KETORAL tablet Ağız yoluyla alınır.

Etken Madde

Her KETORAL tablet 200 mg ketokonazol içerir.

Yardımcı maddeler

Mısır nişastası, povidon K-30, talk, silikon, magnezyum stearat, sodyum lauril sülfat, sükroz (pudra şekeri)

Bu Kullanma Talimatında:

1. KETORAL nedir ve ne için kullanılır?

2. KETORAL’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. KETORAL nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. KETORAL’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.KETORAL nedir ve ne için kullanılır?

KETORAL tablet beyaz, üst yüzü çentikli yuvarlak tabletler şeklindedir.

KETORAL tablet, 10 ve 30 tablet içeren blister ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.

KETORAL’in etkin maddesi olan ketokonazol, imidazol türevi sistemik antimikotikler adı verilen bir ilaç grubuna aittir.

Ketokonazol mantar hücresi duvarının yapısını bozarak, mantar hücresinin Ölümüne yol açar.

Mantarlar, içinde yaşadığımız çevrede yaygın olarak bulunan mikroorganizmalardır. Vücut yüzeyine veya iç organlara yerleşerek çok değişik türlerde mantar enfeksiyonlarına yol açarlar. Oluşan enfeksiyon hastalığının belirtileri, bulunan bölgeye ya da organa göre değişebilmektedir.

KETORAL, cilt mantarı ve maya (öm. Candida) da dahil olmak üzere mantardan kaynaklanan enfeksiyonların tedavisine yönelik bir ilaçtır.

Aşağıdaki durumlarda kullanılır:

• Enfekte olan bölgeye doğrudan ilaç uygulamak suretiyle tedavi edilemeyen cilt, saç ve mukoz membran enfeksiyonları;

• Dirençli vajina enfeksiyonu;

• Ağız, boğaz ve mide, bağırsak, diğer iç organlar veya aynı anda birkaç organdaki enfeksiyonlar.

Ketakonazolün merkezi sinir sistemine geçişi iyi olmadığından fungal menenjit tedavisinde oral ketokonazol kullanılmamalıdır.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi KETORAL’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa KETORAL’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• Yüz, ağız ve boğazda şişme (anjiyonörotik ödem), nefes darlığı ile birlikte kan basıncında aşın düşme şeklinde şiddetli aleıjik ve anaflaktik reaksiyonlar;

Bunlann hepsi çok ciddi yan etkilerdir.

Eğer bunlardan sizde mevcut ise, sizin KETORAL’e karşı ciddi aleıjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatınlmanıza gerek olabilir. Bu çok ciddi yan etkilerin hepsi oldukça seyrek görülür.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• Vücudun çeşitli yerlerinde morarma, çürük ve bereler (kan pulcuklannda azalma belirtileri olabilir),

• Aniden aşın bulantı / kusma, görme bozukluğu (kafa içi basınç artması belirtileri olabilir), • İştahsızlık, bulantı, kusma, halsizlik, gözlerin ve/veya cildin sarı renk alması, kann ağnsı ya da koyu renkli idrar (karaciğer iltihabı belirtileri),

Bunlann hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir.

Ciddi yan etkiler çok seyrek görülür.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz:

Aşağıdaki yan etkiler yaygın olarak bildirilmiştir (10 kişide l’den az, 100 kişide l’den fazla kişiyi etkileyen): Baş ağrısı, karın ağnsı, ishal, bulantı, karaciğer fonksiyonlannda anormallik.

Aşağıdaki yan etkiler yaygın olmayarak olarak bildirilmiştir (100 kişide l’den az, 1000 kişide l’den fazla kişiyi etkileyen): Aleıjik durumlar, erkeklerde meme büyümesi, alkole karşı dayanıksızlık, iştahsızlık, kandaki lipid düzeylerinde yükselme, iştah artışı, uykusuzluk, sinirlilik, baş dönmesi, kanncalanma/iğnelenme, uykulu hal, ışıktan ürkme, oturur ya da yatar durumda iken ayağa kalkıldığında kan basıncının düşmesi, burun kanaması, kamın üst tarafında ağn, kabızlık, ağız kuruluğu, ağızda tat duyusu değişikliği, hazımsızlık, kannda gaz, dilde renk değişikliği, kusma, sanlık, saç dökülmesi, deri iltihabı, deride kızanklık, kaşıntı, döküntü, kurdeşen, deride aşırı kuruluk ve pullanma, kas ağnsı, ay hali kanamalannda bozulma, aşırı zayıflık ve halsizlik, üşüme/titreme, bitkinlik, sıcak basmalan, kınklık, vücudun çeşitli bölgelerinde sıvı toplanması (ödem), ateş.

Aşağıdaki yan etkiler çok seyrek olarak bildirilmiştir (10.000 kişide l’den az kişiyi etkileyen): Böbrek üstü bezi yetmezliği, karaciğerde bozukluk, ışığa karşı hassasiyet, eklem ağnsı, erkeklerde sertleşme bozukluğu, sperm sayısında azalma (önerilen günlük tedavi dozlan olan 200-400 mg/gün’den yüksek dozlarda).

Bunlar KETORAL’in hafif yan etkileridir.

Yan etkilerin raporlanması

2.KETORAL kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

KETORAL'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Şu durumlarda KETORAL kullanmayın:

• Herhangi bir karaciğer sorununuz varsa;

• İlaca aşın duyarlı olduğunuzu biliyorsanız

Aynca, KETORAL alırken şunlan kullanmayın:

• Terfenadin, astemizol ve mizolastin gibi belirli aleıji ilaçlan;

• Sıtma tedavisinde kullanılan bir ilaç olan halofantrin;

• Şiddetli ağn ya da bağımlılığın yönetiminde kullanılan bir ilaç olan levasetilmetadol (levometadil);

• Birtakım sindirim sorunlannda kullanılan bir ilaç olan sisaprid;

• Azalan mide hareketi ile ya da mide asidinin yemek borusuna geri akışı ile bağlantılı bulantı, kusma ve rahatsızlıklarda kullanılan bir ilaç olan domperidon;

• Kolesterolü düşüren, simvastatin ve lovastatin gibi bazı ilaçlar;

• Bazı uyku hapları, midazolam ve triazolam;

• Psikotik bozukluklar için kullanılan ilaçlar, pimozid ya da sertindol;

• Düzensiz kalp ritminin tedavisinde kullanılan kinidin, dizopramid ve dofetilid gibi bazı ilaçlar;

• Anjin (ezici göğüs ağrısı) ve yüksek kan basıncı tedavisinde kullanılan bepridil, epleronon ve nizoldipin gibi bazı ilaçlar;

• Ergotamin, dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), metilergometrin (metilergonovin) gibi kanamayı kontrol etmek ve doğumdan sonra uterus kontraksiyonunu sürdürmek için kullanılan, ergot alkaloitleri olarak adlandınlan ilaçlar;

• Bir anti-kanser ilacı olan irinotekan;

• Genellikle organ naklinden sonra verilen everolimus.

KETORAL'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Eğer;

• İştahsızlık, bulantı, kusma, halsizlik, gözlerin ve/veya cildin san renk alması, kann ağnsı, idrar renginde koyulaşma gibi belirtiler ortaya çıkarsa, ilacı almayı bırakınız ve derhal doktorunuza başvurunuz. Bunlar bir karaciğer iltihabının (hepatit) belirtileri olabilir.

Ketokonazol karaciğer üzerinde zehirli etkisi olabilen bir maddedir. Karaciğer fonksiyonlan, tedavi öncesinde incelenmeli, aynca tedavi sırasında sık ve düzenli aralıklarla izlenmelidir. Çok nadir vakalarda ağızdan ketokonazol kullanımına bağlı ölümcül seyreden veya karaciğer nakli gerektiren ciddi karaciğer zehirlenmesi meydana gelmiştir. Bu hastalann bir kısmında, karaciğer hastalığı için belirgin risk faktörü bulunmamaktadır. Vakalar, bazılan ilk hafta olmak üzere tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.

• Mide şikayetleriniz için antasit ilaçlar alıyorsanız, bunlan KETORAL'i aldıktan 2 saat sonra alınız. Çünkü bu ilaçlar ketokonazolün emilimini azaltırlar.

• Mide şikayetleriniz için asit salınımını baskılayan (H2 antagonistleri, proton pompa inhibitörleri gibi) ilaçlar alıyorsanız, KETORAL’i asit arttmcı içecekler (kola, gazoz vb.) ile alınız. Çünkü bu ilaçlar ketokonazolün emilimini azaltırlar

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Böbrek üstü bezlerinde yetmezliği olan veya bu bezin işlevleri sınırlı olan hastalarda, uzun süre stres altmda olan hastalarda (büyük operasyon geçiren, yoğun bakımda olan hastalar, vb.) böbrek üstü bezi fonksiyonlan izlenmelidir.

Bu uyanlar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa, sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

KETORAL'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

KETORAL yemekle birlikte, bir miktar sıvı ile yutulmalıdır.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Çok zorunlu durumların dışında, hamilelikte KETORAL kullanılmasından kaçınılmalıdır. Eğer hamile iseniz, doktorunuz durumu dikkatle değerlendirecek ve KETORAL kullanıp kullanmayacağınıza karar verecektir.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Bebeğini emziren annelerde KETORAL kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Araç ve makina kullanımı

Araç ve makina kullanımı

KETORAL'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

KETORAL tablet sükroz içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı tahammülsüzlüğünüz (intolerans) olduğu söylenmişse, bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

KETORAL’in her dozu 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

KETORAL'in vücudunuz tarafından düzgün şekilde absorbe edilmesini sağlamak için yeterince mide asidi olmalıdır. Bu nedenle, KETORAL'den sonra en az 2 saat boyunca mide

3

asidini nötralize eden ilaçlar alınmamalıdır. Aynı nedenle, mide asidi üretimini durduran ilaçlar alıyorsanız, KETORAL’i kola ihtiva eden bir içecekle birlikte almalısınız.

• O anda kullandığınız ilaçlan doktorunuza ya da eczacınıza söylemeyi ihmal etmeyin. Özellikle bazı ilaçlar aynı dönemde alınmamalıdır ve diğer ilaçlar için adaptasyon yapılmalıdır.

KETORAL alırken kesinlikle almamanız gereken ilaçlara örnekler:

• Terfenadin, astemizol ve mizolastin gibi belirli alerji ilaçlan;

• Sıtma tedavisinde kullanılan bir ilaç olan halofantrin;

• Şiddetli ağn ya da bağımlılığın yönetiminde kullanılan bir ilaç olan levasetilmetadol (levometadil);

• Birtakım sindirim sorunlarında kullanılan bir ilaç olan sisaprid;

• Azalan mide hareketi ile ya da mide asidinin yemek borusuna geri akışı ile bağlantılı bulantı, kusma ve rahatsızlıklarda kullanılan bir ilaç olan domperidon;

• Kolesterolü düşüren, simvastatin ve lovastatin gibi bazı ilaçlar;

• Bazı uyku haplan, midazolam ve triazolam;

• Psikotik bozukluklar için kullanılan ilaçlar, pimozid ya da sertindol;

• Düzensiz kalp ritminin tedavisinde kullanılan kinidin, disopiramid ve dofetilid gibi bazı ilaçlar;

• Anjin (ezici göğüs ağrısı) veya yüksek kan basıncı tedavisinde kullanılan bepridil, epleronon ve nisoldipin gibi bazı ilaçlar;

• Ergotamın, dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), metilergometrin (metilergonovin) gibi kanamayı kontrol etmek ve doğumdan sonra uterus kontraksiyonunu sürdürmek için kullanılan, ergot alkaloitleri olarak adlandınlan ilaçlar;

• Bir anti-kanser ilacı olan irinotekan;

• Genellikle organ naklinden sonra verilen everolimus.

Diğer ilaçlarla kombinasyon için KETORAL ya da diğer ilaçta doz değişikliği yapılması gerekebilir. Ömeğin:

• Tüberküloz (öm. rifampisin, rifabutin ve izoniazid) ve epilepsi (öm. karbamazepin ve fenitoin) tedavisinde kullanılan belirli ilaçlar;

• Kalp ve kan damarlanna etki eden bazı ürünler (digoksin ve kalsiyum kanalı blokeri verapamil);

• Kanın pıhtılaşmasını yavaşlatan ilaçlar;

• Metilprednizolon, budesonid, flutikazon ve deksametazon, vücuttaki iltihap, astım ve aleıjiler için enjeksiyon ya da inhalasyon yoluyla veya ağızdan alınan ilaçlar;

• Genellikle organ naklinden sonra verilen siklosporin, takrolimus ve rapamisin (sirolimus);

• Bazı HIV proteaz inhibitörleri;

• Bir HIV nükleosit olmayan ters transkriptaz inhibitörü olan nevirapin;

• Vinka alkoidleri, bulusfan, dosetaksel, erlotinib ve imatinib gibi kanser tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar;

• Anksiyete için ya da uyumanıza yardımcı olmak için (sakinleştirici) kullanılan buspiron, alprazolam ve brotizolam gibi bazı ilaçlar;

• Erektil bozukluk için sildenafıl;

• Belirli bir pnömoni türünün tedavisinde kullanılan trimetreksat;

• Aleıji için kullanılan ebastin;

• Kolesterolü düşürmek için kullanılan atorvastatin;

• Depresyon tedavisinde kullanılan reboksetin;

• Fentanil ve al fentanil gibi bazı ağn kesiciler;

• Dolaşıma yardımcı olmakta kullanılan silostazol;

• Migren baş ağrılarında kullanılan eletriptan;

• Diyabette kullanılan repaglinid;

• Çok sık idrara çıkma ihtiyacını kontrol etmeye yardımcı olmakta kullanılan tolterodin ve solifenasin;

• Psikiyatrik bozuklarda kullanılan ketiapin.

Çok nadir vakalar şeklinde, alkolle birlikte kullanıldığında, yüz ve boyunda kızarma, döküntü, vücutta sıvı toplanması, bulantı ve baş ağnsı ile karakterize olan disülfıram benzeri reaksiyon görüldüğü bildirilmiştir. Bu nedenle KETORAL tedavisi sırasında alkol almamanız tavsiye edilir.

5.KETORAL'in saklanması

KETORAL^f i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 30°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

Son kullanma tarihi ile uyumlu olarak kullanınız

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra KETORAL'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz KETORAL'i kullanmayınız.

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.

34398 Şişli-İSTANBUL

Üretim yeri:

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.

GOSB 41480 Gebze-KOCAELİ

1

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI KETORAL® tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir tablet 200 mg ketokonazol içerir.

Yardımcı maddeler:

Sükroz (pudra şekeri) 12.75 mg
Sodyum lauril sülfat 1.75 mg
Yardımcı maddelerin listesi için Bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Beyaz, üst yüzü çentikli yuvarlak tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Ciddi hepatik toksisite riski nedeniyle, KETORAL tablet yalnızca potansiyel yararlarının potansiyel risklerinden fazla olduğu durumlarda ve diğer etkili antifungal tedavi yöntemleri dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Endikasvonlan:

Dermatofıtlerin ve/veya mayaların deride, saçlarda ve tırnaklarda neden olduklan yerleşimi ya da yayılımı nedeniyle topikal tedavinin mümkün olmadığı veya derinin derin tabakalannm etkilendiği ya da lokal tedavinin etkisiz kaldığı veya flukonazol, terbinafın ve itrakonazole cevap vermeyen ya da bunlan tolere edemeyen hastalardaki dermotomikoz, onikomikoz, kandida perioniksis, pityriasis versikolor, pityriasis kapitis, Malassezia follikulitis, kronik mukokutanöz kandidoz gibi enfeksiyonlann tedavisinde, sindirim sisteminin maya enfeksiyonlannda, lokal tedaviye cevap vermeyen kronik nükseden vajinal kandidozda, sistemik fiıngal enfeksiyonlarda kullanılır.
Ketakonazolün merkezi sinir sistemine geçişi iyi olmadığından fiıngal menenjit tedavisinde oral ketokonazol kullanılmamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji

Dermatofitlerin ve/veya mayalann deride, saçlarda ve mukozada neden olduklan, yerleşimi ya da yayılımı nedeniyle topikal tedavinin mümkün olmadığı veya derinin derin tabakalannm etkilendiği enfeksiyonlarda:

Uygulama sıklığı ve süresi

• Vajinal kandidoz: 5 gün
• Dermatofitlerin neden olduğu deri mikozlan: Yaklaşık 4 hafta
• Pityriasis versicolor: 10 gün
• Kandidaların neden olduğu ağız ve deri mikozlan: 2-3 hafta
• Saç enfeksiyonlan: 1-2 ay
• Parakoksidiyoidomikoz, histoplasmoz, koksidiyoidomikoz: Genel tedavi süresi 6 aydır.

Erişkinler

Yemekle birlikte günde bir kez 1 tablet

{=

200 mg). Bu dozla yeterli yanıt alınamazsa doz günde bir kez alman 2 tablete (= 400 mg) çıkanlabilir.
Vajinal kandidozlu erişkinler; Yemekle birlikte günde bir kez 2 tablet (= 400 mg).

Çocuklar

•

15-30 kilogram arası çocuklarda: Yemekle birlikte günde bir kez alman yanm tablet (100 mg)
• 30 kilogram üzeri çocuklar için: Erişkinler ile aynı doz.

Uygulama şekli

KETORAL maksimum absorpsiyon için yemekle birlikte alınmalıdır.
Tüm endikasyonlarda tedavi, klinik parametreler ya da laboratuvar testleri mantar enfeksiyonunun düzeldiğini gösterinceye kadar kesintisiz sürdürülmelidir. Yetersiz bir tedavi periyodu aktif enfeksiyonun tekrarlamasına yol açabilir. Bununla birlikte, anoreksi, bulantı, kusma, halsizlik, sanlık, abdominal ağn ya da koyu renkli idrar gibi hepatit bulgu ve semptomlan ortaya çıktığında, tedavi hemen kesilmeli ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

KETORAL tabletin vücut ağırlığı 15 kg altı çocuklarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu nedenle, çok küçük çocuklarda KETORAL tablet kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü yetişkinlerde kullanımına ilişkin özel bir veri mevcut değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KETORAL tablet aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Ketokonazole veya içeriğindeki diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda,
• Akut veya kronik karaciğer hastalığı olanlarda,
• CYP3A4 substratları olan astemizol, bepridil, halofantrin, dizopramid, sisaprid, dofetilid, levasetilmetadol (levometadil), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol ya da terfenadinin
KETORAL Tablet ile birlikte kullanımı, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantasyonlannm artması sonucunda QT uzamasına ve nadiren Torsades de Pointes'e yol açtığından kontrendikedir.
• Birlikte domperidon kullanımı (QT uzamasına yol açabilir),
• Birlikte triazolam ve oral midazolam kullanımı,
• Simvastatin ve lovastatin gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle birlikte kullanımı,
• Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin (metilergonovin) gibi ergo alkaloidleri ile birlikte kullanımı,
• Nizoldipin ile birlikte kullanımı,
• Eplerenon ile birlikte kullanımı,
• İrinotekan ile birlikte kullanımı,
• Everolimus ile birlikte kullanımı.
Aynı zamanda bakınız Bölüm 4.5.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ciddi hepatotoksisite riski nedeniyle, KETORAL tablet yalnızca potansiyel yararlannın potansiyel risklerinden fazla olduğu durumlarda ve diğer etkili antifungal tedavi yöntemleri dikkate alınarak kullanılmalıdır.
Karaciğer fonksiyonlan, tedavi öncesinde akut ve kronik karaciğer hastalığının olmadığından emin olmak için değerlendirilmeli ve tedavi sırasında sık ve düzenli aralıklarla, aynca olası bir hepatotoksisitenin ilk belirti ve semptomlan ortaya çıktığında da izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Çok nadir vakada oral ketokonazol kullanımına bağlı fatal seyreden veya karaciğer transplantasyonu gerektiren ciddi hepatotoksisite meydana gelmiştir (bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler). Bu hastaların bir kısmında, karaciğer hastalığı için belirgin risk faktörü bulunmamaktadır. Vakalar, bazıları ilk hafta olmak üzere tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.
Kümülatif tedavi dozu ciddi hepatotoksisite için bir risk faktörüdür.
KETORAL tablet tedavisi alan tüm hastalarda karaciğer fonksiyonlan izlenmelidir (bkz. Karaciğer fonksiyonlanmn izlenmesi).
Hastalar, anoreksi, bulantı, kusma, halsizlik, sanlık, abdominal ağn, koyu renkli idrar gibi hepatit belirtisi olabilecek bulgu ve belirtilerini hekime hemen bildirmeleri için eğitilmelidir. Bu hastalarda tedavi hemen kesilmeli ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Karaciğer fonksivonlannın izlenmesi:

KETORAL tablet tedavisi gören tüm hastalarda karaciğer fonksiyonlan izlenmelidir. Tedaviye başlamadan önce akut ve kronik karaciğer hastalığının olmadığını belirlemek için (bkz. bölüm 4.3.), tedavi süresince sık ve düzenli aralıklarla ve olası bir hepatotoksisitenin ilk belirti ve semptomlan ortaya çıktığında, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer testleri, karaciğer hasarını gösterdiğinde, tedavi hemen kesilmelidir.
Karaciğer enzimleri yükselmiş olan hastalarda ya da diğer ilaçlarla karaciğer toksisitesi gelişmiş olan hastalarda beklenen yarar karaciğer basan riskini aşmadıkça tedaviye başlanmamalıdır. Bu vakalarda karaciğer enzimlerinin yakından izlenmesi gerekir.

Adrenal fonksivonlann izlenmesi:

Günde 400 mg veya daha yüksek dozlarda ketokonazol tablet kullanan gönüllülerde, ACTH ile indüklenen kortizol yanıtında azalma olduğu görülmüştür. Bu nedenle, adrenal yetmezliği olan veya adrenal işlevleri sınırda olan hastalarda, uzun süre stres altında olan hastalarda (büyük operasyon geçiren, yoğun bakımda olan hastalar, vb.) ve adrenal yetmezlik belirti ve semptomları gösteren, uzun süredir tedavi görmekte olan hastalarda adrenal fonksiyonlar izlenmelidir.

Pedivatrik kullanım:

KETORAL tabletin vücut ağırlığı 15 kg altı çocuklarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu nedenle, küçük çocuklarda KETORAL tablet kullanımı önerilmemektedir.

Azalmış gastrik asidite:

Absorpsiyon, gastrik asidite azaldığında bozulur. Beraberinde asit nötralize edici ilaçlar kullanan hastalarda (örneğin alüminyum hidroksit), bu ilaçlar KETORAL alındıktan en az 2 saat sonra kullanılmalıdır. Aklorhidrisi olan hastalarda örneğin bazı AIDS hastalannda ve asit sahnımı baskılanan (H2 antagonistleri, proton pompa inhibitörleri kullananlar) hastalarda KETORAL tabletin asit arttırıcı içecekler ile alınması önerilir.

Potansivel ilaç etkileşimi:

KETORAL, klinik olarak önemli ilaç etkileşimleri potansiyeline sahiptir (bkz. bölüm 4.5.).
Uzun QT sendromu/Torsades de Pointes'e neden olabilen ilaçlar ile kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini arttırabilirler. Bu nedenle bu ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
Her dozda 12.75 mg sükroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
KETORAL'in her dozu 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

1. Ketokonazol emilimini etkileven ilaçlar:

Gastrik asiditeyi azaltan ilaçlar ketokonazol emilimini bozar (bkz. bölüm 4.4.).

2. Ketokonazol metabolizmasını etkileven ilaçlar:

Ketokonazol esas olarak sitokrom CYP3A4 enzimi ile metabolize olmaktadır.
Rifampisin, rifabutin, karbamazepin, izoniyazid, nevirapin ve fenitoin gibi enzim indükleyici ilaçlar ketokonazol biyoyararlanımmı anlamlı derecede azaltır. Ketokonazol ve güçlü enzim indükleyici ilaçların birlikte kullanılması önerilmez.
Ritonavir ketokonazol biyoyararlanımmı arttırır. Bu nedenle, birlikte kullanıldığında ketokonazol dozunun azaltılması önerilir.

3. Ketokonazolün diğer ilaçların metabolizmalan üzerindeki etkisi:

Ketokonazol, özellikle sitokrom 3 A sınıfı olmak üzere belirli karaciğer P450 grubu enzimleri ile metabolize olan ilaçların metabolizmalannı inhibe edebilir. Bu durum, advers etkiler de dahil olmak üzere bu ilaçların etkilerinin artması ve/veya uzaması ile sonuçlanır.
Örnekler:
KETORAL tablet tedavisi sırasında kontrendike olan ilaçlar (bkz. bölüm 4.3.):
• CYP3A4 substratlan olan astemizol, bepridil, halofantrin, dizopramid, sisaprid, dofetilid, levasetilmetadol (levometadil), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol ya da terfenadinin KETORAL tablet ile birlikte kullanımı, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlannın artması sonucunda QT uzamasına ve nadiren Torsades de Pointes'e yol açtığından kontrendikedir.
• Birlikte domperidon kullanımı QT uzamasına yol açabilir,
• Birlikte triazolam ve oral midazolam kullanımı,
• Simvastatin ve lovastatin gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle birlikte kullanımı,
• Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin (metilergonovin) gibi ergo alkaloidleri ile birlikte kullanımı,
• Nizoldipin ile birlikte kullanımı,
• Eplerenon ile birlikte kullanımı,
• İrinotekan ile birlikte kullanımı,
• Everolimus ile birlikte kullanımı.
Aşağıdaki ilaçlar oral ketokonazol ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalı ve plazma konsantrasyonları, etki ya da advers etkileri izlenmelidir. Ketokonazol ile birlikte kullanıldığında, gerekirse dozları azaltılmalıdır. Eş zamanlı ilaç verilirken bu noktalar dikkate alınmalıdır.
Örnekler:
• Oral antikoagülanlar,
• İndinavir ve sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri,
• Vinka alkaloidleri, büsülfan, dosetaksel, erlotinib ve imatİnib gibi bazı antineoplastik ilaçlar,
• Dihidropiridinler ve olasılıkla verapamil gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen kalsiyum kanal blokerleri,
• Bazı immünosüpresif ilaçlar, örn. siklosporin, takrolimus, rapamisin (sirolimus),
• Atorvastatin gibi CYP3A4 tarafından metabolize olan bazı HMG-CoA redüktaz inhibitörleri,
• Budesonid, flutikazon, deksametazon ve metilprednizolon gibi bazı glukokortikoidler,
• Digoksin (P-glikoprotein inhibisyonu yoluyla),
• Diğer: Alfentanil, aiprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, silostazol, ebastin, eletriptan, fentanil, IV midazolam, ketiapin, reboksetin, repaglinid, rifabutin, sildenafıl, solifenasin, tolterodin, trimetreksat.
Çok nadir olgular halinde, alkolle birlikte kullanıldığında, yüz ve boyunda kızarma, döküntü, periferik ödem, bulantı ve baş ağnsı ile karakterize olan disülfıram benzeri reaksiyon görüldüğü bildirilmiştir. Bu belirtilerin tamamı birkaç saat içinde düzelmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C' dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

I^TORAL tabletin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerine yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi:

KETORAL tabletin gebelikte kullanımı ile ilgili bilgiler sımrlıdır. Hayvan çalışmalan üreme toksisitesi göstermiştir, (bkz. bölüm 5.3.). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. KETORAL tablet bu nedenle, annede sağlayacağı olası yararlar, fetusta meydana gelebilecek olası zarar riskinin üzerinde olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi;

Ketokonazol anne sütüne geçtiğinden, tedavi süresince annelerin emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği (Fertilite):

Yürütülen üreme toksisitesi çalışmalannda sadece, sıçanlarda çok yüksek matemal toksik dozlarda (80 mg/kg/gün ve üzeri) dişi fertilitesini bozmuştur. Ketokonazol, sıçanlarda ve tavşanlarda 40 mg/kg dozda fertilite üzerine etkiden yoksundur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışma verileri:

Ketokonazol tabletin güvenliliği, 92 klinik araştırma kapsamında fungal enfeksiyon tedavisi için ya da sağlıklı gönüllülere ketokonazol tablet verilerek, 4735 olgu üzerinde değerlendirilmiştir.
Ketokonazol tablet verilen olgulann >% Tinde bildirilen advers ilaç reaksiyonlan Tablo l 'de sunulmaktadır.

Tablo 1. 92 klinik araştırma kapsamında ketokonazol tablet uygulanan 4735 olgunun >% rinde bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı	%
Tercihli terim
Sinir sistemi hastalıkları
Baş ağnsı	2.4
Gastrointestinal hastalıklar
Abdominal ağn	1.2
Diyare	1.8
Bulantı	2.5
Hepato-biliyer hastalıklar
Karaciğer fonksiyonlarında anormallik	1.2

Klinik veri setlerinde ketokonazol tablet verilen olguların <% 1 'inde ortaya çıkan ek advers ilaç reaksiyonlan Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2. 92 klinik araştırma kapsamında ketokonazol tablet uygulanan 4735 olgunun <% rinde bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı

Tercihli terim

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anaflaktoid reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Jinekomasti

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Alkol entoleransı
Anoreksi
Hiperlipidemi
İştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Uykusuzluk
Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları

Baş dönmesi
Parestezi
Somnolans

Göz hastalıkları

Fotofobi

Vasküler hastalıklar

Ortostatik hipotansiyon

Solunum, goğtis bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Üst abdominal ağn
Konstipasyon
Ağız kuruluğu
Ağızda tat duyusu değişikliği
Dispepsi
Flatulans
Dilde renk değişikliği
Kusma

Hepato-biliyer hastalıklar

Hepatit
Sarılık

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Alopesi

_
Dermatit
Eritem
Eritema multiforme
Pruritis
Döküntü
Urtiker
Kseroderma

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Miyalji

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Menstrüel bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni
Üşüme/titreme
Bitkinlik
Sıcak basmaları
Kırıklık
Periferik ödem
Pireksi

Araştırmalar

Trombosit sayımında azalma

Pazarlama sonrası deneyim:

Ketokonazol tablete ait pazarlama sonrası deneyimde ilk kez tanımlanan advers ilaç reaksiyonlan Tablo 3'te görülmektedir. Advers ilaç reaksiyonlan aşağıdaki derecelendirme doğrultusunda sıklık sıralamasına göre verilmiştir:
Çok yaygın: >1/10 Yaygın: >1/100 ve <1/10 Yaygın olmayan: >1/1.000 ve <1/100 Seyrek: >1/10.000 ve <1/1.000 Çok seyrek: <1/10.000)
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Aşağıda verilen sıklık düzeyleri klinik ya da epidemiyolojik çalışmalardan elde edilebilecek daha kesin insidans hesaplamalannı değil, spontan raporlardan elde edilen advers ilaç reaksiyonu sıklık verilerini yansıtmaktadır.

Tablo 3. Ketokonazol tablet ile pazarlama sonrası deneyimde tanımlanan advers ilaç reaksiyonlan

Kan ve lenf sistemi hastahkları

Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup; Sistemik antimikotikler, imidazol türevleri ATC kodu: J02AB02
Ketokonazol, dermatofitlere ve maya mantarlarına

{Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus),Aspergilius spp., Sporothrix schenckii,DematiaceaeMucor spp.,Entomophthoraies

dışındaki diğer fıkomiçetler ketokonazole daha az duyarlıdır.
Ketokonazol, mantarlarda ergosterol sentezini inhibe eder ve hücre zannda bulunan diğer lipidlerin oranını değiştirir.
Bazı klinik PK/PD çalışmaları ve ilaç etkileşim çalışması verileri, 3-7 gün süreyle günde 2 kez oral 200 mg ketokonazol kullanımının, QTc intervalinde küçük bir artış ile sonuçlanabileceğini düşündürmektedir (ketokonazol kullanımından 1-4 saat sonra ketokonazol pik plazma düzeyine ulaşıldığında ortalama maksimum 6-12 milisaniyelik artış). QTc intervalindeki bu küçük uzama klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.
Günde tek doz 200 mg terapötik dozlarda plazma testosteron konsantrasyonunda geçici bir azalma gözlenmiştir. Testosteron konsantrasyonları ketokonazol verilmesinden sonraki 24 saat içinde tedavi öncesi konsantrasyona dönen Bu dozda uzun süreli tedavi sırasında testosteron konsantrasyonlan genellikle kontrollere göre anlamlı farklılık göstermez.
Günde 400 mg veya daha yüksek dozlarda ketokonazol kullanan gönüllülerde, ACTH uyansına karşı oluşan kortizol yanıtında azalma olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 4.4.).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Ketokonazol zayıf dibazik bir madde olduğundan çözünme ve absorpsiyonunda asidik ortama ihtiyaç duyulur.
Tek bir 200 mg ketokonazol tabletin yemekle birlikte alınmasından sonra 1-2 saat içinde yaklaşık 3.5 fig/mL olan ortalama doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır.

Dağılım:

In vitro

olarak, albümin fraksiyonu başta olmak üzere plazma proteinlerine %99 oranında bağlanır. Ketokonazol yaygın biçimde dokulara dağılmakla birlikte, sadece ihmal edilebilir bir kısmı serebrospinal sıvıya geçer.

Bivotransformasvon:

Ketokonazol, sindirim sisteminden emildikten sonra bazı inaktif metabolitlerine dönüşür. Metabolizmasında saptanan en önemli yollar, imidazol ve piperazin halkalannın hepatik mikrozomal enzimlerle oksidasyonu ve degradasyonudur. Ek olarak, oksidatif O-dealkilasyon ve aromatik hidroksilasyon oluşur. Ketokonazolün kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmemiştir.

Eliminasvon:

Plazmadan eliminasyonu bifaziktir. İlk 10 saat içinde yanlanma ömrü 2 saat, daha sonra 8 saattir.
Alman dozun yaklaşık % 13'ü idrarla, bu miktann da % 2-4'ü değişmeden atılır. Asıl olarak, safra ile bağırsaklara atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Hepatik ya da renal yetmezliği olan hastalarda ketokonazol farmakokinetiği sağlıklı kişilerle karşılaştınldığında anlamlı farklılık göstermez (bkz, bölüm 4.3, ve bölüm 4.4.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ketokonazol, standart klinik-dışı güvenlilik çalışmaları kullanılarak incelenmiştir.
Hepatotoksik etkiler, 12 aylık tekrarlı doz köpek çalışmasında gözlenmiştir. Sıçan deneylerinde, 18 ay süreli tekrarlı dozlar ile böbreklerde, adrenalde ve överlerde hafif patolojik değişiklikler bildirilmiştir. Ek olarak, dişi sıçanlarda kemik frajilitesinde artış gösterilmiştir. Her iki çalışmada da maksimum yan etkisiz doz düzeyi (MYED / NOAEL = No Observed Adverse Effect Level) 10 mg/kg/gün'dür.
Ketokonazol, üreme ile ilgili çalışmalarda, sıçanlarda çok yüksek, matemal toksik dozlarda (80 mg/kg/gün ve üzeri) dişi fertilitesini bozmuş ve yavrularda embriyotoksik ve teratojenik (oligodaktili ve sindaktili) etkiye neden olmuştur. Ketokonazol, sıçanlarda ve tavşanlarda 40 mg/kg dozda embriyotoksisite, teratojenite ve fertilite üzerine etki göstermez. Deney farelerinde maksimum 160 mg/kg'a kadar olan doz düzeylerinde teratojenik etki gözlenmemiştir.
Ketokonazol karsinojenik veya genotoksik değildir.
Elektrofızyolojik çalışmalar ketokonazolün hızlı aktive edici komponent olan potasyum geri alimim geciktirdiğini, aksiyon potansiyelinin süresini uzattığını ve QT aralığım uzatabileceğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Povidon K-30 Talk Silikon
Magnezyum stearat Sodyum lauril sülfat Sükroz (pudra şekeri)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Tabletler kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

KETORAL tablet, karton kutu içerisinde her bir tablette 200 mg ketokonazol içeren 10 ve 30 tabletlik Al/PVC blister ambalajlarda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.
Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.
34398 Şişli-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

148/69

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 19.07.1989
Ruhsat yenileme tarihi: Bilimsel inceleme sonuçları uygun bulunmuş olup ruhsatname geçerliliğini korumaktadır.

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI KETORAL® tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir tablet 200 mg ketokonazol içerir.

Yardımcı maddeler:

Sükroz (pudra şekeri) 12.75 mg
Sodyum lauril sülfat 1.75 mg
Yardımcı maddelerin listesi için Bölüm 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Beyaz, üst yüzü çentikli yuvarlak tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Ciddi hepatik toksisite riski nedeniyle, KETORAL tablet yalnızca potansiyel yararlarının potansiyel risklerinden fazla olduğu durumlarda ve diğer etkili antifungal tedavi yöntemleri dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Endikasvonlan:

Dermatofıtlerin ve/veya mayaların deride, saçlarda ve tırnaklarda neden olduklan yerleşimi ya da yayılımı nedeniyle topikal tedavinin mümkün olmadığı veya derinin derin tabakalannm etkilendiği ya da lokal tedavinin etkisiz kaldığı veya flukonazol, terbinafın ve itrakonazole cevap vermeyen ya da bunlan tolere edemeyen hastalardaki dermotomikoz, onikomikoz, kandida perioniksis, pityriasis versikolor, pityriasis kapitis, Malassezia follikulitis, kronik mukokutanöz kandidoz gibi enfeksiyonlann tedavisinde, sindirim sisteminin maya enfeksiyonlannda, lokal tedaviye cevap vermeyen kronik nükseden vajinal kandidozda, sistemik fiıngal enfeksiyonlarda kullanılır.
Ketakonazolün merkezi sinir sistemine geçişi iyi olmadığından fiıngal menenjit tedavisinde oral ketokonazol kullanılmamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji

Dermatofitlerin ve/veya mayalann deride, saçlarda ve mukozada neden olduklan, yerleşimi ya da yayılımı nedeniyle topikal tedavinin mümkün olmadığı veya derinin derin tabakalannm etkilendiği enfeksiyonlarda:

Uygulama sıklığı ve süresi

• Vajinal kandidoz: 5 gün
• Dermatofitlerin neden olduğu deri mikozlan: Yaklaşık 4 hafta
• Pityriasis versicolor: 10 gün
• Kandidaların neden olduğu ağız ve deri mikozlan: 2-3 hafta
• Saç enfeksiyonlan: 1-2 ay
• Parakoksidiyoidomikoz, histoplasmoz, koksidiyoidomikoz: Genel tedavi süresi 6 aydır.

Erişkinler

Yemekle birlikte günde bir kez 1 tablet

{=

200 mg). Bu dozla yeterli yanıt alınamazsa doz günde bir kez alman 2 tablete (= 400 mg) çıkanlabilir.
Vajinal kandidozlu erişkinler; Yemekle birlikte günde bir kez 2 tablet (= 400 mg).

Çocuklar

•

15-30 kilogram arası çocuklarda: Yemekle birlikte günde bir kez alman yanm tablet (100 mg)
• 30 kilogram üzeri çocuklar için: Erişkinler ile aynı doz.

Uygulama şekli

KETORAL maksimum absorpsiyon için yemekle birlikte alınmalıdır.
Tüm endikasyonlarda tedavi, klinik parametreler ya da laboratuvar testleri mantar enfeksiyonunun düzeldiğini gösterinceye kadar kesintisiz sürdürülmelidir. Yetersiz bir tedavi periyodu aktif enfeksiyonun tekrarlamasına yol açabilir. Bununla birlikte, anoreksi, bulantı, kusma, halsizlik, sanlık, abdominal ağn ya da koyu renkli idrar gibi hepatit bulgu ve semptomlan ortaya çıktığında, tedavi hemen kesilmeli ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Özel populasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

KETORAL tabletin vücut ağırlığı 15 kg altı çocuklarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu nedenle, çok küçük çocuklarda KETORAL tablet kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü yetişkinlerde kullanımına ilişkin özel bir veri mevcut değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KETORAL tablet aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
• Ketokonazole veya içeriğindeki diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda,
• Akut veya kronik karaciğer hastalığı olanlarda,
• CYP3A4 substratları olan astemizol, bepridil, halofantrin, dizopramid, sisaprid, dofetilid, levasetilmetadol (levometadil), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol ya da terfenadinin
KETORAL Tablet ile birlikte kullanımı, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantasyonlannm artması sonucunda QT uzamasına ve nadiren Torsades de Pointes'e yol açtığından kontrendikedir.
• Birlikte domperidon kullanımı (QT uzamasına yol açabilir),
• Birlikte triazolam ve oral midazolam kullanımı,
• Simvastatin ve lovastatin gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle birlikte kullanımı,
• Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin (metilergonovin) gibi ergo alkaloidleri ile birlikte kullanımı,
• Nizoldipin ile birlikte kullanımı,
• Eplerenon ile birlikte kullanımı,
• İrinotekan ile birlikte kullanımı,
• Everolimus ile birlikte kullanımı.
Aynı zamanda bakınız Bölüm 4.5.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ciddi hepatotoksisite riski nedeniyle, KETORAL tablet yalnızca potansiyel yararlannın potansiyel risklerinden fazla olduğu durumlarda ve diğer etkili antifungal tedavi yöntemleri dikkate alınarak kullanılmalıdır.
Karaciğer fonksiyonlan, tedavi öncesinde akut ve kronik karaciğer hastalığının olmadığından emin olmak için değerlendirilmeli ve tedavi sırasında sık ve düzenli aralıklarla, aynca olası bir hepatotoksisitenin ilk belirti ve semptomlan ortaya çıktığında da izlenmelidir.

Hepatotoksisite:

Çok nadir vakada oral ketokonazol kullanımına bağlı fatal seyreden veya karaciğer transplantasyonu gerektiren ciddi hepatotoksisite meydana gelmiştir (bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler). Bu hastaların bir kısmında, karaciğer hastalığı için belirgin risk faktörü bulunmamaktadır. Vakalar, bazıları ilk hafta olmak üzere tedavinin ilk ayında bildirilmiştir.
Kümülatif tedavi dozu ciddi hepatotoksisite için bir risk faktörüdür.
KETORAL tablet tedavisi alan tüm hastalarda karaciğer fonksiyonlan izlenmelidir (bkz. Karaciğer fonksiyonlanmn izlenmesi).
Hastalar, anoreksi, bulantı, kusma, halsizlik, sanlık, abdominal ağn, koyu renkli idrar gibi hepatit belirtisi olabilecek bulgu ve belirtilerini hekime hemen bildirmeleri için eğitilmelidir. Bu hastalarda tedavi hemen kesilmeli ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.

Karaciğer fonksivonlannın izlenmesi:

KETORAL tablet tedavisi gören tüm hastalarda karaciğer fonksiyonlan izlenmelidir. Tedaviye başlamadan önce akut ve kronik karaciğer hastalığının olmadığını belirlemek için (bkz. bölüm 4.3.), tedavi süresince sık ve düzenli aralıklarla ve olası bir hepatotoksisitenin ilk belirti ve semptomlan ortaya çıktığında, karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer testleri, karaciğer hasarını gösterdiğinde, tedavi hemen kesilmelidir.
Karaciğer enzimleri yükselmiş olan hastalarda ya da diğer ilaçlarla karaciğer toksisitesi gelişmiş olan hastalarda beklenen yarar karaciğer basan riskini aşmadıkça tedaviye başlanmamalıdır. Bu vakalarda karaciğer enzimlerinin yakından izlenmesi gerekir.

Adrenal fonksivonlann izlenmesi:

Günde 400 mg veya daha yüksek dozlarda ketokonazol tablet kullanan gönüllülerde, ACTH ile indüklenen kortizol yanıtında azalma olduğu görülmüştür. Bu nedenle, adrenal yetmezliği olan veya adrenal işlevleri sınırda olan hastalarda, uzun süre stres altında olan hastalarda (büyük operasyon geçiren, yoğun bakımda olan hastalar, vb.) ve adrenal yetmezlik belirti ve semptomları gösteren, uzun süredir tedavi görmekte olan hastalarda adrenal fonksiyonlar izlenmelidir.

Pedivatrik kullanım:

KETORAL tabletin vücut ağırlığı 15 kg altı çocuklarda kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır. Bu nedenle, küçük çocuklarda KETORAL tablet kullanımı önerilmemektedir.

Azalmış gastrik asidite:

Absorpsiyon, gastrik asidite azaldığında bozulur. Beraberinde asit nötralize edici ilaçlar kullanan hastalarda (örneğin alüminyum hidroksit), bu ilaçlar KETORAL alındıktan en az 2 saat sonra kullanılmalıdır. Aklorhidrisi olan hastalarda örneğin bazı AIDS hastalannda ve asit sahnımı baskılanan (H2 antagonistleri, proton pompa inhibitörleri kullananlar) hastalarda KETORAL tabletin asit arttırıcı içecekler ile alınması önerilir.

Potansivel ilaç etkileşimi:

KETORAL, klinik olarak önemli ilaç etkileşimleri potansiyeline sahiptir (bkz. bölüm 4.5.).
Uzun QT sendromu/Torsades de Pointes'e neden olabilen ilaçlar ile kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini arttırabilirler. Bu nedenle bu ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.
Her dozda 12.75 mg sükroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
KETORAL'in her dozu 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

1. Ketokonazol emilimini etkileven ilaçlar:

Gastrik asiditeyi azaltan ilaçlar ketokonazol emilimini bozar (bkz. bölüm 4.4.).

2. Ketokonazol metabolizmasını etkileven ilaçlar:

Ketokonazol esas olarak sitokrom CYP3A4 enzimi ile metabolize olmaktadır.
Rifampisin, rifabutin, karbamazepin, izoniyazid, nevirapin ve fenitoin gibi enzim indükleyici ilaçlar ketokonazol biyoyararlanımmı anlamlı derecede azaltır. Ketokonazol ve güçlü enzim indükleyici ilaçların birlikte kullanılması önerilmez.
Ritonavir ketokonazol biyoyararlanımmı arttırır. Bu nedenle, birlikte kullanıldığında ketokonazol dozunun azaltılması önerilir.

3. Ketokonazolün diğer ilaçların metabolizmalan üzerindeki etkisi:

Ketokonazol, özellikle sitokrom 3 A sınıfı olmak üzere belirli karaciğer P450 grubu enzimleri ile metabolize olan ilaçların metabolizmalannı inhibe edebilir. Bu durum, advers etkiler de dahil olmak üzere bu ilaçların etkilerinin artması ve/veya uzaması ile sonuçlanır.
Örnekler:
KETORAL tablet tedavisi sırasında kontrendike olan ilaçlar (bkz. bölüm 4.3.):
• CYP3A4 substratlan olan astemizol, bepridil, halofantrin, dizopramid, sisaprid, dofetilid, levasetilmetadol (levometadil), mizolastin, pimozid, kinidin, sertindol ya da terfenadinin KETORAL tablet ile birlikte kullanımı, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlannın artması sonucunda QT uzamasına ve nadiren Torsades de Pointes'e yol açtığından kontrendikedir.
• Birlikte domperidon kullanımı QT uzamasına yol açabilir,
• Birlikte triazolam ve oral midazolam kullanımı,
• Simvastatin ve lovastatin gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle birlikte kullanımı,
• Dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin ve metilergometrin (metilergonovin) gibi ergo alkaloidleri ile birlikte kullanımı,
• Nizoldipin ile birlikte kullanımı,
• Eplerenon ile birlikte kullanımı,
• İrinotekan ile birlikte kullanımı,
• Everolimus ile birlikte kullanımı.
Aşağıdaki ilaçlar oral ketokonazol ile birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalı ve plazma konsantrasyonları, etki ya da advers etkileri izlenmelidir. Ketokonazol ile birlikte kullanıldığında, gerekirse dozları azaltılmalıdır. Eş zamanlı ilaç verilirken bu noktalar dikkate alınmalıdır.
Örnekler:
• Oral antikoagülanlar,
• İndinavir ve sakinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri,
• Vinka alkaloidleri, büsülfan, dosetaksel, erlotinib ve imatİnib gibi bazı antineoplastik ilaçlar,
• Dihidropiridinler ve olasılıkla verapamil gibi CYP3A4 tarafından metabolize edilen kalsiyum kanal blokerleri,
• Bazı immünosüpresif ilaçlar, örn. siklosporin, takrolimus, rapamisin (sirolimus),
• Atorvastatin gibi CYP3A4 tarafından metabolize olan bazı HMG-CoA redüktaz inhibitörleri,
• Budesonid, flutikazon, deksametazon ve metilprednizolon gibi bazı glukokortikoidler,
• Digoksin (P-glikoprotein inhibisyonu yoluyla),
• Diğer: Alfentanil, aiprazolam, brotizolam, buspiron, karbamazepin, silostazol, ebastin, eletriptan, fentanil, IV midazolam, ketiapin, reboksetin, repaglinid, rifabutin, sildenafıl, solifenasin, tolterodin, trimetreksat.
Çok nadir olgular halinde, alkolle birlikte kullanıldığında, yüz ve boyunda kızarma, döküntü, periferik ödem, bulantı ve baş ağnsı ile karakterize olan disülfıram benzeri reaksiyon görüldüğü bildirilmiştir. Bu belirtilerin tamamı birkaç saat içinde düzelmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi C' dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

I^TORAL tabletin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerine yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi:

KETORAL tabletin gebelikte kullanımı ile ilgili bilgiler sımrlıdır. Hayvan çalışmalan üreme toksisitesi göstermiştir, (bkz. bölüm 5.3.). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir. KETORAL tablet bu nedenle, annede sağlayacağı olası yararlar, fetusta meydana gelebilecek olası zarar riskinin üzerinde olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi;

Ketokonazol anne sütüne geçtiğinden, tedavi süresince annelerin emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği (Fertilite):

Yürütülen üreme toksisitesi çalışmalannda sadece, sıçanlarda çok yüksek matemal toksik dozlarda (80 mg/kg/gün ve üzeri) dişi fertilitesini bozmuştur. Ketokonazol, sıçanlarda ve tavşanlarda 40 mg/kg dozda fertilite üzerine etkiden yoksundur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışma verileri:

Ketokonazol tabletin güvenliliği, 92 klinik araştırma kapsamında fungal enfeksiyon tedavisi için ya da sağlıklı gönüllülere ketokonazol tablet verilerek, 4735 olgu üzerinde değerlendirilmiştir.
Ketokonazol tablet verilen olgulann >% Tinde bildirilen advers ilaç reaksiyonlan Tablo l 'de sunulmaktadır.

Tablo 1. 92 klinik araştırma kapsamında ketokonazol tablet uygulanan 4735 olgunun >% rinde bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı	%
Tercihli terim
Sinir sistemi hastalıkları
Baş ağnsı	2.4
Gastrointestinal hastalıklar
Abdominal ağn	1.2
Diyare	1.8
Bulantı	2.5
Hepato-biliyer hastalıklar
Karaciğer fonksiyonlarında anormallik	1.2

Klinik veri setlerinde ketokonazol tablet verilen olguların <% 1 'inde ortaya çıkan ek advers ilaç reaksiyonlan Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2. 92 klinik araştırma kapsamında ketokonazol tablet uygulanan 4735 olgunun <% rinde bildirilen advers ilaç reaksiyonları

Sistem Organ Sınıfı

Tercihli terim

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Anaflaktoid reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Jinekomasti

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Alkol entoleransı
Anoreksi
Hiperlipidemi
İştah artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Uykusuzluk
Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları

Baş dönmesi
Parestezi
Somnolans

Göz hastalıkları

Fotofobi

Vasküler hastalıklar

Ortostatik hipotansiyon

Solunum, goğtis bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar

Üst abdominal ağn
Konstipasyon
Ağız kuruluğu
Ağızda tat duyusu değişikliği
Dispepsi
Flatulans
Dilde renk değişikliği
Kusma

Hepato-biliyer hastalıklar

Hepatit
Sarılık

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Alopesi

_
Dermatit
Eritem
Eritema multiforme
Pruritis
Döküntü
Urtiker
Kseroderma

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Miyalji

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Menstrüel bozukluk

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni
Üşüme/titreme
Bitkinlik
Sıcak basmaları
Kırıklık
Periferik ödem
Pireksi

Araştırmalar

Trombosit sayımında azalma

Pazarlama sonrası deneyim:

Ketokonazol tablete ait pazarlama sonrası deneyimde ilk kez tanımlanan advers ilaç reaksiyonlan Tablo 3'te görülmektedir. Advers ilaç reaksiyonlan aşağıdaki derecelendirme doğrultusunda sıklık sıralamasına göre verilmiştir:
Çok yaygın: >1/10 Yaygın: >1/100 ve <1/10 Yaygın olmayan: >1/1.000 ve <1/100 Seyrek: >1/10.000 ve <1/1.000 Çok seyrek: <1/10.000)
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Aşağıda verilen sıklık düzeyleri klinik ya da epidemiyolojik çalışmalardan elde edilebilecek daha kesin insidans hesaplamalannı değil, spontan raporlardan elde edilen advers ilaç reaksiyonu sıklık verilerini yansıtmaktadır.

Tablo 3. Ketokonazol tablet ile pazarlama sonrası deneyimde tanımlanan advers ilaç reaksiyonlan

Kan ve lenf sistemi hastahkları

Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup; Sistemik antimikotikler, imidazol türevleri ATC kodu: J02AB02
Ketokonazol, dermatofitlere ve maya mantarlarına

{Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus),Aspergilius spp., Sporothrix schenckii,DematiaceaeMucor spp.,Entomophthoraies

dışındaki diğer fıkomiçetler ketokonazole daha az duyarlıdır.
Ketokonazol, mantarlarda ergosterol sentezini inhibe eder ve hücre zannda bulunan diğer lipidlerin oranını değiştirir.
Bazı klinik PK/PD çalışmaları ve ilaç etkileşim çalışması verileri, 3-7 gün süreyle günde 2 kez oral 200 mg ketokonazol kullanımının, QTc intervalinde küçük bir artış ile sonuçlanabileceğini düşündürmektedir (ketokonazol kullanımından 1-4 saat sonra ketokonazol pik plazma düzeyine ulaşıldığında ortalama maksimum 6-12 milisaniyelik artış). QTc intervalindeki bu küçük uzama klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.
Günde tek doz 200 mg terapötik dozlarda plazma testosteron konsantrasyonunda geçici bir azalma gözlenmiştir. Testosteron konsantrasyonları ketokonazol verilmesinden sonraki 24 saat içinde tedavi öncesi konsantrasyona dönen Bu dozda uzun süreli tedavi sırasında testosteron konsantrasyonlan genellikle kontrollere göre anlamlı farklılık göstermez.
Günde 400 mg veya daha yüksek dozlarda ketokonazol kullanan gönüllülerde, ACTH uyansına karşı oluşan kortizol yanıtında azalma olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 4.4.).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Ketokonazol zayıf dibazik bir madde olduğundan çözünme ve absorpsiyonunda asidik ortama ihtiyaç duyulur.
Tek bir 200 mg ketokonazol tabletin yemekle birlikte alınmasından sonra 1-2 saat içinde yaklaşık 3.5 fig/mL olan ortalama doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılır.

Dağılım:

In vitro

olarak, albümin fraksiyonu başta olmak üzere plazma proteinlerine %99 oranında bağlanır. Ketokonazol yaygın biçimde dokulara dağılmakla birlikte, sadece ihmal edilebilir bir kısmı serebrospinal sıvıya geçer.

Bivotransformasvon:

Ketokonazol, sindirim sisteminden emildikten sonra bazı inaktif metabolitlerine dönüşür. Metabolizmasında saptanan en önemli yollar, imidazol ve piperazin halkalannın hepatik mikrozomal enzimlerle oksidasyonu ve degradasyonudur. Ek olarak, oksidatif O-dealkilasyon ve aromatik hidroksilasyon oluşur. Ketokonazolün kendi metabolizmasını indüklediği gösterilmemiştir.

Eliminasvon:

Plazmadan eliminasyonu bifaziktir. İlk 10 saat içinde yanlanma ömrü 2 saat, daha sonra 8 saattir.
Alman dozun yaklaşık % 13'ü idrarla, bu miktann da % 2-4'ü değişmeden atılır. Asıl olarak, safra ile bağırsaklara atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:

Hepatik ya da renal yetmezliği olan hastalarda ketokonazol farmakokinetiği sağlıklı kişilerle karşılaştınldığında anlamlı farklılık göstermez (bkz, bölüm 4.3, ve bölüm 4.4.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ketokonazol, standart klinik-dışı güvenlilik çalışmaları kullanılarak incelenmiştir.
Hepatotoksik etkiler, 12 aylık tekrarlı doz köpek çalışmasında gözlenmiştir. Sıçan deneylerinde, 18 ay süreli tekrarlı dozlar ile böbreklerde, adrenalde ve överlerde hafif patolojik değişiklikler bildirilmiştir. Ek olarak, dişi sıçanlarda kemik frajilitesinde artış gösterilmiştir. Her iki çalışmada da maksimum yan etkisiz doz düzeyi (MYED / NOAEL = No Observed Adverse Effect Level) 10 mg/kg/gün'dür.
Ketokonazol, üreme ile ilgili çalışmalarda, sıçanlarda çok yüksek, matemal toksik dozlarda (80 mg/kg/gün ve üzeri) dişi fertilitesini bozmuş ve yavrularda embriyotoksik ve teratojenik (oligodaktili ve sindaktili) etkiye neden olmuştur. Ketokonazol, sıçanlarda ve tavşanlarda 40 mg/kg dozda embriyotoksisite, teratojenite ve fertilite üzerine etki göstermez. Deney farelerinde maksimum 160 mg/kg'a kadar olan doz düzeylerinde teratojenik etki gözlenmemiştir.
Ketokonazol karsinojenik veya genotoksik değildir.
Elektrofızyolojik çalışmalar ketokonazolün hızlı aktive edici komponent olan potasyum geri alimim geciktirdiğini, aksiyon potansiyelinin süresini uzattığını ve QT aralığım uzatabileceğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Povidon K-30 Talk Silikon
Magnezyum stearat Sodyum lauril sülfat Sükroz (pudra şekeri)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir veri yoktur.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Tabletler kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği

KETORAL tablet, karton kutu içerisinde her bir tablette 200 mg ketokonazol içeren 10 ve 30 tabletlik Al/PVC blister ambalajlarda, kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.
Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.
34398 Şişli-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

148/69

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 19.07.1989
Ruhsat yenileme tarihi: Bilimsel inceleme sonuçları uygun bulunmuş olup ruhsatname geçerliliğini korumaktadır.

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ