Bu Kullanma Talimatında:

1. JEVTANA nedir ve ne için kullanılır?

2. JEVTANA’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. JEVTANA nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. JEVTANA’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.JEVTANA nedir ve ne için kullanılır?

Bu tıbbi ürün etkin madde olarak kabazitaksel içermektedir. Kanser hücrelerinin büyüme ve çoğalmasını durdurarak etki gösterir. Kabazitaksel kanser tedavisinde kullanılan taksan adı verilen bir ilaç grubundandır.

JEVTANA konsantre açık sarı-kahverengimsi san renkte yağlı çözeltidir. Çözücü ise berrak ve renksiz bir çözeltidir. 1 kutu içinde 1 adet konsantre çözelti ve 1 adet çözücü bulunmaktadır.

3.JEVTANA nasıl kullanılır ?

Doktorunuz hastalığınıza bağlı olarak ilacınızın dozunu belirleyecek ve size uygulayacaktır.

Uygulanacak doz vücut yüzey alanınıza bağlıdır. Doktorunuz almanız gereken dozu saptamak İçin vücut yüzey alanınızı metrekare (m²) cinsinden hesaplayacak ve alacağınız doza karar verecektir.

Size genellikle her 3 haftada bir infüzyon (damar içine damla damla gidecek şekilde) uygulanacaktır.

Uygulama yolu ve metodu

Aleıjik reaksiyon riskini azaltmak için size, JEVTANA uygulanmadan önce antialerjik ilaçlar verilecektir.

JEVTANA size bir doktor veya bir hemşire tarafından uygulanacaktır.

Uygulama öncesinde JEVTANA’nın hazırlanması (seyreltilmesi) gerekmektedir. JEVTANA’nm doktor, hemşire ve eczacılar tarafından hazırlanması ve uygulanması için gerekli bilgiler bu talimatın sonunda yer almaktadır.

JEVTANA toplardamarlarınızdan birine (intravenöz olarak) serum yolu İle (infüzyon) uygulanacaktır. İnfüzyon hastanede yaklaşık 1 saat boyunca uygulanacaktır.

Tedavinizin bir parçası olarak, size her gün ağızdan alınacak bir kortikosteroid ilaç da (prednizon ya da prednizolon) verilecektir.

Eğer ilacın kullanımına ilişkin sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Değişik yaş gruplan:

Çocuklarda kullanımı

JEVTANA’nın çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenliliği ve etkililiği saptanmadığından kullanılmamaktadır.

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlı hastalarda JEVTANA İçin özel bir doz ayarlanması önerilmez.

Özel kullanım durumları

Karaciğer yetmezliği: Önlem olarak JEVTANA karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanmamalıdır

Böbrek yetmezliği: Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi dikkatli uygulanmalı ve hasta tedavi sırasında yakından izlenmelidir.

Eğer JEVTANA ’mn etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla JEVTANA kullanırsanız

JEVTANA    size    hastanede    ve    uzman    sağlık    personeli    tarafından uygulanacağından

kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmanız ihtimali yoktur. Size kullanmanız gerekenden daha fazla JEVTANA uygulandığını düşünüyorsanız doktorunuzla konuşunuz.

JEVTANA'i kullanmayı unuttuysanız

JEVTANA size hastanede ve uzman sağlık personeli tarafından uygulanacağından kullanmayı unutma ihtimaliniz yoktur.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

JEVTANA ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

JEVTANA    size    hastanede    ve    uzman    sağlık    personeli    tarafından uygulanacağından

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi JEVTANA’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Doktorunuz bu yan etkileri sizinle tartışacak ve tedavinin risklerini ve yararlarını size açıklayacaktır.

Aşağıdakilerden biri olursa JEVTANA’ü kullanmayı durdurun ve DERHAL doktorunuza bildirin veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz

Ateş. Bu durum çok yaygın görülür (10 hastanın 1 finden fazla)

Vücuttan ciddi sıvı kaybı (dehidratasyon). Bu durum yaygın görülür (10 hastanın l’inden az, fakat 100 hastanın Tinden fazla). Sizde şiddetli veya uzun süren ishal, ateş, bulantı veya kusma olması halinde ortaya çıkabilir.

Mide ve barsak kanaması ve delinmesi (sıklığı bilinmiyor). Bu durum şiddetli ya da geçmeyen mide ağrısı ile görülebilir.

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Diğer yan etkiler şunlardır:Çok yaygın (10 hastanın lfinden fazla):

Kırmızı kan hücresi sayısında azalma (kansızlık) ya da beyaz kan hücresi (İnfeksiyonlarla mücadele eden hücreler) sayısında azalma

Kan pulcuğu sayısında azalma (kanama riskinde artışa neden olur)

İştahsızlık (anoreksi)

Tat alma duyusunda değişiklik

Nefes darlığı

öksürük

Bulantı, kusma, ishal ve kabızlığı içeren sindirim sistemi sorunları

Karın ağnsı

Kısa süreli saç kaybı (olguların çoğunda saç uzaması normale döner)

Sırt ağrısı

Eklem ağnsı

Kanlı idrar

Halsizlik, yorgunluk

Yaygın (10 hastanın l’inden az, fakat 100 hastanın l'inden fazla):

İdrar yolu infeksiyonu

Ateş ve enfeksiyona yol açan, beyaz kan hücresi sayısında azalma

El ve ayaklarda uyuşma, karıncalanma, yanma ya da duyu kaybı

Baş dönmesi

Baş ağnsı

Kan basıncında azalma veya artma

Midede rahatsızlık, mide yanması veya geğirme

Mide ağrısı

Hemoroit

Kas spazmlan

İdrar yaparken ağrı veya sık idrara çıkma

İdrar kaçırma

Böbrek hastalığı veya böbrekle ilgili sorunlar

Ağızda veya dudaklarda yara

Enfeksiyonlar veya enfeksiyon riski

Yüksek kan sekeri

*

Kan potasyum değerinde düşme

Zihin bulanıklığı

Kaygılı hissetme

Ellerde ve ayaklarda anormal his, his kaybı veya ağn

Kulak çınlaması

Denge bozukluğu

Hızlı veya düzensiz kalp atışı

Bacaklarda pıhtı oluşumu

Sıcak ve al basması

Ağız veya boğaz ağrısı

Rektal kanama

Deride kızanklık

Kas rahatsızlığı, sızlama veya ağn

Bacaklarda veya ayaklarda şişme

Titreme.

Bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor)

Kolit, enterokolit (ince ve kalın bağırsağın birlikte iltihaplanması)

Gastrit (mide mukozası İltihabı)

Nötropenik enterokolit (beyaz kan hücrelerinde düşüşün eşlik ettiği ince ve kalın barsak iltihaplanması)

Mide veya barsak kanaması ve delinmesi

Barsak tıkanması

Yan etkilerin raporlanması

2.JEVTANA kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

JEVTANA'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer:

• Kabazitaksel, diğer taksanlar veya polisorbat 80 dahil, JEVTANA’mn içinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi alerji (aşın duyarlılık reaksiyonu) geçirdiyseniz
• Beyaz kan hücresi sayınız çok düşük ise (nötrofıl sayısı 1500 /mm³ veya daha az ise)
• Karaciğer fonksiyonlannızda bozukluk varsa
• Size kısa süre önce sarı humma aşısı uygulandıysa veya yakın zamanda uygulanacaksa.

Yukandaki durumlardan biri sizin için geçerliyse, size JEVTANA uygulanmaması gerekir. Emin değilseniz, JEVTANA uygulanmadan önce doktorunuzla görüşünüz.

JEVTANA'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Her JEVTANA tedavisi öncesinde yeterli kan hücreniz olup olmadığının ve karaciğer/böbrek işlevlerinizin yeterli olup olmadığının saptanması için kan testleri yapılacaktır.

Aşağıdaki durumları hemen doktorunuza bildiriniz. Eğer,

• Ateşiniz varsa

JEVTANA tedavisi sırasında beyaz kan hücresi sayınızın düşme olasılığı vardır. Bu nedenle doktorunuz kan değerlerinizi ve genel olarak enfeksiyon bulgulan açısından durumunuzu izleyecektir. Kan hücresi sayınızı korumak için başka ilaçlar verebilir. Kan değerleri düşük hastalarda yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar gelişebilir. Ateş en erken enfeksiyon bulgusu olabilir, bu nedenle ateşiniz yükseldiğinde doktorunuzu arayınız.

• Daha önce herhangi bir alerjiniz olduysa

JEVTANA ile tedavi sırasmda ciddi aleıjik reaksiyonlar ortaya çıkabilir.

• Ciddi ya da sürekli ishal, bulantı ve kusmanız varsa

Bunların hepsi ciddi dehidratasyona (vücudun su kaybetmesine) neden olabilir. Doktor tedavisine İhtiyacınız olabilir.

• Beyaz kan hücresi sayınız düşükse, yaşlıysanız, naproksen ya da ibuprofen gibi non steroidal antienflamatuar (ağrı, ateş ve iltihaba etkili) ilaçlar, aspirin ya da varfarin gibi pıhtılaşmayı önleyen antiagregan veya antikoagülan ilaçlar kullanıyorsanız, daha önce kann bölgenize radyoterapi uygulandıysa, daha önce ülser veya mide-barsak kanaması geçirdiyseniz

JEVTANA ile tedavi sırasında, ölümcül olabilen mide-barsak kanaması veya delinmesi, barsak tıkanması, kalın barsak İltihabı ortaya çıkabilir. Karın ağrısı, karında hassasiyet, ateş, geçmeyen kabızlık veya ishal bunlann erken belirtileri olabilir. Sizde bu etkiler ortaya çıkarsa hemen doktorunuza başvurunuz.

• Ellerinizde veya ayaklarınızda uyuşma, karıncalanma, yanma veya his azalması varsa
• Böbrek sorunlarınız varsa
• Tedavi sırasında karaciğer sorunları ortaya çıkarsa
• Günlük idrar miktarınızda anlamlı düzeyde artış veya azalma olursa

Bu durumlardan herhangi biri olursa doktorunuz JEVTANA dozunu azaltabilir ya da tedaviyi kesebilir.

Bu uyanlar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

JEVTANA’nın yiyecek ve içecek iie kullanılması

Geçerli değildir.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

JEVTANA gebe kadınlarda ya da korunmayan ve çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

JEVTANA emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği

Eşiniz gebe ise veya gebe olma olasılığı varsa, cinsel ilişki sırasında prezervatif kullanınız. JEVTANA sperminizde bulunabilir ve fetüse zarar verebilir. Tedavi sırasında ve tedaviden sonraki 6 ay İçinde çocuk sahibi olmamanız ve sperm saklanması konusunda danışmanlık almanız önerilir, çünkü JEVTANA erkeklerde üremeyi etkileyebilir.

Araç ve makina kullanımı

Bu ilacı kullandığınızda yorgunluk veya baş dönmesi hissedebilirsiniz. Bu belirtiler ortaya çıkarsa, belirtiler düzelene dek araç ya da alet/makine kullanmayınız.

JEVTANA'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

Bu ilaç 14 mİ bira ya da 6 mİ şaraba eşdeğer olmak üzere %15 a/a etanol (alkol) içermektedir. Bu ilaç alkolizm sorunu olanlar için zararlı olabilir.

Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi hastalığı olan yüksek riskli hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Bazı ilaçlar JEVTANA etkisini ya da JEVTANA diğer ilaçların etkisini değiştirebilir. Bu ilaçlar aşağıdaki listelenmiştİr:

• Ketokonazol, rifampisin, rifabutin, rifapentin, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indİnavİr, nefazodon, nelfınavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol - çeşitli enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ilaçlar
• Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin - nöbet tedavisinde kullanılan ilaçlar
• St. John’s Wort (Sarı kantaron) - depresyon ve benzeri durumlarda kullanılan bitkisel bir ürün.
• İnfüzyon sırasında (1 saat) ve infüzyon bittikten sonraki 20 dakika içinde kullanılan bazı ilaçlar: statinler (simvastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin veya pravastatin gibi kolesterol seviyelerini düşürmek için kullanılan ilaçlar), valsartan (yüksek kan basıncı tedavisinde kullanılan bir ilaç), repaglinid (kan şeker seviyelerinin kontrolüne yardımcı olan bir ilaç)
• JEVTANA ile tedavi olduğunuz dönemde, aşı olacaksanız doktorunuza başvurunuz

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JEVTANA 60 mg/ 1.5 ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti ve Çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Bir ml konsantre 40 mg kabazitaksel içerir.
Her 1.5 ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti 60 mg kabazitaksel içerir.
Çözücünün tamamı ile seyreltilmesi sonrasında, çözeltinin kabazitaksel konsantrasyonu 10 mg/ml'dir

Yardımcı maddeler:

Tek kullanımlık çözücü flakonu 573.3 mg %96'lık etanol içerir.
Yardımcı maddeler için, bkz. bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti (steril) ve çözücü Konsantre açık sarı-kahverengimsi sarı renkte yağlı çözeltidir.
Çözücü berrak ve renksiz bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiye dirençli olan metastatik hastalıkta, progresyonun PSA ve görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği performans durumu ECOG:0-1 olan, metastatik prostat kanserli hastalarda prednizolon ile kombine olarak kullanılması endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

JEVTANA kullanımı sitotoksik uygulamasında uzmanlaşmış birimlerde ve antikanser kemoterapi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetiminde yürütülmelidir. Hipotansiyon ve bronkospazm gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik uygun koşullar ve ekipman hazır bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Premedikasyon

Hipersensitivite riskini ve şiddetini azalmak amacıyla her JEVTANA uygulamasından en az 30 dakika önce aşağıdaki intravenöz ilaçlarla önerilen premedikasyon rejimi uygulanmalıdır:
• antihistaminik (deksklorfeniramin 5 mg ya da difenhidramin 25 mg ya da eşdeğeri),
• kortikosteroid (deksametazon 8 mg ya da eşdeğeri) ve
• H2 antagonisti (ranitidin ya da eşdeğeri) (bkz. bölüm 4.4).
Antiemetik profilaksi önerilir; oral ya da gerektiğinde intravenöz olarak uygulanabilir.
Böbrek yetmezliği gibi komplikasyonların önüne geçmek için, tedavi süresince hastada yeterli hidratasyon sağlanmalıdır.

Pozoloji

Önerilen JEVTANA dozu 25 mg/m olup, tedavi boyunca günde 10 mg prednizon ya da prednizolon kombinasyonu ile birlikte, 3 hafta aralıklarla 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Aşağıdaki advers reaksiyonların görüldüğü hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır (Dereceler, Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Ölçütlerine göre verilmiştir (CTCAE 4.0 -Common Terminology Criteria for Adverse Events)):
Tablo 1 - Kabazitaksel ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonda önerilen doz ayarlaması

Advers Reaksiyonlar

G-CSF dahil uygun tedaviye karşın uzamış derece >3 nötropeni (> 1 hafta)
Febril nötropeni veya nötropenik enfeksiyon
Nötrofil sayısı >1500 hücre/mm³ olana dek tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu

25 mg/m²

_
Düzelme veya rezolüsyon görülene kadar ve nötrofil sayısı >1500 hücre/mm³'olana dek tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu

25 mg/m²

_
Derece >3 diyare veya uygun tedavi, sıvı ve elektrolit replasmanına karşın devam eden diyare
Gelişme veya rezolüsyon görülene kadar tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu

25 mg/m²

_
Düzelme görülene kadar tedavi ertelenir; daha

sonra dozun azaltılması düşünülür.

_

20 mg/m² dozda bu reaksiyonlardan herhangi biri hastada deneyimleniyorsa tedavi kesilmelidir.

Uygulama şekli

JEVTANA yalnızca sitotoksik ilaçların hazırlanması konusunda eğitilmiş personel tarafından hazırlanmalı ve kullanılmalıdır. Ürün, gebe personel tarafından hazırlanmamalıdır. Diğer antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi, JEVTANA çözeltisinin hazırlanması sırasında koruyucu araç kullanımı, kişisel koruyucu ekipman (eldiven vb.) ve hazırlama işlemleri dikkate alınmalıdır. Hazırlama sırasında JEVTANA deri ile temas ettiğinde hemen su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır. Mukoza membranlarına teması halinde hemen ve iyice su ile yıkanmalıdır.
İnfüzyonluk konsantre çözeltiyi infüzyon çözeltisine eklemeden önce, her zaman ambalajda tedarik edilen çözücü ile seyreltiniz.
İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanmasında aşağıdaki iki basamaklı seyreltme işlemi aseptik koşullarda yürütülmelidir.

Basamak 1: İnfüzyonluk konsantre çözeltinin tedarik edilen çözücü ile ilk seyreltilmesi işlemi

• JEVTANA konsantre flakonu ve çözücü alınır. Konsantre çözelti flakonu içindeki çözelti berrak olmalıdır.
• Bir enjektör ile çözücü içeriğinin tümü kısmen ters çevrilerek çekilir ve JEVTANA konsantre flakonuna eklenir. Çözücü enjeksiyonu sırasında köpüklenmeyi önlemek için iğne konsantre flakonunun duvarına doğru tutularak yavaşça enjekte edilir.
• Enjektör ve iğne çıkarılır, el ile yavaşça, birkaç kez ters çevrilerek ve berrak/homojen bir çözelti elde edilinceye dek karıştırılır. Bu işlem yaklaşık 45 saniye sürmelidir.
• Çözelti yaklaşık 5 dakika dinlendirilir ve tekrar berrak/homojen olup olmadığı kontrol edilir. Bu sürenin sonunda köpüğün olması normaldir.
Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/ml kabazitaksel içermektedir (en az 6 ml çekilebilir hacimli). Ardından hemen (1 saat içinde) ikinci basamaktaki seyreltme işlemine geçilir.
Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/ml kabazitaksel içermektedir (en az 6 ml çekilebilir hacimli). Ardından hemen (1 saat içinde) ikinci basamaktaki seyreltme işlemine geçilir.

Basamak 2: İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması

• Hasta için gerekli olan doza uygun hacimde ve 10 mg/ml konsantrasyonundaki konsantre-çözücü karışımı dereceli bir enjektör ile çekilir. Örneğin, 45 mg JEVTANA için 4.5 ml konsantre-çözücü karışımı gerekmektedir. Uygun doz için birden fazla konsantre-çözücü flakonu gerekebilir.
• Bu çözelti flakonunun duvarında köpük olabileceğinden enjektör iğnesinin çekilirken ortadan yerleştirilmesi tercih edilir.
• PVC içermeyen infüzyon torbası kullanılır ve çekilen miktar %5 glukoz çözeltisi veya %0.9 (9 mg/ml) sodyum klorür çözeltisi içine alınır. İnfüzyonluk çözeltinin konsantrasyonu 0.10 -0.26 mg/ml olmalıdır.
• Enjektör çıkarılır ve infüzyon poşeti/torbası içeriği el ile döndürülerek karıştırılır.
JEVTANA infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte, kullanım sırasındaki saklama süresi bölüm 6.3'de belirtilen özel koşullarda daha uzun olabilir. Tüm parenteral ürünlerde olduğu gibi, elde edilen infüzyonluk çözelti kullanılmadan önce görsel olarak incelenmelidir. İnfüzyonluk çözelti aşırı doymuş olduğundan zaman içinde kristalleşebilir. Bu durumda çözelti kullanılmamalı ve imha edilmelidir.
PVC infüzyon kapları ve poliüretan infüzyon setleri kullanılmamalıdır.
Uygulama sırasında 0.22 ^m'lik (0,2 mikrometre olarak da adlandırılır) dahili filtre kullanılması önerilmektedir.
İnfüzyon çözeltisi aşırı doymuş olduğundan zaman içinde kristalleşebilir. Bu durumda çözelti kullanılmamalı ve atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği:

Kabazitaksel yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi çalışmalar yürütülmemiştir. Önlem olarak, kabazitaksel karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanmamalıdır (bilirubin >1 x Normalin Üst Sınırı (ULN), ya da AST ve/veya ALT >1.5 x ULN) (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Kabazitaksel çok az miktarda böbreklerden atılır. Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi (CL_cr): 50-80 ml/dk) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta (CL_cr: 30-50 ml/dk) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır ve ciddi böbrek yetmezliği (CLCR <30 ml/dk) veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır; bu nedenle bu hastalarda tedavi dikkatli uygulanmalıdır ve hasta tedavi sırasında yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5. 2).

Pediyatrik popülasyon:

Kabazitakselin çocuklardaki ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenilirliği ve etkinliği saptanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda kabazitaksel için özel bir doz ayarlanması önerilmez. (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve
5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kabazitaksele, diğer taksanlara veya polisorbat 80 dahil ilacın formülasyonunda bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü
• Nötrofil sayısının <1500/mm³ olması
• Hepatik yetmezlik (bilirubin >1 x ULN veya AST ve/veya ALT>1.5 x ULN)
• Aynı anda sarı humma aşısı ile bağışıklama (bkz. Bölüm 4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Tüm hastalara, kabazitaksel infüzyonuna başlamadan önce premedikasyon yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Özellikle ilk ve ikinci infüzyon sırasında olmak üzere hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Hipersensitivite reaksiyonları kabazitaksel infüzyonuna başlanmasından sonra birkaç dakika içinde meydana gelebilir, bu nedenle hipotansiyon ve bronkospazm tedavisi için uygun koşullar ve ekipman hazır bulunmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir ve yaygın döküntü/eritem, hipotansiyon ve bronkospazmı içerebilir. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarında kabazitaksel infüzyonu hemen kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu görülen hastalarda JEVTANA tedavisi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.3).
Nötropeni riski
Kabazitaksel tedavisi gören hastalar, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) ve/veya güncel kurumsal kılavuzlara göre nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik infeksiyon) riskinin düşürülmesi için profilaktik G-CSF alabilir. Klinik özellikleri açısından yüksek riskli olan (>65 yaş, zayıf performans düzeyi, önceden geçirilmiş febril nötropeni, önceden yapılan yoğun radyasyon uygulamaları, zayıf beslenme düzeyi veya eşlik eden diğer ciddi hastalıklar) ve bu özellikleri nedeniyle uzamış nötropeninin komplikasyonlarına daha yatkın olan hastalarda, G-CSF ile primer profilaksi düşünülmelidir. G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir.
Nötropeni kabazitaksel tedavisinde görülen en yaygın advers reaksiyondur (bkz. bölüm 4.8). İlk siklus boyunca haftalık olarak ve daha sonraki siklusların başında tam kan sayımının izlenmesi gerekir; buna göre gerektiğinde doz ayarlaması yapılır.
Febril nötropeni ya da uygun tedaviye karşın uzamış nötropeni durumunda doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Ancak hastanın nötrofil sayısı 1500/mm³ ve üzerine çıktığında tedaviye tekrar başlanır (bkz. bölüm 4.3).
Bulantı, kusma, diyare ve dehidratasyon riski
Kabazitaksel uygulamasının ardından diyare gelişen hastalar, yaygın kullanılan antidiyareik ilaçlarla tedavi edilmelidir. Hastanın rehidratasyonu için uygun önlemler alınmalıdır. Diyare, önceden abdominopelvik radyasyon uygulanmış olan hastalarda daha sık görülebilir. Dehidratasyon 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha sıktır. Hastaların rehidratasyonu ve başta potasyum olmak üzere, serum elektrolit düzeylerinin takibi ve düzeltilmesi için gereken önlemler alınmalıdır. Derece >3 diyarede tedavinin ertelenmesi ya da doz azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2). Bulantı ve kusması olan hastalar yaygın kullanılan antiemetiklerle tedavi edilebilir.
Periferik nöropati
Kabazitaksel alan hastalarda, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati (örn. paresteziler, dizesteziler) ve periferik motor nöropati olguları bildirilmiştir. Kabazitaksel tedavisi alan hastalar, ağrı, yanma, karıncalanma, uyuşma veya kuvvetsizlik gibi nöropati semptomlarının gelişmesi halinde, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bu durum hakkında bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Nöropatinin varlığı veya ilerleyip ilerlemediği, her tedaviden önce hekim tarafından değerlendirilmelidir. Tedavi, semptomlar düzelene kadar ertelenmelidir. Persistan derece >2 periferik nöropatide, kabazitaksel dozu 25 mg/m 'den 20 mg/m 'ye düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Böbrek yetmezliği riski
Sepsis, diyareye bağlı ciddi dehidratasyon, kusma ve obstrüktif üropati ile ilişkili renal bozukluklar bildirilmiştir. Ölümcül sonlanımları olan olgular da olmak üzere böbrek yetmezliği gözlenmiştir. Bu durumda, nedenin saptanması için uygun önlemler alınmalı ve gözlenmesi durumunda hasta yoğun biçimde tedavi edilmelidir. Böbrek fonksiyonları izlenmelidir.
Kabazitakselle tedavi sırasında yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Hastalar, günlük idrar çıkışında anlamlı bir değişiklik olması halinde bu durumu hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Serum kreatinini, başlangıçta, her kan sayımında ve hastanın idrar çıkışında bir değişiklik olduğunu bildirmesi halinde ölçülmelidir. Kabazitaksel tedavisi >Evre 3 CTCAE
4.0 böbrek yetmezliği gelişmesi halinde kesilmelidir.
Kardiyak aritmi riski
En sık taşikardi ve atrial fibrilasyon olmak üzere, kardiyak aritmiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Yaşlılar
Yaşlı hastalarda (>65 yaş) nötropeni veya febril nötropeni dahil olmak üzere bazı advers reaksiyonlar daha fazla görülebilir (bkz. bölüm 4.8).
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
JEVTANA tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3). Kabazitaksel büyük oranda karaciğerde metabolize edilir ve karaciğer yetmezliği, kabazitaksel konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. bölüm 5.2)
Karaciğer yetmezliği, JEVTANA ile aynı sınıfta yer alan diğer ilaçlarla tedavi edilen hastalarda ağır ve yaşamı tehdit eden komplikasyonların ortaya çıkma riskini artırır. JEVTANA karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirübin >ULN veya AST ve/veya ALT >1.5 X ULN) verilmemelidir.
Anemisi olan hastalar
Hemoglobin düzeyi <10 g/dl olan hastalarda dikkatli olunmalı ve klinik olarak gereken uygun önlemler alınmalıdır.
Etkileşmeler
Kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını yükseltebileceklerinden, güçlü CYP3A4
inhibitörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını düşürebileceklerinden, güçlü CYP3A4
indükleyicilerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).
Yardımcı maddeler:
Çözücü, 14 ml bira veya 6 ml şaraba eşdeğer olmak üzere 573.3 mg %96'lık (15% v/v) etanol içerir.
Alkolizm sorunu olanlar için zararlıdır.
Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi hastalığı olan yüksek riskli hastalarda dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

In vitro

çalışmalar kabazitakselin esas olarak CYP3A (%80-90) enzimi ile metabolize olduğunu ve CYP3 A enzimini inhibe ettiğini göstermiştir.
CYP3A inhibitörleri
Kabazitakselle formel ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A
inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol) kabazitaksel konsantrasyonlarını artırması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A'nın orta derecedeki inhibitörleriyle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
CYP3A indükleyicileri
Kabazitakselle formel ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A
indüktörlerinin (örn. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kabazitaksel konsantrasyonlarını azaltması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A
indüktörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Buna ek olarak, hastaların St. John's Wort (Sarı kantaron) kullanımından da kaçınmaları gerekir.
Aşılamalar
Kemoterapötik ajanlarla bağışıklığı zayıflamış olan hastalara canlı veya canlı-atenüe aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara yol açabilir. Kabazitaksel uygulanan hastaların canlı atenüe bir aşıyla aşılanmasından kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktive aşılar uygulanabilir; bununla beraber, bu aşılara yanıt zayıf olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Kabazitakselin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılması önerilmez.

Gebelik dönemi

Kabazitakselin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, insanlara önerilen dozlarda beklenenden anlamlı olarak daha düşük maruziyet dozlarında, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği ve kabazitakselin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir. (bkz. bölüm 5.3). Diğer sitotoksik tıbbi ürünler gibi kabazitaksel de, ürüne maruz kalan gebe kadınlarda fetüse zarar verebilir.
Kabazitakselin gebelik sırasında kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler kabazitaksel ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Bebek üzerindeki risk dışlanamaz. Kabazitaksel emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Hayvan çalışmaları kabazitakselin erkek sıçanlarda ve köpeklerde, fertilite üzerinde fonksiyonel bir etkiye neden olmadan üreme sistemini etkilediğini göstermiştir (bkz. bölüm
5.3). Bununla beraber, taksanların farmakolojik etkinliği, genotoksik potansiyeli ve bu sınıftaki çeşitli bileşiklerin hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde gözlenen etkileri göz önünde bulundurulduğunda, insanlarda erkeklerin üreme yeteneği üzerindeki etkisi dışlanamaz.
Erkek üreme hücreleri üzerindeki potansiyel etkisi ve seminal sıvı ile potansiyel maruziyet nedeniyle kabazitaksel kullanan erkekler tedavi boyunca etkin bir kontrasepsiyon kullanmalıdır ve bunu son kabazitaksel dozundan sonraki 6 ay boyunca da sürdürmeleri önerilmelidir. Seminal sıvı aracılığıyla potansiyel maruziyet nedeniyle, kabazitakselle tedavi edilen erkekler, tedavi süresince başka birinin ejakülatıyla temasından kaçınmalıdır. Kabazitakselle tedavi edilen erkeklerin, tedavi öncesinde sperm saklanmasıyla ilgili danışmanlık alması önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kabazitaksel, güvenlilik profili temelinde yorgunluk ve baş dönmesine yol açtığından, araç ve makine kullanma yeteneğini orta derecede etkileyebilir. Tedavi sırasında bu advers reaksiyonların görüldüğü hastaların araç veya makine kullanmaması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Prednizon ya da prednizolon ile kombine olarak kullanılan ile çok yaygın görülen (>%10) Derece 1-4 advers reaksiyonlar, anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, diyare, yorgunluk, bulantı, kusma, kabızlık, halsizlik, karın ağrısı, hematüri, sırt ağrısı, iştahsızlık, periferik nöropati (duysal ve motor periferik nöropati), ateş, dispne, tat alma bozukluğu, öksürük, eklem ağrısı ve alopesidir.
Kabazitaksel alan hastalarda yaygın (>%5) olarak görülen derece >3 advers reaksiyonlar, nötropeni, lökopeni, anemi, febril nötropeni, diyare , yorgunluk ve astenidir.
JEVTANA kullanan hastalardan 68'i (%18.3) ve mitoksantron kullanan hastalardan 18'i (%8.4'ü) advers ilaç reaksiyonu nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. JEVTANA tedavisinin bırakılmasına yol açan en yaygın advers reaksiyon nötropeni ve böbrek yetmezliği olmuştur.
TROPIC Çalışması'nda (n=371) prednizon ya da prednizolon kombinasyonunda JEVTANA ile bildirilen advers reaksiyonlar ve hematolojik anormallikler, sıklıkları ile birlikte aşağıda sunulmaktadır.
Sıklık şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:
Septik şok, sepsis,selülit, idrar yolu enfeksiyonu, influenza,sistit,üst solunum yolu enfeksiyonu, Herpes zoster, kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Nötropeni^a ,Anemi ^a, lökopeni ^a, trombositopeni^a Yaygın:
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın:
Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:
Anoreksi
Yaygın:
Dehidratasyon, hiperglisemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:
Anksiyete, zihin bulanıklığı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Tat alma bozukluğu Yaygın:
Periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, başdönmesi, başağrısı, parestezi, letarji, hipoestezi, siyatik

Göz hastalıkları

Yaygın:
Konjonktivit, gözyaşı artışı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:
Kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak hastalıklar *

Yaygın:
Atriyal fibrilasyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın:
Hipotansiyon, derin ven trombozu, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, ateş basması, kızarma

Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın:
Dispne, öksürük Yaygın:
Orofarengeal ağrı, pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:
Diyare, bulantı, kusma, konstipasyon, karın ağrısı Yaygın:
Dispepsi, üst karın ağrısı, hemoroid, gastroözofageal reflü, rektal kanama, ağız kuruluğu, karında şişlik

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın:
Alopesi
Yaygın:
Deride kuruluk, eritem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:
Sırt ağrısı, eklem ağrısı Yaygın:
Kol ve bacak ağrısı, kas spazmları, kas ağrısı, kas-iskelet kaynaklı göğüs ağrısı, böğür ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:
Hematüri
Yaygın:
Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, dizüri, renal kolik, pollakiüri, hidronefroz, üriner retansiyon, üriner enkontinans, üreter tıkanması

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Yaygın:
Pelvik ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:
Yorgunluk, halsizlik, ateşlenme Yaygın:
Periferik ödem, mukoza enflamasyonu, ağrı, göğüs ağrısı, ödem, titreme, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın:
Kilo kaybı, aspartat aminotransferaz artışı, transaminaz artışı
^a laboratuvar değerleri temelinde * aşağıda ayrıntılı kısma bkz.

Bazı advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalarNötropeni ve ilgili klinik olaylar

Derece >3 nötropeni insidansı laboratuvar verilerine göre %81.7'dir. Derece >3 klinik ve febril nötropeni advers reaksiyon insidansı sırasıyla %21.3 ve %7.5'dir.
Nötropenik komplikasyonlar bazı olgularda ölümcül sonlanabilen nötropenik infeksiyonlar (%0.5), nötropenik sepsis (%0.8) ve septik şoku (%1.1) içermektedir.
G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Kardiyak hastalıklar ve aritmiler

Kardiyak hastalıklar arasında Bütün Derecelerden olaylar, 6 hastada (%1,6) Derece >3 kardiyak aritminin görüldüğü kabazitaksel grubunda daha sık görülmüştür. Kabazitakselle taşikardi olaylarının hiçbiri Derece >3 değildir. Atriyal fibrilasyon insidansı kabazitaksel grubunda %1,1'dir. Kabazitakselle kalp yetmezliği olayları daha sık görülmüştür. Kabazitaksel grubunda bir hasta kalp yetmezliğinden ölmüştür. 1 hastada fatal ventriküler fibrilasyon, 2 hastada kardiyak arest bildirilmiştir. Araştırıcı tarafından bunların hiçbiri ilişkili bulunmamıştır.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

JEVTANA grubunda bütün derecelerde böbrek yetmezliği %2.2, derece >3 böbrek yetmezliği %1,6 oranında gözlenmiştir.

Araştırmalar

Derece >3 anemi, AST, ALT ve bilirubin artışı insidansı sırasıyla %10.6, %0.7, %0.9 ve %0.6 olmuştur.

Yaşlı popülasyon

Prostat kanseri çalışmasında JEVTANA ile tedavi edilen 371 hastadan 240'ı 65 yaş üzerinde olup 70'i 75 yaşından büyüktür.
Aşağıdaki advers reaksiyonlar 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç hastalara göre >%5 daha yüksek oranda bildirilmiştir: yorgunluk, klinik nötropeni, asteni, pireksi, baş dönmesi, üriner sistem infeksiyonu ve dehidrasyon .
65 yaş ve üzerindeki hastalarda genç hastalara göre daha fazla görülen derece >3 advers reaksiyonlar: laboratuvara dayalı nötropeni, klinik nötropeni ve febril nötropeni (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

JEVTANA'nın bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kemik iliği baskılanması ve gastrointestinal bozukluklar gibi advers reaksiyon alevlenmesinden oluşur. Doz aşımında hasta özel bir birime alınmalı ve yakından izlenmelidir. Doz aşımı saptandıktan sonra hastalara hemen terapötik G-CSF uygulanmalıdır. Diğer uygun semptomatik önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: Henüz belirlenmemiştir.

Etki mekanizması

Kabazitaksel bir antineoplastik ilaç olup hücrelerin mikrotübüler ağını bozarak etki göstermektedir. Kabazitaksel tübülüne bağlanır ve mikrotübüllerde tübülinleri bir araya getirirken aynı zamanda ayrışmalarını da baskılar. Bu durum mitotik ve interfaz sellüler işlevlerin inhibisyonuna yol açacak biçimde mikrotübül stabilizasyonuna yola açar.

Farmakodinamik etkiler

Kabazitaksel, farelerde ileri insan tümörü ksenograflarında geniş bir antitümör aktivite göstermiştir. Kabazitaksel dosetaksele duyarlı tümörlere karşı aktiftir. İlave olarak, kabazitaksel dosetaksel dahil olmak üzere kemoterapiye duyarsız tümör modellerinde de aktivite göstermiştir.

Klinik etkinlik ve güvenilirlik

Prednizon ya da prednizolon kombinasyonunda JEVTANA etkinlik ve güvenilirliği, önceden dosetaksel içeren rejim ile tedavi görmüş hormona dirençli metastatik prostat kanseri hastalarında yürütülen randomize, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmasında değerlendirilmiştir.
Toplam 755 hasta en fazla 10 siklus 3 hafta ara ile günde 10 mg oral prednizon ya da prednizolon eşliğinde JEVTANA 25 mg/m² iv (n=378) ya da mitoksantron 12 mg/m² iv tedavilerine randomize edilmiştir (n=377).
Çalışmaya 18 yaşından büyük, hormona dirençli metastatik prostat kanseri olup RECIST ölçütleri ile ölçülebilir ya da ölçülemeyen hastalığı olup PSA düzeyinde yükselme ya da yeni lezyon saptanmış olan ve Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 0- 2 arasındaki hastalar katılmıştır. Hastaların nötrofil sayısı >1500/mm³, trombosit sayısı >100000/mm³, hemoglobin >10 gr/dl, kreatinin <1.5 x ULN, total bilirubin <1 x ULN, AST ve ALT <1.5 x ULN olması istenmiştir.
Son 6 ayda konjestif kalp yetmezliği ya da miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar ya da kontrolsüz kardiyak aritmi, anjina pektoris ve/veya hipertansiyonu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.
Yaş, ırk ve ECOG performans durumunu (0-2) içeren demografik veriler tedavi grupları arasında dengelenmiştir. JEVTANA grubunda ortalama yaş 68 (46-92)dir.
Medyan siklus sayısı JEVTANA grubunda 6 ve mitoksantron grubunda 4 olmuştur. Çalışma tedavisini tamamlayan (10 siklus) hasta oranı JEVTANA grubunda %29.4 ve karşılaştırma grubunda %13.5 olmuştur.
Toplam sağkalım JEVTANA grubunda mitoksantron grubuna göre anlamlı derecede uzun bulunmuştur (15.1 aya 12.7 ay); ölüm riskinde mitoksantron grubuna göre %30 azalma saptanmıştır.
Tablo 3 - Hormona dirençli metastatik prostat kanserinde hastalarının tedavisinde
JEVTANA etkinliği

JEVTANA + prednizon mitoksantron + prednizon

_n=378_n=377_

n=378

_n=378_n=377_

n=377

_n=378_n=377_

Toplam sağkalım

Ölen hasta sayısı (%) 234 (61.9%) 279 (74%)
Medyan sağkalım (ay) (%95 GA) 15.1 (14.1-16.3) 12.7 (11.6-13.7)
Risk oranı (HR) ¹ (%95 GA) 0.70 (0.59-0.83)
P değeri <0.0001
Cox modeline göre hesaplanan HR; risk oranının 1'den küçük olması JEVTANA lehinedir.
Şekil 1: Kaplan Meier genel sağkalım eğrileri

Genel sağkalım oranı

o

Number at Risk

mitoxflntrnne
+ predniaone

3 / f378

. + prednisone

Risk altındaki hasta sayısı

6	12	18	24	30
	Time	(Months)
300	188	61	11	1
321	231	90	28	4

Zaman(ay)

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre anlamlı PFS düzelmesi saptanmıştır, 2.8 (2.43.0) aya 1.4 (1.4-1.7), HR (%95 GA) 0.74 (0.64-0.86), p<0.0001.
JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre tümör yanıtı oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur: %14.4 (%95 GA: 9. 6-19. 3) - %4. 4 (%95 GA: 1. 6-7. 2) (p=0. 0005).
JEVTANA kolunda PSA ikincil sonlanımları pozitif bulunmuştur. JEVTANA kolundaki hastalarda 6.4 ay (%95 GA: 5.1-7.3) ve mitoksantron kolundaki hastalarda 3.1 ay (%95 GA: 2.2-4.4) olup HR 0.75 ay (%95 GA: 0.63-0.90) bulunmuştur, p=0.0010. PSA yanıtı JEVTANA kolunda %39.2 (%95 GA: 33.9-44.5) ve mitoksantron kolunda %17.8 (%95 GA: 13.7-22.0) bulunmuştur ( p=0.0002).
Ağrı progresyonu ve ağrı yanıtında tedavi kolları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

İleri solid tümör (n=69), metastatik meme kanseri (n=34) ve metastatik prostat kanseri (n=67) hastalarını içeren 170 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yürütülmüştür. Bu hastalar 3 hafta ara ile haftalık 10 -30 mg/m dozda kabazitaksel kullanmıştır.

Emilim:

25 mg/m kabazitakselin 1 saatlik IV uygulaması ardından metastatik prostat kanseri hastalarında (n=67) Cmak_s 226 ng/ml (Değişim katsayısı (CV): %107) olup, bu değere 1 saatlik infüzyon sonunda ulaşılmıştır (Tmaks). Ortalama EAA 991 ng.saat/ml (CV: %34) olmuştur.
İleri solid tümörü olan hastalarda (n=126) 10- 30 mg/m^ doz aralığında doz oransallığında majör sapma gözlenmemiştir.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 4870 litre olarak (2640 l/m^ ; medyan BSA 1.84 m^) bulunmuştur.

In vitro,In vitro

koşullarda insan kanında kan-plazma konsantrasyon oranı 0.90 - 0.99 olup kabazitakselin kan ve plazmaya dağılımının eşit olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Kabazitaksel karaciğerde yaygın biçimde metabolize olur (>%95), esas olarak CYP3A4 izoenzimi metabolizmadan sorumludur (%80-90). Kabazitaksel insan plazmasında dolaşımdaki temel bileşiktir. Plazmada yedi metabolit saptanmıştır (O-demetilasyondan ortaya çıkan 3 aktif metaboliti de içeren); temel bir metabolit ana ilaç maruziyetinin %5'inden sorumludur. İnsanda idrar ve feçes ile yaklaşık 20 kabazitaksel metaboliti atılmaktadır.

In vitro çalışmalarin vitro

ortamda CYP izozimlerini (CYP1A, CYP2C ve CYP3A) inhibe etmemiştir.
Kabazitaksel

in vitroin vivo

koşullarda kabazitaksel ile varfarin arasında farmakokinetik etkileşim beklenmez. Kabazitaksel esas olarak CYP3A ile metabolize olduğundan güçlü CYP3A indükleyicisi ya da inhibitörü ilaçlar plazma kabazitaksel konsantrasyonunu etkileyebilir. Günde 10 mg uygulanan prednizon ya da prednizolon kabazitakselin farmakokinetiğini etkilememiştir.
Kabazitakselin Çoklu İlaç Direnci Olan Proteinleri (MRP), Organik Katyon Taşıyıcısı OCT1, P-glikoprotein (PgP) ve Organik Anyon Taşıyıcı Polipeptidlerin (OATP1B3) ile etkileşim riski

in vivo

koşullarda 25 mg/m2 dozda olası değildir. OATP1B1 taşıyıcısı ile etkileşim riski infüzyon süresi (1 saat) ve infüzyon tamamlandıktan sonraki 15 dakika ile sınırlıdır.

Eliminasyon:

25 mg/m² dozda 1 saatlik IV [¹⁴C]-kabazitaksel infüzyonunda verilen dozun yaklaşık %80'i 2 hafta içinde atılmıştır. Kabazitaksel esas olarak feçesten çeşitli metabolitler halinde atılır (dozun %76'sı); kabazitaksel ve metabolitlerinin renal atılımı dozun %43.7'sinden azdır (idrarda değişmemiş ürün or

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

JEVTANA 60 mg/ 1.5 ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti ve Çözücü

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Bir ml konsantre 40 mg kabazitaksel içerir.
Her 1.5 ml İnfüzyonluk Konsantre Çözelti 60 mg kabazitaksel içerir.
Çözücünün tamamı ile seyreltilmesi sonrasında, çözeltinin kabazitaksel konsantrasyonu 10 mg/ml'dir

Yardımcı maddeler:

Tek kullanımlık çözücü flakonu 573.3 mg %96'lık etanol içerir.
Yardımcı maddeler için, bkz. bölüm 6.1

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti (steril) ve çözücü Konsantre açık sarı-kahverengimsi sarı renkte yağlı çözeltidir.
Çözücü berrak ve renksiz bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hormonal tedaviye ve sonrasında dosetaksel temelli kemoterapiye dirençli olan metastatik hastalıkta, progresyonun PSA ve görüntüleme yöntemleriyle gösterildiği performans durumu ECOG:0-1 olan, metastatik prostat kanserli hastalarda prednizolon ile kombine olarak kullanılması endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

JEVTANA kullanımı sitotoksik uygulamasında uzmanlaşmış birimlerde ve antikanser kemoterapi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetiminde yürütülmelidir. Hipotansiyon ve bronkospazm gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisine yönelik uygun koşullar ve ekipman hazır bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Premedikasyon

Hipersensitivite riskini ve şiddetini azalmak amacıyla her JEVTANA uygulamasından en az 30 dakika önce aşağıdaki intravenöz ilaçlarla önerilen premedikasyon rejimi uygulanmalıdır:
• antihistaminik (deksklorfeniramin 5 mg ya da difenhidramin 25 mg ya da eşdeğeri),
• kortikosteroid (deksametazon 8 mg ya da eşdeğeri) ve
• H2 antagonisti (ranitidin ya da eşdeğeri) (bkz. bölüm 4.4).
Antiemetik profilaksi önerilir; oral ya da gerektiğinde intravenöz olarak uygulanabilir.
Böbrek yetmezliği gibi komplikasyonların önüne geçmek için, tedavi süresince hastada yeterli hidratasyon sağlanmalıdır.

Pozoloji

Önerilen JEVTANA dozu 25 mg/m olup, tedavi boyunca günde 10 mg prednizon ya da prednizolon kombinasyonu ile birlikte, 3 hafta aralıklarla 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Uygulama sıklığı ve süresi

Aşağıdaki advers reaksiyonların görüldüğü hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır (Dereceler, Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Ölçütlerine göre verilmiştir (CTCAE 4.0 -Common Terminology Criteria for Adverse Events)):
Tablo 1 - Kabazitaksel ile tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonda önerilen doz ayarlaması

Advers Reaksiyonlar

G-CSF dahil uygun tedaviye karşın uzamış derece >3 nötropeni (> 1 hafta)
Febril nötropeni veya nötropenik enfeksiyon
Nötrofil sayısı >1500 hücre/mm³ olana dek tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu

25 mg/m²

_
Düzelme veya rezolüsyon görülene kadar ve nötrofil sayısı >1500 hücre/mm³'olana dek tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu

25 mg/m²

_
Derece >3 diyare veya uygun tedavi, sıvı ve elektrolit replasmanına karşın devam eden diyare
Gelişme veya rezolüsyon görülene kadar tedavi ertelenir; daha sonra kabazitaksel dozu

25 mg/m²

_
Düzelme görülene kadar tedavi ertelenir; daha

sonra dozun azaltılması düşünülür.

_

20 mg/m² dozda bu reaksiyonlardan herhangi biri hastada deneyimleniyorsa tedavi kesilmelidir.

Uygulama şekli

JEVTANA yalnızca sitotoksik ilaçların hazırlanması konusunda eğitilmiş personel tarafından hazırlanmalı ve kullanılmalıdır. Ürün, gebe personel tarafından hazırlanmamalıdır. Diğer antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi, JEVTANA çözeltisinin hazırlanması sırasında koruyucu araç kullanımı, kişisel koruyucu ekipman (eldiven vb.) ve hazırlama işlemleri dikkate alınmalıdır. Hazırlama sırasında JEVTANA deri ile temas ettiğinde hemen su ve sabun ile iyice yıkanmalıdır. Mukoza membranlarına teması halinde hemen ve iyice su ile yıkanmalıdır.
İnfüzyonluk konsantre çözeltiyi infüzyon çözeltisine eklemeden önce, her zaman ambalajda tedarik edilen çözücü ile seyreltiniz.
İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanmasında aşağıdaki iki basamaklı seyreltme işlemi aseptik koşullarda yürütülmelidir.

Basamak 1: İnfüzyonluk konsantre çözeltinin tedarik edilen çözücü ile ilk seyreltilmesi işlemi

• JEVTANA konsantre flakonu ve çözücü alınır. Konsantre çözelti flakonu içindeki çözelti berrak olmalıdır.
• Bir enjektör ile çözücü içeriğinin tümü kısmen ters çevrilerek çekilir ve JEVTANA konsantre flakonuna eklenir. Çözücü enjeksiyonu sırasında köpüklenmeyi önlemek için iğne konsantre flakonunun duvarına doğru tutularak yavaşça enjekte edilir.
• Enjektör ve iğne çıkarılır, el ile yavaşça, birkaç kez ters çevrilerek ve berrak/homojen bir çözelti elde edilinceye dek karıştırılır. Bu işlem yaklaşık 45 saniye sürmelidir.
• Çözelti yaklaşık 5 dakika dinlendirilir ve tekrar berrak/homojen olup olmadığı kontrol edilir. Bu sürenin sonunda köpüğün olması normaldir.
Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/ml kabazitaksel içermektedir (en az 6 ml çekilebilir hacimli). Ardından hemen (1 saat içinde) ikinci basamaktaki seyreltme işlemine geçilir.
Elde edilen konsantre-çözücü karışımı 10 mg/ml kabazitaksel içermektedir (en az 6 ml çekilebilir hacimli). Ardından hemen (1 saat içinde) ikinci basamaktaki seyreltme işlemine geçilir.

Basamak 2: İnfüzyonluk çözeltinin hazırlanması

• Hasta için gerekli olan doza uygun hacimde ve 10 mg/ml konsantrasyonundaki konsantre-çözücü karışımı dereceli bir enjektör ile çekilir. Örneğin, 45 mg JEVTANA için 4.5 ml konsantre-çözücü karışımı gerekmektedir. Uygun doz için birden fazla konsantre-çözücü flakonu gerekebilir.
• Bu çözelti flakonunun duvarında köpük olabileceğinden enjektör iğnesinin çekilirken ortadan yerleştirilmesi tercih edilir.
• PVC içermeyen infüzyon torbası kullanılır ve çekilen miktar %5 glukoz çözeltisi veya %0.9 (9 mg/ml) sodyum klorür çözeltisi içine alınır. İnfüzyonluk çözeltinin konsantrasyonu 0.10 -0.26 mg/ml olmalıdır.
• Enjektör çıkarılır ve infüzyon poşeti/torbası içeriği el ile döndürülerek karıştırılır.
JEVTANA infüzyonluk çözelti hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte, kullanım sırasındaki saklama süresi bölüm 6.3'de belirtilen özel koşullarda daha uzun olabilir. Tüm parenteral ürünlerde olduğu gibi, elde edilen infüzyonluk çözelti kullanılmadan önce görsel olarak incelenmelidir. İnfüzyonluk çözelti aşırı doymuş olduğundan zaman içinde kristalleşebilir. Bu durumda çözelti kullanılmamalı ve imha edilmelidir.
PVC infüzyon kapları ve poliüretan infüzyon setleri kullanılmamalıdır.
Uygulama sırasında 0.22 ^m'lik (0,2 mikrometre olarak da adlandırılır) dahili filtre kullanılması önerilmektedir.
İnfüzyon çözeltisi aşırı doymuş olduğundan zaman içinde kristalleşebilir. Bu durumda çözelti kullanılmamalı ve atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği:

Kabazitaksel yaygın olarak karaciğerde metabolize olur. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda resmi çalışmalar yürütülmemiştir. Önlem olarak, kabazitaksel karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanmamalıdır (bilirubin >1 x Normalin Üst Sınırı (ULN), ya da AST ve/veya ALT >1.5 x ULN) (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Kabazitaksel çok az miktarda böbreklerden atılır. Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi (CL_cr): 50-80 ml/dk) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Orta (CL_cr: 30-50 ml/dk) derecede böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır ve ciddi böbrek yetmezliği (CLCR <30 ml/dk) veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili veri sınırlıdır; bu nedenle bu hastalarda tedavi dikkatli uygulanmalıdır ve hasta tedavi sırasında yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5. 2).

Pediyatrik popülasyon:

Kabazitakselin çocuklardaki ve 18 yaşın altındaki ergenlerdeki güvenilirliği ve etkinliği saptanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda kabazitaksel için özel bir doz ayarlanması önerilmez. (bkz. bölüm 4.4, 4.8 ve
5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Kabazitaksele, diğer taksanlara veya polisorbat 80 dahil ilacın formülasyonunda bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ciddi aşırı duyarlılık öyküsü
• Nötrofil sayısının <1500/mm³ olması
• Hepatik yetmezlik (bilirubin >1 x ULN veya AST ve/veya ALT>1.5 x ULN)
• Aynı anda sarı humma aşısı ile bağışıklama (bkz. Bölüm 4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Tüm hastalara, kabazitaksel infüzyonuna başlamadan önce premedikasyon yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Özellikle ilk ve ikinci infüzyon sırasında olmak üzere hastalar aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Hipersensitivite reaksiyonları kabazitaksel infüzyonuna başlanmasından sonra birkaç dakika içinde meydana gelebilir, bu nedenle hipotansiyon ve bronkospazm tedavisi için uygun koşullar ve ekipman hazır bulunmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir ve yaygın döküntü/eritem, hipotansiyon ve bronkospazmı içerebilir. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarında kabazitaksel infüzyonu hemen kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Aşırı duyarlılık reaksiyonu görülen hastalarda JEVTANA tedavisi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.3).
Nötropeni riski
Kabazitaksel tedavisi gören hastalar, Amerikan Klinik Onkoloji Derneği (ASCO) ve/veya güncel kurumsal kılavuzlara göre nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik infeksiyon) riskinin düşürülmesi için profilaktik G-CSF alabilir. Klinik özellikleri açısından yüksek riskli olan (>65 yaş, zayıf performans düzeyi, önceden geçirilmiş febril nötropeni, önceden yapılan yoğun radyasyon uygulamaları, zayıf beslenme düzeyi veya eşlik eden diğer ciddi hastalıklar) ve bu özellikleri nedeniyle uzamış nötropeninin komplikasyonlarına daha yatkın olan hastalarda, G-CSF ile primer profilaksi düşünülmelidir. G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir.
Nötropeni kabazitaksel tedavisinde görülen en yaygın advers reaksiyondur (bkz. bölüm 4.8). İlk siklus boyunca haftalık olarak ve daha sonraki siklusların başında tam kan sayımının izlenmesi gerekir; buna göre gerektiğinde doz ayarlaması yapılır.
Febril nötropeni ya da uygun tedaviye karşın uzamış nötropeni durumunda doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).
Ancak hastanın nötrofil sayısı 1500/mm³ ve üzerine çıktığında tedaviye tekrar başlanır (bkz. bölüm 4.3).
Bulantı, kusma, diyare ve dehidratasyon riski
Kabazitaksel uygulamasının ardından diyare gelişen hastalar, yaygın kullanılan antidiyareik ilaçlarla tedavi edilmelidir. Hastanın rehidratasyonu için uygun önlemler alınmalıdır. Diyare, önceden abdominopelvik radyasyon uygulanmış olan hastalarda daha sık görülebilir. Dehidratasyon 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha sıktır. Hastaların rehidratasyonu ve başta potasyum olmak üzere, serum elektrolit düzeylerinin takibi ve düzeltilmesi için gereken önlemler alınmalıdır. Derece >3 diyarede tedavinin ertelenmesi ya da doz azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2). Bulantı ve kusması olan hastalar yaygın kullanılan antiemetiklerle tedavi edilebilir.
Periferik nöropati
Kabazitaksel alan hastalarda, periferik nöropati, periferik duyusal nöropati (örn. paresteziler, dizesteziler) ve periferik motor nöropati olguları bildirilmiştir. Kabazitaksel tedavisi alan hastalar, ağrı, yanma, karıncalanma, uyuşma veya kuvvetsizlik gibi nöropati semptomlarının gelişmesi halinde, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bu durum hakkında bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Nöropatinin varlığı veya ilerleyip ilerlemediği, her tedaviden önce hekim tarafından değerlendirilmelidir. Tedavi, semptomlar düzelene kadar ertelenmelidir. Persistan derece >2 periferik nöropatide, kabazitaksel dozu 25 mg/m 'den 20 mg/m 'ye düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).
Böbrek yetmezliği riski
Sepsis, diyareye bağlı ciddi dehidratasyon, kusma ve obstrüktif üropati ile ilişkili renal bozukluklar bildirilmiştir. Ölümcül sonlanımları olan olgular da olmak üzere böbrek yetmezliği gözlenmiştir. Bu durumda, nedenin saptanması için uygun önlemler alınmalı ve gözlenmesi durumunda hasta yoğun biçimde tedavi edilmelidir. Böbrek fonksiyonları izlenmelidir.
Kabazitakselle tedavi sırasında yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Hastalar, günlük idrar çıkışında anlamlı bir değişiklik olması halinde bu durumu hemen bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Serum kreatinini, başlangıçta, her kan sayımında ve hastanın idrar çıkışında bir değişiklik olduğunu bildirmesi halinde ölçülmelidir. Kabazitaksel tedavisi >Evre 3 CTCAE
4.0 böbrek yetmezliği gelişmesi halinde kesilmelidir.
Kardiyak aritmi riski
En sık taşikardi ve atrial fibrilasyon olmak üzere, kardiyak aritmiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Yaşlılar
Yaşlı hastalarda (>65 yaş) nötropeni veya febril nötropeni dahil olmak üzere bazı advers reaksiyonlar daha fazla görülebilir (bkz. bölüm 4.8).
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
JEVTANA tedavisi kontrendikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3). Kabazitaksel büyük oranda karaciğerde metabolize edilir ve karaciğer yetmezliği, kabazitaksel konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. bölüm 5.2)
Karaciğer yetmezliği, JEVTANA ile aynı sınıfta yer alan diğer ilaçlarla tedavi edilen hastalarda ağır ve yaşamı tehdit eden komplikasyonların ortaya çıkma riskini artırır. JEVTANA karaciğer yetmezliği olan hastalara (total bilirübin >ULN veya AST ve/veya ALT >1.5 X ULN) verilmemelidir.
Anemisi olan hastalar
Hemoglobin düzeyi <10 g/dl olan hastalarda dikkatli olunmalı ve klinik olarak gereken uygun önlemler alınmalıdır.
Etkileşmeler
Kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını yükseltebileceklerinden, güçlü CYP3A4
inhibitörlerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5). Kabazitakselin plazma konsantrasyonlarını düşürebileceklerinden, güçlü CYP3A4
indükleyicilerinin birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).
Yardımcı maddeler:
Çözücü, 14 ml bira veya 6 ml şaraba eşdeğer olmak üzere 573.3 mg %96'lık (15% v/v) etanol içerir.
Alkolizm sorunu olanlar için zararlıdır.
Karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi hastalığı olan yüksek riskli hastalarda dikkatli olunmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

In vitro

çalışmalar kabazitakselin esas olarak CYP3A (%80-90) enzimi ile metabolize olduğunu ve CYP3 A enzimini inhibe ettiğini göstermiştir.
CYP3A inhibitörleri
Kabazitakselle formel ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A
inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol) kabazitaksel konsantrasyonlarını artırması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A'nın orta derecedeki inhibitörleriyle birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
CYP3A indükleyicileri
Kabazitakselle formel ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmadığından, güçlü CYP3A
indüktörlerinin (örn. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) kabazitaksel konsantrasyonlarını azaltması beklenir. Bu nedenle, güçlü CYP3A
indüktörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Buna ek olarak, hastaların St. John's Wort (Sarı kantaron) kullanımından da kaçınmaları gerekir.
Aşılamalar
Kemoterapötik ajanlarla bağışıklığı zayıflamış olan hastalara canlı veya canlı-atenüe aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlara yol açabilir. Kabazitaksel uygulanan hastaların canlı atenüe bir aşıyla aşılanmasından kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktive aşılar uygulanabilir; bununla beraber, bu aşılara yanıt zayıf olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar /Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Kabazitakselin kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılması önerilmez.

Gebelik dönemi

Kabazitakselin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan klinik dışı çalışmalarda, insanlara önerilen dozlarda beklenenden anlamlı olarak daha düşük maruziyet dozlarında, kabazitakselin embriyotoksik, fetotoksik ve düşüğe yol açıcı etki gösterdiği ve kabazitakselin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir. (bkz. bölüm 5.3). Diğer sitotoksik tıbbi ürünler gibi kabazitaksel de, ürüne maruz kalan gebe kadınlarda fetüse zarar verebilir.
Kabazitakselin gebelik sırasında kullanılması önerilmez.

Laktasyon dönemi

Hayvanlarda mevcut farmakokinetik veriler kabazitaksel ve metabolitlerinin süte geçtiğini göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). Bebek üzerindeki risk dışlanamaz. Kabazitaksel emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

Hayvan çalışmaları kabazitakselin erkek sıçanlarda ve köpeklerde, fertilite üzerinde fonksiyonel bir etkiye neden olmadan üreme sistemini etkilediğini göstermiştir (bkz. bölüm
5.3). Bununla beraber, taksanların farmakolojik etkinliği, genotoksik potansiyeli ve bu sınıftaki çeşitli bileşiklerin hayvan çalışmalarında fertilite üzerinde gözlenen etkileri göz önünde bulundurulduğunda, insanlarda erkeklerin üreme yeteneği üzerindeki etkisi dışlanamaz.
Erkek üreme hücreleri üzerindeki potansiyel etkisi ve seminal sıvı ile potansiyel maruziyet nedeniyle kabazitaksel kullanan erkekler tedavi boyunca etkin bir kontrasepsiyon kullanmalıdır ve bunu son kabazitaksel dozundan sonraki 6 ay boyunca da sürdürmeleri önerilmelidir. Seminal sıvı aracılığıyla potansiyel maruziyet nedeniyle, kabazitakselle tedavi edilen erkekler, tedavi süresince başka birinin ejakülatıyla temasından kaçınmalıdır. Kabazitakselle tedavi edilen erkeklerin, tedavi öncesinde sperm saklanmasıyla ilgili danışmanlık alması önerilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Kabazitaksel, güvenlilik profili temelinde yorgunluk ve baş dönmesine yol açtığından, araç ve makine kullanma yeteneğini orta derecede etkileyebilir. Tedavi sırasında bu advers reaksiyonların görüldüğü hastaların araç veya makine kullanmaması önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Prednizon ya da prednizolon ile kombine olarak kullanılan ile çok yaygın görülen (>%10) Derece 1-4 advers reaksiyonlar, anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, diyare, yorgunluk, bulantı, kusma, kabızlık, halsizlik, karın ağrısı, hematüri, sırt ağrısı, iştahsızlık, periferik nöropati (duysal ve motor periferik nöropati), ateş, dispne, tat alma bozukluğu, öksürük, eklem ağrısı ve alopesidir.
Kabazitaksel alan hastalarda yaygın (>%5) olarak görülen derece >3 advers reaksiyonlar, nötropeni, lökopeni, anemi, febril nötropeni, diyare , yorgunluk ve astenidir.
JEVTANA kullanan hastalardan 68'i (%18.3) ve mitoksantron kullanan hastalardan 18'i (%8.4'ü) advers ilaç reaksiyonu nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. JEVTANA tedavisinin bırakılmasına yol açan en yaygın advers reaksiyon nötropeni ve böbrek yetmezliği olmuştur.
TROPIC Çalışması'nda (n=371) prednizon ya da prednizolon kombinasyonunda JEVTANA ile bildirilen advers reaksiyonlar ve hematolojik anormallikler, sıklıkları ile birlikte aşağıda sunulmaktadır.
Sıklık şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:
Septik şok, sepsis,selülit, idrar yolu enfeksiyonu, influenza,sistit,üst solunum yolu enfeksiyonu, Herpes zoster, kandidiyazis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Nötropeni^a ,Anemi ^a, lökopeni ^a, trombositopeni^a Yaygın:
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın:
Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:
Anoreksi
Yaygın:
Dehidratasyon, hiperglisemi, hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:
Anksiyete, zihin bulanıklığı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Tat alma bozukluğu Yaygın:
Periferik nöropati, periferik duyusal nöropati, başdönmesi, başağrısı, parestezi, letarji, hipoestezi, siyatik

Göz hastalıkları

Yaygın:
Konjonktivit, gözyaşı artışı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:
Kulak çınlaması, vertigo

Kardiyak hastalıklar *

Yaygın:
Atriyal fibrilasyon, taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın:
Hipotansiyon, derin ven trombozu, hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, ateş basması, kızarma

Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın:
Dispne, öksürük Yaygın:
Orofarengeal ağrı, pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:
Diyare, bulantı, kusma, konstipasyon, karın ağrısı Yaygın:
Dispepsi, üst karın ağrısı, hemoroid, gastroözofageal reflü, rektal kanama, ağız kuruluğu, karında şişlik

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın:
Alopesi
Yaygın:
Deride kuruluk, eritem

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:
Sırt ağrısı, eklem ağrısı Yaygın:
Kol ve bacak ağrısı, kas spazmları, kas ağrısı, kas-iskelet kaynaklı göğüs ağrısı, böğür ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:
Hematüri
Yaygın:
Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, dizüri, renal kolik, pollakiüri, hidronefroz, üriner retansiyon, üriner enkontinans, üreter tıkanması

Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları

Yaygın:
Pelvik ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:
Yorgunluk, halsizlik, ateşlenme Yaygın:
Periferik ödem, mukoza enflamasyonu, ağrı, göğüs ağrısı, ödem, titreme, kırıklık

Araştırmalar

Yaygın:
Kilo kaybı, aspartat aminotransferaz artışı, transaminaz artışı
^a laboratuvar değerleri temelinde * aşağıda ayrıntılı kısma bkz.

Bazı advers reaksiyonlarla ilgili açıklamalarNötropeni ve ilgili klinik olaylar

Derece >3 nötropeni insidansı laboratuvar verilerine göre %81.7'dir. Derece >3 klinik ve febril nötropeni advers reaksiyon insidansı sırasıyla %21.3 ve %7.5'dir.
Nötropenik komplikasyonlar bazı olgularda ölümcül sonlanabilen nötropenik infeksiyonlar (%0.5), nötropenik sepsis (%0.8) ve septik şoku (%1.1) içermektedir.
G-CSF kullanımının nötropeni insidans ve şiddetini sınırladığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Kardiyak hastalıklar ve aritmiler

Kardiyak hastalıklar arasında Bütün Derecelerden olaylar, 6 hastada (%1,6) Derece >3 kardiyak aritminin görüldüğü kabazitaksel grubunda daha sık görülmüştür. Kabazitakselle taşikardi olaylarının hiçbiri Derece >3 değildir. Atriyal fibrilasyon insidansı kabazitaksel grubunda %1,1'dir. Kabazitakselle kalp yetmezliği olayları daha sık görülmüştür. Kabazitaksel grubunda bir hasta kalp yetmezliğinden ölmüştür. 1 hastada fatal ventriküler fibrilasyon, 2 hastada kardiyak arest bildirilmiştir. Araştırıcı tarafından bunların hiçbiri ilişkili bulunmamıştır.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

JEVTANA grubunda bütün derecelerde böbrek yetmezliği %2.2, derece >3 böbrek yetmezliği %1,6 oranında gözlenmiştir.

Araştırmalar

Derece >3 anemi, AST, ALT ve bilirubin artışı insidansı sırasıyla %10.6, %0.7, %0.9 ve %0.6 olmuştur.

Yaşlı popülasyon

Prostat kanseri çalışmasında JEVTANA ile tedavi edilen 371 hastadan 240'ı 65 yaş üzerinde olup 70'i 75 yaşından büyüktür.
Aşağıdaki advers reaksiyonlar 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç hastalara göre >%5 daha yüksek oranda bildirilmiştir: yorgunluk, klinik nötropeni, asteni, pireksi, baş dönmesi, üriner sistem infeksiyonu ve dehidrasyon .
65 yaş ve üzerindeki hastalarda genç hastalara göre daha fazla görülen derece >3 advers reaksiyonlar: laboratuvara dayalı nötropeni, klinik nötropeni ve febril nötropeni (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

JEVTANA'nın bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kemik iliği baskılanması ve gastrointestinal bozukluklar gibi advers reaksiyon alevlenmesinden oluşur. Doz aşımında hasta özel bir birime alınmalı ve yakından izlenmelidir. Doz aşımı saptandıktan sonra hastalara hemen terapötik G-CSF uygulanmalıdır. Diğer uygun semptomatik önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC Kodu: Henüz belirlenmemiştir.

Etki mekanizması

Kabazitaksel bir antineoplastik ilaç olup hücrelerin mikrotübüler ağını bozarak etki göstermektedir. Kabazitaksel tübülüne bağlanır ve mikrotübüllerde tübülinleri bir araya getirirken aynı zamanda ayrışmalarını da baskılar. Bu durum mitotik ve interfaz sellüler işlevlerin inhibisyonuna yol açacak biçimde mikrotübül stabilizasyonuna yola açar.

Farmakodinamik etkiler

Kabazitaksel, farelerde ileri insan tümörü ksenograflarında geniş bir antitümör aktivite göstermiştir. Kabazitaksel dosetaksele duyarlı tümörlere karşı aktiftir. İlave olarak, kabazitaksel dosetaksel dahil olmak üzere kemoterapiye duyarsız tümör modellerinde de aktivite göstermiştir.

Klinik etkinlik ve güvenilirlik

Prednizon ya da prednizolon kombinasyonunda JEVTANA etkinlik ve güvenilirliği, önceden dosetaksel içeren rejim ile tedavi görmüş hormona dirençli metastatik prostat kanseri hastalarında yürütülen randomize, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmasında değerlendirilmiştir.
Toplam 755 hasta en fazla 10 siklus 3 hafta ara ile günde 10 mg oral prednizon ya da prednizolon eşliğinde JEVTANA 25 mg/m² iv (n=378) ya da mitoksantron 12 mg/m² iv tedavilerine randomize edilmiştir (n=377).
Çalışmaya 18 yaşından büyük, hormona dirençli metastatik prostat kanseri olup RECIST ölçütleri ile ölçülebilir ya da ölçülemeyen hastalığı olup PSA düzeyinde yükselme ya da yeni lezyon saptanmış olan ve Doğu İşbirliği Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 0- 2 arasındaki hastalar katılmıştır. Hastaların nötrofil sayısı >1500/mm³, trombosit sayısı >100000/mm³, hemoglobin >10 gr/dl, kreatinin <1.5 x ULN, total bilirubin <1 x ULN, AST ve ALT <1.5 x ULN olması istenmiştir.
Son 6 ayda konjestif kalp yetmezliği ya da miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar ya da kontrolsüz kardiyak aritmi, anjina pektoris ve/veya hipertansiyonu olan hastalar çalışmaya alınmamıştır.
Yaş, ırk ve ECOG performans durumunu (0-2) içeren demografik veriler tedavi grupları arasında dengelenmiştir. JEVTANA grubunda ortalama yaş 68 (46-92)dir.
Medyan siklus sayısı JEVTANA grubunda 6 ve mitoksantron grubunda 4 olmuştur. Çalışma tedavisini tamamlayan (10 siklus) hasta oranı JEVTANA grubunda %29.4 ve karşılaştırma grubunda %13.5 olmuştur.
Toplam sağkalım JEVTANA grubunda mitoksantron grubuna göre anlamlı derecede uzun bulunmuştur (15.1 aya 12.7 ay); ölüm riskinde mitoksantron grubuna göre %30 azalma saptanmıştır.
Tablo 3 - Hormona dirençli metastatik prostat kanserinde hastalarının tedavisinde
JEVTANA etkinliği

JEVTANA + prednizon mitoksantron + prednizon

_n=378_n=377_

n=378

_n=378_n=377_

n=377

_n=378_n=377_

Toplam sağkalım

Ölen hasta sayısı (%) 234 (61.9%) 279 (74%)
Medyan sağkalım (ay) (%95 GA) 15.1 (14.1-16.3) 12.7 (11.6-13.7)
Risk oranı (HR) ¹ (%95 GA) 0.70 (0.59-0.83)
P değeri <0.0001
Cox modeline göre hesaplanan HR; risk oranının 1'den küçük olması JEVTANA lehinedir.
Şekil 1: Kaplan Meier genel sağkalım eğrileri

Genel sağkalım oranı

o

Number at Risk

mitoxflntrnne
+ predniaone

3 / f378

. + prednisone

Risk altındaki hasta sayısı

6	12	18	24	30
	Time	(Months)
300	188	61	11	1
321	231	90	28	4

Zaman(ay)

JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre anlamlı PFS düzelmesi saptanmıştır, 2.8 (2.43.0) aya 1.4 (1.4-1.7), HR (%95 GA) 0.74 (0.64-0.86), p<0.0001.
JEVTANA kolunda mitoksantron koluna göre tümör yanıtı oranı anlamlı derecede yüksek bulunmuştur: %14.4 (%95 GA: 9. 6-19. 3) - %4. 4 (%95 GA: 1. 6-7. 2) (p=0. 0005).
JEVTANA kolunda PSA ikincil sonlanımları pozitif bulunmuştur. JEVTANA kolundaki hastalarda 6.4 ay (%95 GA: 5.1-7.3) ve mitoksantron kolundaki hastalarda 3.1 ay (%95 GA: 2.2-4.4) olup HR 0.75 ay (%95 GA: 0.63-0.90) bulunmuştur, p=0.0010. PSA yanıtı JEVTANA kolunda %39.2 (%95 GA: 33.9-44.5) ve mitoksantron kolunda %17.8 (%95 GA: 13.7-22.0) bulunmuştur ( p=0.0002).
Ağrı progresyonu ve ağrı yanıtında tedavi kolları arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır.

5.2 Farmakokinetik özellikler

İleri solid tümör (n=69), metastatik meme kanseri (n=34) ve metastatik prostat kanseri (n=67) hastalarını içeren 170 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yürütülmüştür. Bu hastalar 3 hafta ara ile haftalık 10 -30 mg/m dozda kabazitaksel kullanmıştır.

Emilim:

25 mg/m kabazitakselin 1 saatlik IV uygulaması ardından metastatik prostat kanseri hastalarında (n=67) Cmak_s 226 ng/ml (Değişim katsayısı (CV): %107) olup, bu değere 1 saatlik infüzyon sonunda ulaşılmıştır (Tmaks). Ortalama EAA 991 ng.saat/ml (CV: %34) olmuştur.
İleri solid tümörü olan hastalarda (n=126) 10- 30 mg/m^ doz aralığında doz oransallığında majör sapma gözlenmemiştir.

Dağılım:

Kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 4870 litre olarak (2640 l/m^ ; medyan BSA 1.84 m^) bulunmuştur.

In vitro,In vitro

koşullarda insan kanında kan-plazma konsantrasyon oranı 0.90 - 0.99 olup kabazitakselin kan ve plazmaya dağılımının eşit olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Kabazitaksel karaciğerde yaygın biçimde metabolize olur (>%95), esas olarak CYP3A4 izoenzimi metabolizmadan sorumludur (%80-90). Kabazitaksel insan plazmasında dolaşımdaki temel bileşiktir. Plazmada yedi metabolit saptanmıştır (O-demetilasyondan ortaya çıkan 3 aktif metaboliti de içeren); temel bir metabolit ana ilaç maruziyetinin %5'inden sorumludur. İnsanda idrar ve feçes ile yaklaşık 20 kabazitaksel metaboliti atılmaktadır.

In vitro çalışmalarin vitro

ortamda CYP izozimlerini (CYP1A, CYP2C ve CYP3A) inhibe etmemiştir.
Kabazitaksel

in vitroin vivo

koşullarda kabazitaksel ile varfarin arasında farmakokinetik etkileşim beklenmez. Kabazitaksel esas olarak CYP3A ile metabolize olduğundan güçlü CYP3A indükleyicisi ya da inhibitörü ilaçlar plazma kabazitaksel konsantrasyonunu etkileyebilir. Günde 10 mg uygulanan prednizon ya da prednizolon kabazitakselin farmakokinetiğini etkilememiştir.
Kabazitakselin Çoklu İlaç Direnci Olan Proteinleri (MRP), Organik Katyon Taşıyıcısı OCT1, P-glikoprotein (PgP) ve Organik Anyon Taşıyıcı Polipeptidlerin (OATP1B3) ile etkileşim riski

in vivo

koşullarda 25 mg/m2 dozda olası değildir. OATP1B1 taşıyıcısı ile etkileşim riski infüzyon süresi (1 saat) ve infüzyon tamamlandıktan sonraki 15 dakika ile sınırlıdır.

Eliminasyon:

25 mg/m² dozda 1 saatlik IV [¹⁴C]-kabazitaksel infüzyonunda verilen dozun yaklaşık %80'i 2 hafta içinde atılmıştır. Kabazitaksel esas olarak feçesten çeşitli metabolitler halinde atılır (dozun %76'sı); kabazitaksel ve metabolitlerinin renal atılımı dozun %43.7'sinden azdır (idrarda değişmemiş ürün or