaslanmalıdır.
• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle WHO performans durumu = 2 olanlar.
• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağı düşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhal ve uzun süreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.
• İRİTEC monoterapidc kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile reçete edilir. Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda haftalık doziij planı verilmesi düşünülebilir (bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler).
Diyare
İRİ'l'FC, hem erken hem de geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare genellikle geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir.
İRİTRC'in verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar uyarılmalıdır. Monoterapidc ilk sıvı dışkının görülme zamanı İRİ l'l^C infüzyonundan ortalama 5 gün sonradır, (jcç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamı tehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviye hemen başlanmalıdır.
Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğru tedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edici düzeyde olabilir.
ilk sıvı dışkı görülür görülmez hasla büyük miktarda, elektrolit içeren içceekler içmeye başlamalı vc diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İRİTECMn uygulandığı merkez tarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisine başlayabilme amacıyla reçele edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta İRİTEC uygulayan doktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.
(jcç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). l'edavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli ve değiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda ardı ardına 48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.
Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik prol'ılaktik olarak verilmelidir.
Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:
o Beraberinde ateş de olan diyare, o Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),
o Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare, o Geç diyare ile ilişkili kusması olan ha.stalar.
Hasla daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profılaktik olarak verilmemelidir.
Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı vc süresi).
Hematoloji
İRİTliC tedavisi sırasında haftalık olarak lam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş >38°C vc nötrofil sayısı <1000 hücre/mm^) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerle derhal tedavi edilmelidir.
Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Ağır diyarcsi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.
İmmünosüprcsan Etkilcri/Kııfcksiyonlara Karşı Yüksek Duyarlılık
İRİIKC de dâhil olmak üzere kcmoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıtlamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara neden olabilir. İRİTEC alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılar uygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğcr fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.
İRİriiC'in klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımı haftalık olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler). Bilirubin düzeyleri normal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar bölümü).
Bulantı ve kusma
İler İRİTEC tedavi küründen önce antiemetiklerlc profılaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabuk hastaneye yatırılmalıdır.
Akut kolinerjik seııdrom
Akut kolinerjik scndrom meydana gelirse (erken diyare vc abdominal kramplara neden olabilen bağırsak hareketlerinin artması, göz yaşı akması, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması, terleme, bradikardi, vazodilatasyon) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25-1 mg subkutan ya da intravenöz) uygulanmalıdır. Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut vc ağır kolinerjik scndrom geçiren hastalarda İRİ TEC'in sonraki uygulamalarında profılaktik atropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.
Solunum bozuklukları
İRİTEC tedavisi sırasında, interstisycl pulmoner hastalığın pulmoner iniiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İntcrstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisycl pulmoner hastalık gelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önccdcn akciğer hastalığı olması, pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve radyoterapi yer alır. Risk faktörü olan hastalar İRİ l liC tedavisi sırasında ve öncesinde solunum semptomları açısından yakından izlenmelidirler.
Böbrek fonksiyonu bo/uk hastalar
Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veya ishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. lumör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renal disfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.
Yaşlılar
Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda İRİTEC'in doz seçiminde dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
UCİTİAI aktivitcsinin düşük olduğu hastalar
Irinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarak aktif olmayan bir glukuronid metaboliti olan SN-38G'yi oluşturmak üzere konjugasyona uğrar. Glukuronidasyon reaksiyonu ÜGl'lAl geniyle tanımlanan üridin difosfat-glukuronozil transferaz lAl (UGTİAI) tarafından gerçekleştirilir. UGTİAI yüksek oranda polimorfızm gösterir, bu nedenle bireyler arası metabolik kapasite farklı olmaktadır. UGTİAI genindeki özel varyasyonlardan biri, UGTİAI 28 varyant aleli olarak bilinen, promotör bölgede görülen bir polimorfızmdir. Bu varyant ve UGTİAI ekspresyonundaki diğer kalıtsal eksiklikler (Crigler-Najjar ve Gilbert sendromları), enzim aktivitesinde düşüklük ve sistemik SN-38 maruziyetinde artış ile ilişkilendirilmiştir. UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan bireylerde (UGTİAI genotip 7/6 olarak da ifade edilir) bir veya iki tane doğal alel olan hastalara göre daha yüksek SN-38 plazma konsantrasyonu gözlemlenmiştir.
Toplam 821 hastayı kapsayan dokuz çalışmanın meta analizinden elde edilen verilere göre Crigler-Najjar Sendromu (tip I ve tip 2) veya UG11A 1*28 aleli yönünden homozigot olan ((jilbert Sendromu) bireylere orta veya yüksek dozda (>150 mg/m^ ) irinotekan uygulamasını takiben hematolojik toksisite riski daha yüksektir. UGTl Al genotipi ile irinotekan kaynaklı diyare arasında bir ilişki kurulamamıştır.
IJG'I'1A1*28 yönünden homozigol olduğu bilinen hastalara normal irinolekan başlangıç do/u uygulanmalıdır. Ancak bu hastalar hcmotolojik toksisite açısından lakip edilmelidirler. Önceki tedavilerinde hematolojik toksisite gelişmiş hastalarda daha düşük irinotekan başlangıç do/.u verilmesi düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonunda başlangıç dozunun ne kadar düşürülmesi gerektiği tam olarak saptanmamış olup dozla ilgili değişikliklerin hastanın bireysel tedavi toleransına göre yapılması gerekir.
Diğer
İRİTEC, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infüzyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. ilaç damar dışına çıkarsa infüzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.
Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.
Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir, 'l'edavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreyle kontraseptif önlemler alınmalıdır.
Bu ürün pll ayarı için NaOll içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İRİTEC'in antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden. İRİTEC ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı göz ardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlar suksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçların nöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.
Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetini azaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstemiiştir. Bu tür antikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larınm %50 veya daha fazla azalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artan glukuronidasyon vc artan biliycr atılını, irinotekana ve onun melabolitlerinc maruziyetin azaltılmasında rol oynayabilir.
Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının. AFC'nin HHA değerinde %87'lik azalmaya vc SN-38'in EAA'sında %109'luk artışa neden olduğu gösterilmiştir. (APC =7-ctil-10-|4-N-|(5-aminopentanoik asid)-l-piperidino]-karboniloksi-kamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).
Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklcdiği (örn. rifampisin. karbamazepin, fenobarbital veya lenitoin) bilinen ilaçları eş zamanlı kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun bir inhibitörü/indükleyieisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bu nedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
900 mg St. .lohn's Wort (Kantaron (Binbirdelik olu) - Uypericum perforatıım)
ile birlikte 350 mgW irinotekanın uygulandığı küçük ölçekli bir Farmakokinetik çalışmasında (n=5), irinotekanın aktif metaboliti, SN-38 plazma konsantrasyonlarında % 42'lik bir azalma gözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron İRİTEC ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-ilurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.
İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.
Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 ha.sta) analiz edilmiştir. Tek başına irinotekan/51'U/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonları ortalama %33 daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve örneklemin sınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığı bilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür.
Bcvasizumab ile kombinasyon şeklinde irinolekan/5FU/FA alan hastalarda irinotckan do/u için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.
Ikvasizumab ile İRİTİ-C kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifıye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, İRİTHC kullanan hastalarda görülebilen lenibsitopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir ve özellikle lenlbsitopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.
Irinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profılaksisi olarak verilen deksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.
İRfriiC tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.
Diüretikler: İRİri-C'in kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İRİTEC kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalarda diüretik tedavisini kesmek isteyebilir.
4.6. (ıcbelik ve laktasyon (icnci tavsiye
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doj'um kontrolü (Konirasepsiyon)
İRİ'fl-C'in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
(•ebelik dönemi
İRİ l'HC'in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. İRİTl-CMn embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRİTFC gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
l>aktasyon dönemi
Hmzircn sıçanların sütünde ''C-irinotckan tespit edilmiştir. İRİl'KC'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Em/irilen bebekler ü/erinde advers etki potansiyeli nedeniyle İRİTl-^C tedavisi sırasında em/irme kesilmelidir (bkz. liölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Üreme yeteiıcğI/Kertilite
Uygulanabilir değildir.
4.7. Araç ve makine kullanmıı ü/.erindeki etkiler
Hastalar, İRİ'IEC uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
İRİTF.C ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İRİTl''C'in güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilen istenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn. akne formunda döküntü). Bu nedenle setuksimabm ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İRİTEC/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıea önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İRİ I HC/bolus 5-1'U/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimde ishal ve lökopeni gibi 3./4. derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artış görülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için, bevasizumabm ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İRİTEC ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkta görülen advers etkiler şunlardır:
Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:
tromboz/emboli;
Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:
febril nötropeni.
(Kapesitabinin advers etkilerinin tam li.stesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)
İRİ'l'HC vc bcvasi/.umab ile kapesilabin kombine kullanımında, kapesitabinin lek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıkla görülen 3 ve 4. derece advers etkiler şunlardır;
Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:
nötropeni, Iromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.
(Kapesitabinin ve bevasi/umab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)
765 hastaya 350 mg/m^ irinotekan monoterapisi uygulanması, vc 145 hastaya 2-haftahk dozaj rejimi ile 180 mg/m^ irinotekan vc 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortaya çıkan ve İRİTHC tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır;
Knfeksiyonlar vc enfestasyonlar
Scpsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım yetmezliği gözlenmiştir.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
İRİ rivC sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenlbsitopeni dahil) ve anemiye sebep olur. Bu yüzden şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ciddi trombositopeni sık görülmez.
Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitcsidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif olmayıp, hem monoterapide hem de kombine terapide nötrofıl sayısının en düşük değere inmesi için geçen medyan süre 8 gün olarak bulunmuştur.
IVlonoterapidc:
Hastaların %78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup %22,6'sında ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/ınm^) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %18'inin nötrofıl sayısı 1000 hücre/mm^'ün altında, bunların %7,6'smın ise <500 hücre/mm^ dür.
Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.
1 lastaların % 6,2'si ve kürlerin %1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık %10,3'ünde cnfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %2,5'i). Bunların %5.3'ünde (kürlerin %1,1'i) ağır nöiropeni de bulunmakla olup 2 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Monoterapi hastalarının %58,7'sinde anemi bildirilmiştir (%8'inde hemoglobin <8 g/dl ve %0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).
Hastaların %7,4'ü ve kürlerin %1,8'indc trombositopeni (<100.000 hücre/mm^) gözlenmiştir. Hastaların %0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hüere/mm^ olarak bulunmuştur.
Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.
Kombinasyon tedavisinde:
1 lastaların %82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup %9,8'inde ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^) olarak saptanmıştır.
Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların %67,3'ünün nötrofıl sayısı 1000 hüere/mm^'ün altında, %2,7'sinin de nötrofıl sayısı <500 hücre/mm^ idi.
Tanı iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.
Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin %0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık %>2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin %0,5'i). Bunların %2.rinde (kürlerin %0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümle sonuçlanmıştır.
Hastaların %97,2'sinde anemi bildirilmiştir (%2,1'inde hemoglobin <8 g/dl).
Hastaların %32,6'sında ve kürlerin %21,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm^) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hüere/mm^) vakası ile karşılaşılmamıştır.
Pazarlama sonrası tecrübeler sırasında antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik trombositopeni vakası bildirilmiştir.
Bağışıklık sistemi iıastalıkları
Sıklıkla olmasa da hafif alerjik reaksiyonlar ve nadiren de anaflaktik/anaflaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir.
Sinir sistemi hastalıkları
İrinotekan infüzyonları ile ilişkili geçici konuşma bozuklukları konusunda çok nadir pazarlama sonrası bildirimleri bulunmakladır.
Kardiyak hastalıklar
intıizyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar bildirilmiştir.
Solunum, göğüs bo/.uklukları ve mediastinal hastalıkları
İrinotekan ile tedavi sırasında, pulmoner infiltratlar ile kendini gösteren interstisyal pulmoner hastalık sık değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
(lastrointcstinal hastalıklar
(ieç (liyare
Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra başlayan) irinotekanın doz sınırlayıcı toksisitesidir.
Monoterapide:
Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekan intüzyonu sonrası ilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündü.
Kombinasyon tedavisinde:
Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların %13,Tinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin %3,9'unda ağır diyare meydana gelir.
Nadiren psödo-membranöz kolit vakaları bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik olarak da doğrulanmıştır (Clostridium diffıcile).
Bulantı ve kusmaMonoterapide
:
Antienietikicrie tedavi edilen hastaların yaklaşık %10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir. Kombinasyon tedavisinde:
Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla %2,1 ve%2,8).
Dehidrutasyon
Sıklıkla diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları bildirilmiştir.
Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları tecrübe eden hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.
Diğer gastrointesünal hastalıklar
İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon: monoterapi alan hastaların %10'undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların ise %3,4'ünde gözlendi.
Çok az sayıdaki vakada barsak obstrüksiyonu. ileus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tililit, iskemik ve ülseratif kolit de dâhil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren intestinal perforasyon vakaları bildirilmiştir. Diğer daha hafif yan etkiler anoreksi, karın ağrısı ve mukozittir.
Nadiren irinotekan tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir. Ilcpato-biliycr lıastalıkları
İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazlann, alkalen fosfatazın ya da bilirubininin geçici ve hafıl-orta şiddette artışı sırasıyla %9,2, %8,1 ve %1,8 hastada gözlenmiştir.
Hastaların %7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde gcçici ve hafıf-orta şiddette artış gözlenmiştir, ilerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SOFT, SGOT, alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. derece ve 2) sırasıyla hastaların %15, %11, %11 vc %10'unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla %0, %0, %0 vc % rinde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4.derece artış hiç gözlenmemiştir.
Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.
Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma vc diyareye bağlıdır. Deri vc deri altı doku hastalıkları
Alopesi çok sık vc geri dönüşümlüydü. 1 lafıl'cilt reaksiyonları bildirilmiş olsa da nadirdir.
Kas-iskclct bo/.uklukiarı, bağ doku vc kemik h
