MABTHERA ROCHE 100 mg/10 ml

i.v. infüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon

Damar içine uygulanır.

Etken Madde

Her bir flakon 10 ml’lik çözelti içinde 100 mg rituksimab içerir.

Yardımcı madde(ler):Sodyum sitrat, polisorbat 80, sodyum klorür, sodyum hidroksit, hidroklorik asit, enjeksiyonluk su.

Bu Kullanma Talimatında:

1. MABTHERA nedir ve ne için kullanılır?

2. MABTHERA’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. MABTHERA nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. MABTHERA’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.MABTHERA nedir ve ne için kullanılır?

MABTHERA’nın etkin maddesi rituksimab’dır.

MABTHERA berrak ve renksiz bir sıvı olup, infüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon şeklinde bulunur. 10 ml’lik flakonlar, 2 adet flakon içeren ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.

MABTHERA, bir tür protein olan bir antikor (rituksimab) içerir. Rituksimab bir beyaz kan hücresi olan B lenfositinin yüzeyine bağlanır. Rituksimab bu hücrenin yüzeyine bağlandığında, hücrenin ölmesine neden olur.

MABTHERA iki farklı hastalığın tedavisinde kullanılabilir. Doktorunuz MABTHERA’yı şu hastalıkların tedavisinde reçete edebilir:

a) Hodgkin-dışı lenfoma

Hodgkin-dışı lenfoma lenf (akkan) sisteminin bir hastalığıdır ve B lenfositleri, sizde bulunan bazı yakınmaların nedeni olabilir. MABTHERA hastalığınızın iyileştirilmesi için tek başına veya doktorunuzun reçete edeceği diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilir. MABTHERA aynı zamanda başlangıç (indüksiyon) tedavisine yanıt veren hastalarda tedaviye devam etmek amacıyla (idame) 2 yıl süreyle kullanılabilir.

b) Kronik lenfositik lösemi

Kronik lenfositik lösemi (KLL), yetişkinlerde görülen en yaygın lösemi türüdür. KLL, kemik iliğinde oluşan ve lenf düğümlerinde gelişen spesifik bir lenfosit olan B hücresini etkiler. KLL hastalığı bulunan hastalar, özellikle kemik iliğinde ve kanda biriken çok fazla sayıda anormal lenfosite sahiptir. KLL hastalığınız sebebiyle sizde görülen belirtilerin sebebi, bu anormal B- lenfositlerinin çoğalmasıdır. MABTHERA, fludarabin ve siklofosfamid adı verilen ilaçlar ile kombinasyon halinde bu hücreleri tahrip ederek, biyolojik işlemler ile vücuttan kademeli olarak uzaklaştırır.

3.MABTHERA nasıl kullanılır ?

a) Eğer Hodgkin-dışı Lenfoma için tedavi ediliyorsanız

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Eğer tek başına MABTHERA kullanıyorsanız, haftada bir olmak üzere 4 infüzyon alacaksınız (1., 8., 15. ve 22. günler); bu durumda tedavi kürü genellikle 22 gün sürecektir. MABTHERA ile tedavi kürleri tekrarlanabilir.

Eğer diğer ilaçlarla birlikte MABTHERA kullanıyorsanız, MABTHERA infüzyonunu diğer ilaçlarınızla aynı günde alacaksınız; bu genellikle üçer haftalık aralıklarla toplamda 8 defa olacaktır.

Eğer tedaviye yanıt verdiyseniz ve MABTHERA’yı uzun süreli (idame) tedavi amacıyla alıyorsanız, MABTHERA infüzyonunu her üç ayda bir, toplamda iki yıl süreyle alacaksınız.

b) Eğer kronik lenfositik lösemi için tedavi ediliyorsanız

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

MABTHERA’yı diğer kemoterapi ilaçları ile birlikte kullanıyorsanız, MABTHERA infüzyonlarınızı 1. kürün ilk gününde (0. gün) ve sonra her kürün ilk gününde toplam 6 kür olacak şekilde alacaksınız. Her bir kür 28 gün sürer. Kemoterapi, MABTHERA infüzyonundan sonra verilmelidir. Doktorunuz, aynı zamanda destekleyici tedavi alıp almayacağınıza karar verecektir.

Uygulama yolu ve metodu

MABTHERA direkt damarlarınıza verilen damla infüzyon şeklinde uygulanır.

MABTHERA kullanırken, infüzyon sırasında oluşabilecek olası yan etkiler nedeniyle bir sağlık mesleği mensubu tarafından izleneceksiniz.

İnfüzyondan önce MABTHERA’nın olası yan etkilerini önlemek veya azaltmak amacıyla size bazı ilaçlar verilecektir.

Doktorunuz hastalığınızın durumuna bağlı olarak ne kadar MABTHERA kullanılacağına karar verecektir.

Değişik yaş grupları

Çocuklarda kullanımı

Çocuk hastalarda MABTHERA ile yapılan çalışmalar yetersizdir, bu nedenle kullanılması önerilmez.

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzeri) MABTHERA kullanımı ile ilgili özel bir uyarı bulunmamaktadır.

Özel kullanım durumları

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Eğer MABTHERA ’nın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla MABTHERA kullanırsanız

Kullanmanız gerekenden daha fazla MABTHERA kullanırsanız

MABTHERA'i kullanmayı unuttuysanız

Doktorunuz atlanan dozun ne zaman uygulanacağına karar verecektir.

Takip eden dozun yeni uygulama zamanı için doktorunuzun talimatlarına uymanız önemlidir.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

MABTHERA ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Tedavi sonlandığında oluşabilecek etkiler bilinmemektedir.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi MABTHERA’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Yan etkilerin çoğu hafif ve orta şiddettedir ancak bazıları şiddetli olabilir ve tedavi gerektirebilir.
Seyrek olarak bu yan etkilerin bazıları ölümcül olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa, MABTHERA'yı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

• İnfüzyona bağlı gelişen yan etkiler

İlk infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki 2 saat içerisinde:

ateş

üşüme

titreme gelişebilir.

Daha az sıklıkta olmak üzere bazı hastalarda:

kaşıntı

döküntü

bitkinlik

hasta hissetme

baş ağrısı

nefes almada güçlük

dil veya boğaz şişmesi

burun akıntısı veya kaşınması

kusma

ateş basması

çarpıntı

kalp krizi veya trombosit sayısında düşme görülebilir.

Kalp hastalığınız veya kalp spazmınız varsa bunlar kötüleşebilir. Bu belirtilerden herhangi biri gelişirse, derhal size infüzyon yapan kişiye haber veriniz çünkü infüzyonun yavaşlatılması veya durdurulması gerekebilir. Antihistaminik veya parasetamol gibi ek bir tedaviye ihtiyacınız olabilir.
Belirtiler kesilince veya iyileşince infüzyona devam edilebilir. Bu yan etkiler ikinci infüzyondan sonra daha az ortaya çıkma eğilimindedirler. Eğer ciddi bir infüzyon reaksiyonu yaşıyorsanız doktorunuz MABTHERA tedavisini kesebilir.

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin MABTHERA’ya karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz: Enfeksiyonlar

MABTHERA tedavisinden sonra:

ateş

öksürük

boğaz ağrısı

• idrar yaparken yanma gibi enfeksiyon belirtileri yaşıyorsanız,

• kendinizi zayıf veya genel olarak kötü hissediyorsanız doktorunuza bildiriniz.

MABTHERA tedavisinden sonra enfeksiyona daha kolay yakalanabilirsiniz. Bunlar sıklıkla soğuk algınlığı şeklindedir ancak, akciğer iltihabı (pnömoni) veya idrar yolları ile ilgili enfeksiyon vakaları da görülmüştür.

Çok seyrek olarak, MABTHERA kullanan bazı hastalarda ölümcül olabilen ciddi beyin enfeksiyonu meydana gelmiştir. Hafıza kaybı, düşünmede zorluk, yürüme güçlüğü veya görme kaybı yaşarsanız bu durumu derhal doktorunuza bildiriniz.

Hodgkin-dışı lenfoma için kemoterapi ile birlikte MABTHERA alıyorsanız, bazı vakalarda ölümle sonuçlanabilen, sindirim sistemi tıkanması ve delinmesi görülebilir.

Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir.

Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz:

Çok yaygın bildirilen yan etkiler (10 hastanın en az 1’inde görülebilir):

akciğer enfeksiyonu (bakteriyel pnömoni) ve herpes (viral) gibi enfeksiyonlar veya bronşların iltihaplanması (bronşit)

beyaz kan hücrelerinin azalması (ateşle birlikte veya ateşsiz seyreden), trombositlerin azalması

infüzyon sonrası görülen alerjik reaksiyonlar

mide bulantısı

deri döküntüsü, kaşıntı, kafa derisinde saçsız bölgelerin oluşması, ateş, titreme, güçsüzlük, baş ağrısı

bağışıklık sisteminin zayıflaması (IgG olarak bilinen antikor seviyelerinde düşme)

Yaygın olarak bildirilen yan etkiler (10 hastanın 1’inden az, fakat 100 hastanın 1’inden fazla görülebilir):

sepsis (yaygın enfeksiyon) ve pnömoni gibi bakteriyel enfeksiyonlar , herpes ve hepatit B gibi viral enfeksiyonlar veya kandidaya bağlı (mantar ) bronş ve sinüslerin iltihaplanması veya kaynağı bilinmeyen diğer genel enfeksiyonlar

kırmızı kan hücrelerinin, beyaz kan hücrelerinin ve kandaki pıhtılaşmayı sağlayan hücrelerin (trombosit) sayısında azalma olması

alerjik reaksiyonlar (aşırı duyarlılık)

kan şekeri yüksekliği, kilo kaybı, yüz ve vücutta ödem, kanda LDH adı verilen enzim seviyelerinin artması ve düşük kan kalsiyum seviyesi

deride uyuşma, karıncalanma, iğnelenme, yanma, kabarma gibi anormal hisler ve dokunma duyusunda azalma. Kan damarlarının genişlemesi sonucu yüz kızarması, derinin morarması,

huzursuz hissetme, uykuya dalmada zorluk, baş dönmesi, kaygı

gözyaşı miktarında artma, gözyaşı salgılama bozukluğu, gözde iltihaplanma (konjonktivit)

kulak çınlaması, kulak ağrısı

kalple ilgili rahatsızlıklar (kalp krizi, düzensiz kalp atışı, kalbin anormal hızlı    atması)

yüksek veya düşük kan basıncı, ayağa kalkıldığında kan basıncında düşme

akciğer, boğaz ve/veya sinüslerde iltihaplanma, tahriş ve/veya daralma,    nefes darlığı,

organlara yetersiz oksijen gitmesi, öksürme

kusma, ishal, karın ağrısı, ağız ve boğazda tahriş ya da yara olması, yutma güçlüğü, kabızlık, hazımsızlık. Yeme bozuklukları; az yemek yeme ve bunun sonucunda tehlikeli bir şekilde zayıflama.

deride bozukluklar, deride yanma hissi, kaşıntı, terlemede artış, gece terlemeleri

kas ve iskelet sistemi ile ilgili bozukluklar, kasların anormal sertleşmesi, ağrı, eklem ağrısı, kas ağrısı, sırt ve boyun ağrısı.

genel bozukluklar, tümör ağrısı, yüzde ve derinin diğer bölgelerinde kızarıklıklar oluşması genel rahatsızlık ve huzursuzluk, grip belirtileri, bitkinlik, titreme, çoklu organ yetmezliği.

Yaygın olmayan yan etkiler (100 hastanın 1’inden az, fakat 1000 hastanın 1’inden fazla görülebilir):

kanda anormal pıhtılaşma, kan hücrelerinin üretiminde düşüş, kırmızı kan hücrelerinin sayısında otoimmün nedenle azalma (vücudun kendi dokularını antijen olarak algılaması ve bu dokulara karşı antikor oluşması), lenf bezlerinin şişmesi veya büyümesi

günlük aktivitelere olan ilginin azalması, keyif alamama, karamsarlık, sinirlilik

tat almada değişiklikler

kalple ilgili bozukluklar (kalp krizi, kalp atımının anormal hızlanması, kalp atım hızının azalması, düzensiz kalp atımı, göğüs ağrısı), akciğerlerde iltihaplanma, tahriş ve/veya daralma, astım, nefes darlığı

karın genişlemesi

infüzyon yapılan yerde ağrı

Eğer diğer ilaçlarla beraber MABTHERA kullanıyorsanız, yaşadığınız yan etkilerin bir kısmı diğer ilaca da bağlı olabilir.

Yan etkilerin raporlanması

2.MABTHERA kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

MABTHERA'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer,

• Rituksimab’a, diğer benzer proteinlere veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine alerjik (aşırı duyarlı) iseniz.

• Aktif, ciddi bir enfeksiyon geçiriyorsanız veya bağışıklık sisteminiz çok zayıflamışsa.

Bu durumlardan emin değilseniz, doktorunuza danışınız.

MABTHERA'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

   İnfüzyon reaksiyonları: İnfüzyon reaksiyonları MABTHERA tedavisinin en yaygın görülen yan etkisidir. MABTHERA infüzyonu sırasında veya 24 saat sonrasında ciddi infüzyon reaksiyonları meydana gelebilir. Doktorunuzun, MABTHERA infüzyonu öncesinde, ciddi infüzyon reaksiyonu yaşama riskinizi azaltmak için size ilaçlar vermesi gerekir.

MABTHERA infüzyonu sırasında veya sonrasında aşağıdaki yakınmaları yaşıyorsanız hemen doktorunuza söyleyiniz veya tıbbi yardım alınız:

• ürtiker (kaşıntılı, kırmızı noktalar) veya döküntü
• kaşıntı
• dudak, dil, boğaz veya yüzün şişmesi
• ani öksürük
• nefes darlığı, nefes alma güçlüğü veya hırıltılı ses çıkarma
• güçsüzlük
• sersemlik veya baygınlık hissi
• çarpıntı
• göğüs ağrısı

   Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML): PML, bir virüs sebebiyle meydana gelen, seyrek görülen ciddi bir beyin enfeksiyonudur. PML, bağışıklık sistemi zayıflamış olan insanlarda görülebilir. Yalnızca MABTHERA ile veya bağışıklık sisteminizi baskılayan diğer ilaçlarla tedavi ediliyorsanız sizde PML görülme riski artar. PML, ölüm veya ciddi sakatlıkla sonuçlanabilir. PML için bilinen bir tedavi, önleme yolu veya ilaç yoktur.

Eğer aşağıdaki yakınmaları yaşıyorsanız veya bir yakınınız sizde bu yakınmaları fark ettiyse hemen doktorunuza söyleyiniz:

• düşünme zorluğu veya kafa karışıklığı
• denge kaybı
• yürüme veya konuşma tarzınızda değişiklik
• vücudunuzun bir tarafında güçsüzlük veya zayıflık
• bulanık görme veya görme kaybı

   Tümör Lizis Sendromu (TLS): TLS, bazı kanser hücrelerinin hızlı bir şekilde yayılması sonucu meydana gelir.

TLS aşağıdaki sorunları yaşamanıza sebep olabilir:

• böbrek yetmezliği ve diyaliz tedavisi
• kalp ritminde bozukluklar

Doktorunuz, yapılacak kan testleri ile sizde TLS meydana gelip gelmediğini kontrol edebilir, TLS’nin meydana gelmesini önlemek için ilaç verebilir.

   Ciddi cilt reaksiyonları: MABTHERA tedavisi sırasında herhangi bir zamanda aşağıdaki yakınmaları yaşarsanız hemen doktorunuza söyleyiniz veya tıbbi yardım alınız:

• cildinizde, dudaklarınızda veya ağzınızda ağrılı yaralar veya ülserler
• kabarcıklar
• ciltte soyulmalar
• döküntü
• çıbanlar

Eğer,

• Şu anda hepatit enfeksiyonunuz olduğunu düşünüyorsanız veya geçmişte bu hastalığı geçirdiyseniz. Hepatit B hastalığı olan birkaç hasta, çok seyrek vakalarda ölümcül olabilen hepatitin yeniden alevlenmesi olayını yaşamışlardır. Geçmişinde hepatit B öyküsü bulunan hastalar doktorları tarafından aktif hepatit B belirtilerine karşı dikkatle kontrol edileceklerdir.
• Yüksek kan basıncı için ilaç alıyorsanız. MABTHERA infüzyonundan 12 saat önce ilacınızı almayı kesmeniz sizden istenebilir. Bazı kişilerde infüzyon sırasında kan basıncında düşme yaşanmıştır.
• Herhangi bir kalp rahatsızlığı geçirdiyseniz (örneğin kalp spazmı, çarpıntı veya kalp yetersizliği) veya geçmişte nefes alma sorunları çektiyseniz. Doktorunuz MABTHERA tedavisi sırasında size özel ilgi gösterecektir.
• MABTHERA kullanıyorsanız ve lenfomanız varsa sindirim sistemi tıkanıklığı veya delinmesi yönünde dikkat etmelisiniz

Halihazırda MABTHERA’nın çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı ile ilgili yeterli bilgi

bulunmamaktadır; eğer 18 yaşın altındaysanız, siz veya aileniz MABTHERA’nın sizin için uygun

olup olmadığını doktorunuza danışmalıdır.

Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza

danışınız.

MABTHERA'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

MABTHERA'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• Eğer hamileyseniz, hamile olduğunuzu düşünüyorsanız veya hamile kalmaya niyetliyseniz bunu doktorunuza bildiriniz. Bunun nedeni MABTHERA’nın bir antikor olması ve plasentayı geçip bebeğinizi etkileyebilmesidir.
• Eğer hamile kalabilme durumunuz varsa, MABTHERA tedavisi sırasında ve son MABTHERA tedavinizden 12 ay sonrasına kadar etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalısınız.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

• MABTHERA aynı zamanda süte de geçebilir. MABTHERA tedavisi sırasında ve son MABTHERA tedavinizden 12 ay sonrasına kadar bebeğinizi emzirmemelisiniz.

Araç ve makina kullanımı

MABTHERA’nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi olup olmadığı bilinmemektedir.

MABTHERA'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

MABTHERA, flakon başına yaklaşık 55 mg sodyum ihtiva eder. Sodyum miktarı 1 mmol’den (23 mg) fazladır. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Aynı anda birden fazla ilaç kullanmak ilaçların etkisini kuvvetlendirebileceği veya zayıflatabileceği için bu durum çok önemlidir. Doktorunuz tarafından güvenli olduğu belirtilmediği sürece MABTHERA diğer ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

5.MABTHERA'in saklanması

MABTHERA ’yı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

Ürünü buzdolabında (2°C - 8°C) saklayınız. Flakonları direkt güneş ışığından koruyunuz.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra MABTHERA'i kullanmayınız.

Çevreyi korumak amacıyla kullanmadığınız MABTHERA ’yı şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.

Ruhsat sahibi:

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi Eski Büyükdere Caddesi No: 13 34398 Maslak / İstanbul

Üretim yeri:

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse CH-4070 Basel / İsviçre

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MABTHERA 100 mg/10 mL i.v. infüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir flakon 10 mL'lik çözelti içinde 100 mg rituksimab içerir.
Çözeltinin her mL'sinde 10 mg rituksimab bulunur.
Rituksimab insan IgG1 sabit bölgeleri ve sırasıyla değişken mürin hafif zincir ve ağır zincir içeren bir glikozile immünoglobulin sunan, genetik mühendisliği ile üretilen kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Antikor, memelilerin (Çin hamster over hücresi) hücre süspansiyon kültüründe üretilir ve viral aktivasyon ve çıkarma prosedürlerini içerecek şekilde afinite kromotografisi ve iyon değiştirme ile saflaştırılır.

Yardımcı maddeler:

• Sodyum sitrat dihidrat: 7.35 mg/mL
• Sodyum klorür : 9.0 mg/ mL
• Sodyum hidroksit : pH ayarı için y.m.
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon.
Çözelti berrak, renksiz bir sıvıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Hodgkin-dışı Lenfoma (NHL)

MABTHERA'nın,
- Nükseden veya kemorezistan CD20 pozitif foliküler lenfoma, difüz büyük B hücreli lenfoma, mantle hücreli lenfoma tanılı hastaların tedavisinde
- Daha önce tedavi edilmemiş evre III-IV foliküler lenfomalı hastalarda kemoterapi ile kombinasyon halinde
- İndüksiyon tedavisine yanıt veren foliküler lenfomalı hastalarda idame tedavisi olarak (en fazla 2 yıl süreyle ve en fazla 8 siklus olarak)
- CD20 pozitif, difüz büyük B hücreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedir.

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL)

Birinci basamak:

MABTHERA, tedavi endikasyonu olan, performans durumu iyi olan (ECOG 0-1), 17 p delesyonu bulunmayan KLL hastalarının birinci basamak tedavisinde fludarabin ve siklofosfamid ile kombine olarak kullanılır.

Relaps/Refrakter (Nükseden/Dirençli)

Relaps/refrakter, tedavi endikasyonu olan, daha önce fludarabin ve alkilleyici ajanlarla tedavi sonrası progresyon gelişmiş, 65 yaş ve altı, ECOG performans statüsü 0-1 olan, 17p delesyonu bulunmayan, kronik lenfositer lösemi hastalarında, fludarabin ve siklofosfamid ile kombine olarak 4 kür rituksimab kullanılması uygundur.
İlk kürde 375 mg/m², diğer kürlerde 500 mg/m² kullanılabilir; 4 kür sonunda en az kısmi yanıt alınması halinde, 2 kür daha verilerek tedavi 6 küre tamamlanabilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi: Standart doz

Düşük-evreli veya foliküler Hodgkin-dışı lenfoma:

Her MABTHERA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.
MABTHERA steroid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerle premedikasyon da ayrıca göz önünde bulundurulmalıdır.

Başlangıç tedavisi:

Erişkin hastalarda monoterapi olarak uygulanan MABTHERA için önerilen doz, 4 hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla (bkz. İlk infüzyon ve izleyen infüzyonlar) verilen 375 mg/m vücut yüzey alanıdır.
Herhangi bir kemoterapi ile kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu, her siklüste 375 mg/m vücut yüzey alanı olacak şekilde toplam:
- R-CVP ile birlikte 8 siklüs (21 gün/siklüs)
- R-MCP ile birlikte 8 siklüs (28 gün/siklüs)
- R-CHOP ile birlikte 8 siklüs (21 gün/siklüs); 4 siklüs sonunda tam remisyon elde edildiyse 6 siklüs kullanılır
- R-CHVP-İnterferon ile 6 siklüs (21 gün/siklüs)
Eğer uygulanabilirse, MABTHERA, kemoterapinin glukokortikoid bileşeninin i.v. yolla verilmesinden sonra her bir kemoterapi siklusunun ilk gününde uygulanmalıdır.

Nüksten sonra tekrarlanan tedavi:

Başlangıçta MABTHERA'ya yanıt veren hastalar dört hafta süreyle haftada bir kere i.v. infüzyon yoluyla uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda MABTHERA ile yeniden tedavi edilmişlerdir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler; Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz).

İdame tedavisi:

İndüksiyon tedavisine yanıt vermiş olan hastalar, hastalık ilerleyene kadar ya da maksimum iki yıl süresince, üç ayda bir 375 mg/m² vücut yüzey alanı dozunda verilen MABTHERA ile (en çok 8 siklus olarak) idame tedavisi görebilir.

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma:

Her MABTHERA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.
MABTHERA steroid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerle premedikasyon da ayrıca göz önünde bulundurulmalıdır.
MABTHERA, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, prednizon ve vinkristin) kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde kullanılmalıdır. Önerilen MABTHERA dozu, her kemoterapi siklusunun 1. gününde, 8 siklus için, CHOP rejiminin glukokortikoid bileşeni i.v. yoldan uygulandıktan sonra verilmek üzere, 375 mg/m² vücut yüzey alanıdır. CHOP rejiminin öteki bileşenleri, MABTHERA uygulandıktan sonra verilmelidir (bkz. ilk infüzyon ve izleyen infüzyonlar).

Kronik Lenfositik Lösemi (KLL):

Her MABTHERA infüzyonundan önce, analjezik/antipiretik (örn. parasetamol) ve antihistaminik ilaçtan (örn. difenhidramin) oluşan bir premedikasyon her zaman yapılmalıdır.
MABTHERA steroid içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde verilmiyorsa, glukokortikoidlerle premedikasyon da ayrıca göz önünde bulundurulmalıdır.
KLL hastaları için, tümör lizis sendromu (TLS) riskini azaltmak amacıyla tedavi başlangıcından 48 saat öncesinde yeterli hidrasyon ve ürikostatik uygulanmaya başlanması ile profilaksi önerilmektedir. Lenfosit sayıları >25 x10⁹/L olan tüm KLL hastalarında akut infüzyon reaksiyonları ve/veya sitokin salıverilme sendromunun oranını ve ciddiyetini azaltmak amacıyla, MABTHERA infüzyonundan kısa bir süre önce 100 mg IV prednizon/prednizolon uygulanması önerilmektedir.
Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/ refrakter hastalar için kemoterapiyle kombinasyon halinde önerilen MABTHERA dozu, toplam 6 kür olmak üzere, ilk tedavi kürünün
0.gününde uygulanan 375 mg/m² vücut yüzey alanı ve sonrasındaki her kürün
1.gününde uygulanan 500 mg/m vücut yüzey alanıdır (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Kemoterapi, MABTHERA infüzyonundan sonra verilmelidir.

İlk infüzyon

Önerilen ilk infüzyon hızı 50 mg/saattir; sonra her 30 dakikada bir 50 mg/saatlik artışlarla hız maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

İzl^^en infu^-yonlar

Sonraki MABTHERA infüzyonlanna 100 mg/saat hızıyla başlanabilir ve daha sonra her 30 dakikada bir 100 mg/saatlik artışlarla oran maksimum 400 mg/saate çıkarılabilir.

Tedavi sırasında doz ayarlamaları

MABTHERA dozunda herhangi bir azaltım önerilmemektedir. MABTHERA, kemoterapi ile kombine halde uygulandığında, kemoterapötik ilaçlar için geçerli standart doz azaltımları yapılmalıdır.

Uygulama şekli:

MABTHERA sadece ona ayrılmış damar yoluyla, tek başına intravenöz infüzyonla, tüm resüsitasyon olanaklarının eksiksiz olarak hazır bulunduğu bir ortamda ve uzman bir hekimin yakın gözetimi altında uygulanmalıdır.

Hazırlanmış infüzyon solüsyonlarını i.v. push veya bolus yoluyla uygulamayınız.

(bkz.
bölüm 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği olan hastalarda özel bir kullanım söz konusu değildir.

Pediyatrik popülasyon ve adolesanlar:

MABTHERA'nın pediyatrik hastalar üzerinde güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (> 65 yaş) herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye veya ürünün içindeki herhangi bir maddeye veya mürin proteinlerine aşırı duyarlılık olması durumunda
• Aktif, ciddi enfeksiyonlarda (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
• İmmün sistemi ciddi şekilde baskılanmış hastalarda

UYARI: ÖLÜMCÜL İNFÜZYON REAKSİYONLARI, TÜMÖR LİZİS SENDROMU (TLS), CİDDİ MUKOKÜTANÖZ REAKSİYONLAR VE PROGRESİF MULTİFOKAL LÖKOENSEFALOPATİ (PML)

İnfüzyon Reaksiyonları

MABTHERA infüzyonları ciddi, ölümcül olabilen infüzyon reaksiyonları ile sonuçlanabilir. MABTHERA infüzyonu sonrasındaki 24 saat içinde ölüm vakaları görülmüştür. Ölümcül infüzyon reaksiyonlarının yaklaşık % 80'i ilk infüzyonla ilişkili olarak görülmüştür. İnfüzyon sırasında hastaları dikkatlice gözlemleyiniz. Evre 3 veya 4 infüzyon reaksiyonları gelişirse MABTHERA infüzyonunu kesiniz ve tıbbi tedavi uygulayınız (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Hodgkin dışı lenfoma (NHL) hastalarının MABTHERA tedavisi sonrasında, TLS sonucu, diyaliz gerektiren ve ölümle sonuçlanan akut renal yetmezlik görülebilir.

Ciddi Mukokütanöz Reaksiyonlar

MABTHERA kullanan hastalarda ölümcül olabilen, ciddi mukokütanöz reaksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler).

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

MABTHERA kullanan hastalarda PML ile sonuçlanan JC virüs aktivasyonu ve ölüm meydana gelebilir.

Hodgkin-dışı lenfoma ve kronik lenfositik lösemi hastaları

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar:

MABTHERA'nın, infüzyonla ilişkili reaksiyonları sitokinlerin ve/veya diğer kimyasal mediyatörlerin salıverilmesine bağlı olabilir. İnfüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar, aşırı duyarlılık reaksiyonlarından veya sitokin salınma sendromundan klinik olarak ayırt edilemeyebilir. Pazarlama sonrası kullanım sırasında ölümle sonuçlanan şiddetli infüzyonla ilişkili vakalar bildirilmiştir. Sıklıkla ilk MABTHERA infüzyonun başlamasından 30 dakika - 2 saat sonra ortaya çıkan şiddetli infüzyonla ilişkili reaksiyonlar,

pulmoner olaylarhızlı tümör lizisitümör lizis sendromu (TLS)

belirtileri de görülmüştür ( bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
İnfüzyon reaksiyonu semptomları, genellikle infüzyonun kesilmesiyle geriler. Difenhidramin ve asetaminofenle infüzyon ile ilgili semptomların tedavisi tavsiye edilir. Bronkodilatörler ya da i.v salin çözeltisi ile ilave tedavi endike olabilir. Çoğu vakada infüzyona, semptomlar tamamen ortadan kalktığında hızı %50 azaltılarak (örneğin, 100 mg/saatten 50 mg/saate) devam edilebilir. Hayatı tehdit etmeyen infüzyon ile ilgili reaksiyon görülen çoğu hasta, MABTHERA tedavisini tam olarak tamamlayabilmiştir. Belirti ve semptomların tamamen ortadan kalkmasından sonra yapılan tedaviler, seyrek olarak tekrarlayan ciddi infüzyon ile ilgili reaksiyonlarla sonuçlanmıştır. Anafilaktik ve diğer hipersensitivite reaksiyonları, hastalara proteinlerin intravenöz uygulamasını takiben rapor edilmiştir. MABTHERA'ya karşı hipersensitivite reaksiyonlarında derhal kullanım için epinefrin, antihistaminikler ve glukokortikoidler mevcut olmalıdır.
KLL ve mantle hücreli lenfoma hastaları gibi, dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi (>25 x 10⁹/L) ya da yüksek tümör yükü olan hastalarda özellikle ciddi infüzyon ile ilgili reaksiyon görülme riski yüksek olabilir. Bu hastalar ancak aşırı dikkatle tedavi edilmelidir, ilk infüzyonun başından sonuna kadar çok yakından gözlemlenmelidir. Bu hastalarda, ilk kür sırasında ve lenfosit sayısının hala >25 x 10⁹/L olduğu takip eden kürlerde ilk infüzyon hızının azaltılması veya iki güne bölünerek verilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.

Pulmoner vakalar:

Pulmoner vakalar hipoksi, akciğer infiltrasyonu ve akut solunum yetmezliğini içermektedir. Bu vakaların bir kısmında öncesinde şiddetli bronkospazm ve dispne görülmüştür. Bazı vakalarda, zaman içinde semptomlar daha da ağırlaşırken diğerlerinde başlangıçta görülen iyileşme daha sonra yerini klinik kötüleşmeye bırakmıştır. Bu nedenle, pulmoner vakalar ve diğer şiddetli infüzyonla ilişkili semptomları bulunan hastalar, semptomları tamamen ortadan kalkana kadar yakından takip edilmelidir. Geçmişte pulmoner yetmezliği olan hastalar veya pulmoner tümör infiltrasyonu bulunan hastalar daha kötü sonuç verme riski altında olabilirler ve bu hastalar daha dikkatli tedavi edilmelidirler. Akut solunum yetmezliğine, akciğer grafisinde görülen pulmoner dokular arası infiltrasyon ya da ödem gibi olaylar eşlik edebilir. Sendrom, genellikle ilk infüzyonun başlatılmasından sonraki bir ya da iki saat içinde kendini gösterir. Ciddi pulmoner olaylar görülen hastalarda infüzyon derhal kesilmeli (bkz. bölüm 2.2 Pozoloji ve uygulama şekli) ve agresif semptomatik tedavi başlanmalıdır.

Hızlı tümör lizisi:

MABTHERA, benign ve malign CD20 pozitif hücrelerin hızlı lizisine aracılık etmektedir. Yüksek sayıda sirküle eden malign lenfosite sahip hastalarda ilk MABTHERA infüzyonundan 1 ila 2 saat sonra TLS ile ilişkili belirti ve semptomlar (örneğin hiperürisemi, hiperkalemi, hipokalsemi, hiperfosfatemi, akut böbrek yetmezliği, yüksek LDH) bildirilmiştir. Hızlı tümör lizisi geliştirme riski altındaki hastalarda TLS profilaksisi gündeme getirilmelidir (örneğin, yüksek tümör yükü ya da KLL ve Mantle hücreli lenfoma olan hastalar gibi dolaşımda yüksek sayıda malign hücresi olan (>25 x 10⁹/L) hastalar). Bu hastalar yakından takip edilmeli ve uygun laboratuvar gözlemi uygulanmalıdır. Hızlı tümör lizisi ile tutarlı belirti ve semptom geliştiren hastalar için uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Tedavinin sağlanması, belirti ve semptomların tamamen ortadan kalkmasından sonra, sınırlı sayıdaki vakada profilaktik TLS tedavisi ile birlikte takip eden MABTHERA terapisi de uygulanır.

Ciddi mukokütanöz reaksiyonlar:

MABTHERA tedavisi sırasında ölümle sonuçlanabilen mukokutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu vakalar paraneoplastik pemfigus, Stevens-Johnson sendromu, liken dermatiti, vezikülobüllöz dermatit ve toksik epidermal nekrolizi içermektedir. Bildirilen olaylarda reaksiyonun başlangıcı MABTHERA uygulamasının 1 ila 13 hafta sonrasında olmuştur. Şiddetli mukokutanöz reaksiyonlarla karşılaşılan hastalarda, tedaviye son verilmeli ve hastalar gecikmeden tıbbi kontrolden geçirilmelidir. Deri biyopsisi, değişik mukokutanöz reaksiyonları ayırt etmeyi ve uygun tedaviye ulaşmayı sağlar. MABTHERA'nın mukokutanöz reaksiyonları göstermiş hastalarda tekrar kullanımı ile ilgili güvenliği tespit edilmemiştir.

Kardiyovasküler:

MABTHERA infüzyonu sırasında hipotansiyon oluşabileceğinden MABTHERA infüzyonundan 12 saat öncesinden başlanarak ve infüzyon sırasında antihipertansif ilaç kullanılmamasına dikkat edilmelidir. MABTHERA ile tedavi edilen hastalarda, anjina pektoris veya atriyal flatter ve fibrilasyon gibi kardiyak aritmiler, kalp yetmezliği ve/veya miyokardiyal infarktüs meydana gelmiştir.Bu nedenle kardiyak hastalık hikayesi olan hastalar infüzyon sırasında ve sonrasında dikkatle izlenmelidir.

Kan sayımının izlenmesi:

Monoterapi şeklinde uygulanan MABTHERA miyelosupresif olmadığı halde, nötrofil sayısı <1.5 x 10⁹/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 10⁹/L olan hastalar MABTHERA ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu tip hastalarla ilgili klinik deneyimler sınırlıdır. MABTHERA otolog kemik iliği transplantasyonu olanlarda ve miyelotoksisite indüklenmediği halde kemik iliği fonksiyonlarında azalma olan diğer risk gruplarında kullanılmıştır.
MABTHERA monoterapisi sırasında düzenli olarak kan hücrelerinin sayımına (trombosit sayısı dahil) dikkat edilmelidir. MABTHERA, CHOP veya CVP kemoterapisi ile kombinasyon şeklinde verildiğinde, rutin tıbbi uygulamalar doğrultusunda tam kan sayımları yapılmalıdır.

Enfeksiyonlar:

MABTHERA tedavisi sırasında ölümcül, ciddi enfeksiyonlar meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). MABTHERA tedavisi, aktif, ciddi enfeksiyonu (ör. tüberküloz, sepsis ve fırsatçı enfeksiyonlar, bkz. bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar) bulunan hastalarda başlatılmamalıdır.
Doktorlar, tekrarlayan veya kronik enfeksiyon öyküsü bulunan veya hastayı ciddi enfeksiyonlara eğilimli hale getirecek şekilde altta yatan koşullara sahip hastalarda kullanırken dikkatli olmalıdırlar (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hepatit B Enfeksiyonları:

Fulminan hepatit raporları da dahil olmak üzere, bazı vakalarda ölümcül olabilen hepatit B reaktivasyonu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakaların büyük çoğunluğu, sitotoksik kemoterapiye maruz kalmıştır. Raporlarda hem temelde yatan hastalık durumu, hem de sitotoksik kemoterapi birbirine karıştırılmaktadır. Relaps/refrakter KLL hastalarında yapılan bir çalışmadan elde edilen kısıtlı verilere göre, MABTHERA tedavisi primer hepatit B enfeksiyonlarının sonucunu da kötüleştirebilmektedir.
MABTHERA tedavisi başlatılmadan önce, yüksek risk taşıyan hastalarda hepatit B virüs (HBV) taraması göz önünde bulundurulmalıdır. Hepatit B taşıyıcısı olanlar ve geçmişinde hepatit B öyküsü bulunan hastalar, MABTHERA tedavisi sırasında ve tedaviden aylar sonrasına (yedi ay) kadar aktif HBV enfeksiyonunun klinik ve laboratuvar belirtilerine karşı, dikkatlice izlenmelidirler.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML):

MABTHERA'nın NHL'de kullanımı sırasında, progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hastaların büyük çoğunluğu MABTHERA'yı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. NHL hastalarını tedavi eden doktorlar, nörolojik semptom bildiren hastaların ayırıcı tanısı sırasında PML'yi göz önünde bulundurmalı ve klinik gereklilik nedeniyle bir nörolog tarafından konsültasyon da dikkate alınmalıdır.
PML (Progresif Multifokal Lökoensefalopati) riski nedeniyle tedaviye devam edecek hastalardan yılda bir Nöroloji konsültasyonu istenmesi gerekir.

İmmünizasyon:

MABTHERA tedavisini takiben canlı viral aşılarla yapılan immünizasyonun güvenliliği üzerinde çalışma yapılmamıştır ve canlı virüs aşılarıyla aşılama yapılması önerilmemektedir.
MABTHERA ile tedavi edilen hastalar canlı olmayan aşılarla aşılanabilirler. Ancak canlı olmayan aşılarla yanıt oranları düşebilir. Randomize olmayan bir çalışmada MABTHERA monoterapisi alan relaps, düşük evreli NHL hastaları ile sağlıklı, tedavi görmemiş kontrol vakaları karşılaştırıldığında tetanoz hatırlatıcı antijenine (% 16'ya karşılık % 81) ve Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantijenine (antikor titrelerinde >2 katı artışa göre değerlendirildiğinde % 4'e karşılık % 69) düşük oranda yanıt gerçekleşmiştir.
Bir grup antijene karşı (Streptokokus pnömoni, influenza A, kabakulak, kızamıkçık, suçiçeği) ortalama tedavi öncesi antikor titreleri MABTHERA tedavisi sonrasında en az 6 ay süreyle korunmuştur.

Gastrointestinal reaksiyonlar:

Rituksimab kullanan lenfomalı hastalarda GİS obstrüksiyonu veya perforasyonu yönüyle dikkat edilmelidir.
MABTHERA, flakon başına yaklaşık 55 mg sodyum ihtiva eder. Sodyum miktarı 1 mmol'den (23 mg) fazladır. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Şu anda MABTHERA ile olası ilaç etkileşimleri konusunda sınırlı veri vardır.
KLL hastalarında, MABTHERA ile kombine kullanımın fludarabin veya siklofosfamidin farmakokinetiği üzerine bir etkisinin olmadığı, bununla birlikte fludarabin veya siklofosfamidin de MABTHERA farmakokinetiği üzerine açıkça bir etkisinin olmadığı görülmüştür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkinliğe ilişkin veri bulunmadığından kullanımı önerilmez.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Rituksimab'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Üreme çağındaki kadınlara MABTHERA tedavisi sırasında ve bu tedaviden 12 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

IgG immünoglobulinlerinin plasenta engelini geçtiği bilinmektedir. Sinomolgüs maymunlarıyla yürütülen gelişimsel toksisite çalışmalarında intrauterin embriyotoksisiteye ilişkin bir kanıt bulunmamıştır. MABTHERA uygulanan yeni doğmuş memeli hayvanların yavrularında postnatal dönemde B hücre popülasyonu yıkımı olduğu kaydedilmiştir. Anne vasıtasıyla MABTHERA'ya maruz kalan insan yenidoğanındaki B hücre seviyeleri klinik çalışmalarla araştırılmamıştır.
Gebe kadınlarda yapılmış çalışmalarda yeterli ve kontrollü veri elde edilememiştir, ancak gebelik süresince anneleri rituksimab'a maruz kalmış olan bazı yenidoğanlarda geçici B hücre deplesyonu ve lenfositopeni bildirilmiştir. Bu sebeplerle MABTHERA, potansiyel faydalar riskten fazla olmadığı sürece gebe kadınlarda uygulanmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Rituksimab'ın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Ancak maternal IgG süte geçmektedir. Bu durumda MABTHERA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Üreme yeteneği üzerine etkisi hakkında bilgi mevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MABTHERA'nın araç veya makine kullanma becerisine etkisini belirleyecek çalışmalar yapılmamıştır, ancak farmakolojik aktivite ve bugüne kadar bildirilen yan etkiler bu etkinin beklenmesi gerektiğini göstermez.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Hemato-Onkoloji klinik çalışmaları

MABTHERA ile tek başına ya da kemoterapi ile kombinasyonda rapor edilen yan etkilerin görülme sıklığı, aşağıda özetlenmektedir ve klinik çalışmalardan gelen verilere dayanmaktadır. Bu yan etkiler, hem tek kollu çalışmalarda meydana gelmiştir hem de başlıca randomize klinik çalışmaların en az birinde kontrol koluna kıyasla en az %2'lik bir farkla ortaya çıkmıştır. Yan etkiler, başlıca klinik çalışmaların herhangi birinde görülen en yüksek insidans oranına göre aşağıda uygun kategoriye eklenmiştir. Her sıklığın gruplandırmasında yan etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre listelenmektedir.

MABTHERA monoterapisi/ idame tedavisi:

Aşağıda verilen yan etkiler, Hodgkin-dışı lenfoma tedavisi ya da tekrar tedavisi için, tek ajan olarak haftalık MABTHERA ile tedavi edilen 356 düşük dereceli ya da foliküler lenfoma hastasının bulunduğu tek kollu çalışmalardan alınan verilere dayanmaktadır.(bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Aynı zamanda, CHOP ya da R-CHOP ile başlangıç indüksiyonuna yanıt veren sonrasında 2 yıla kadar idame tedavisi olarak MABTHERA alan foliküler lenfomalı 166 hastadan alınan verilere dayanan yan etkileri de içermektedir (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). Yan etkiler, monoterapi ile tedaviden sonra 12 aya kadar ve MABTHERA idame tedavisinden sonra 1 aya kadar rapor edilmiştir.

Klinik çalışmalarda MABTHERA monoterapisi (n=356) veya MABTHERA idame tedavisi (n= 166) alan düşük evreli ya da foliküler lenfomalı hastalarda rapor edilen yan etkilerin özeti

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar
Yaygın : sepsis, +pnömoni, +febril enfeksiyon, +herpes zoster, +solunum sistemi
enfeksiyonu, fungal enfeksiyonlar, etiyolojisi bilinmeyen enfeksiyonlar

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

nötropeni, lökopeni anemi, trombositopeni

pıhtılaşma bozuklukları, geçici aplastik anemi, hemolitik anemi, lenfadenopati

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın : anjiyoödem
Yaygın : hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın : hiperglisemi, kilo kaybı, periferal ödem, yüz ödemi, yüksek LDH,
hipokalsemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan : depresyon, sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın : parestezi, hipoestezi, ajitasyon, uykusuzluk, vazodilatasyon,
baş dönmesi, anksiyete Yaygın olmayan : tat alma duyusunda bozukluk

Göz hastalıkları

Yaygın : lakrimasyon bozukluğu, konjonktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın : kulak çınlaması, kulak ağrısı

Kardiyak bozukluklar

Yaygın : +miyokardiyal enfarktüs, aritmi, +atrial fibrilasyon, taşikardi, +kardiyak
bozukluk
Yaygın olmayan : +sol ventrikül yetmezliği, +supraventriküler taşikardi, +ventriküler taşikardi, +anjina, +miyokardiyal iskemi, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygın : hipertansiyon, ortostatik hipotansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın : bronkospazm, solunum hastalığı, göğüs ağrısı, nefes darlığı, öksürük,
rinit
Yaygın olmayan : astım, bronşiyolit obliterans, akciğer hastalığı, hipoksi

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : bulantı
Yaygın : kusma, diyare, karın ağrısı, disfaji, stomatit, konstipasyon, dispepsisi
anoreksi, boğaz irritasyonu Yaygın olmayan : karın genişlemesi

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok yaygın : kaşıntı, döküntü
Yaygın : ürtiker, +alopesi, terleme, gece terlemeleri

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın : hipertoni, miyalji, artralji, sırt ağrısı, boyun ağrısı, ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

ateş, titreme, asteni, baş ağrısı

tümör ağrısı, kızarma, kırıklık, soğuk algınlığı sendromu infüzyon yeri ağrısı

Araştırmalar

Çok yaygın : azalmış IgG seviyeleri
Her bir terim için görülme sıklığı, sadece ciddi (>3.derece Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) yaygın toksisite kriterleri) reaksiyonların dayandırıldığı ile işaretlenmiş
terimler haricinde, her dereceden (orta şiddetten ciddiye kadar) reaksiyona dayandırılmıştır. Sadece her iki çalışmada da gözlenen en yüksek frekans rapor edilmektedir.

NHL ve KLL 'de MABTHERA ile kemoterapi kombinasyonu

Aşağıda listelenen yan etkiler, monoterapi/idame tedavisi ile ve/veya daha yüksek bir görülme sıklığı gruplandırmasında: R-CHOP ile tedavi edilen difüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) olan 202 hasta ve sırasıyla, R-CHOP ya da R-CVP ile tedavi edilen foliküler lenfomalı 234 ve 162 hastadan ve fludarabin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde rituksimab ile tedavi edilen (R-FC) daha önce tedavi edilmemiş 397 KLL hastasından ve 274 relaps/refrakter KLL hastasından görülenlere ilaveten oluşan kontrollü klinik çalışmalardan rituksimab kolu verilerine dayanmaktadır (bkz. bölüm 3.1 Farmakodinamik özellikler).

DBBHL'de R-CHOP (n=202), foliküler lenfomada R-CHOP (n=234), foliküler lenfomada R-CVP (n=162), daha önce tedavi edilmemiş (n=397) veya relaps/refrakter KLL'de R-FC (n= 274) alan hastalarda rapor edilen ciddi yan etkilerin özeti:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : bronşit
Yaygın : akut bronşit, sinüzit, hepatit B*

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Çok yaygın : febril nötropeni, trombositopeni
Yaygın : pansitopeni, granülositopeni

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok yaygın : alopesi
Yaygın : cilt bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın : yorgunluk, titreme
*Reaktivasyon ve primer enfeksiyonları içerir; sıklık, relaps/refrakter KLL'deki R-FC rejimine dayanmaktadır
Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda >3.derece NCI yaygın toksisite kriterleri olarak belirtilmiş olan sadece ciddi reaksiyonlara dayandırılmıştır.
Yalnızca herhangi bir çalışmada gözlemlenen en yüksek sıklık raporlanır.
Aşağıdaki terimler, yan etki olarak rapor edilmiştir, bununla birlikte, kontrol kollarına kıyasla MABTHERA kollarında benzer (gruplar arasında <%2'lik fark) ya da daha düşük oranda rapor edilmiştir: Hematotoksisite, nötropenik infeksiyon, üriner sistem infeksiyonu, septik şok, akciğer süperinfeksiyonu, implant infeksiyonu, stafilokokal septisemi, akciğer infeksiyonu, rinore, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, algılama bozukluğu, venöz tromboz, mukozal inflamasyon, influenza benzeri hastalık, alt ekstremite ödemi, anormal ejeksiyon fraksiyonu, yüksek ateş, genel fiziksel sağlık bozukluğu, düşme, çoklu organ yetmezliği, derin ven trombozu, pozitif kan kültürü, yetersiz diabetes mellitus kontrolü.
Diğer kemoterapilerle (örneğin, MCP, CHVP-IFN) kombinasyonda MABTHERA için güvenlilik profili, eşdeğer popülasyonlarda MABTHERA ve CVP, CHOP veya FC kombinasyonu için tanımlanan güvenlilik profiliyle karşılaştırılabilirdir.

Seçilmiş, ciddi advers ilaç reaksiyonları üzerine daha fazla bilgi

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar:

Klinik çalışmalarda hastaların %50'sinden fazlasında infüzyon ile ilgili bir reaksiyonu düşündüren belirtiler ve semptomlar bildirilmiş ve bunlar çoğunlukla ilk infüzyondan sonra ve genelde ilk bir iki saat içinde görülmüştür. Bu belirtiler çoğunlukla ateş, titreme ve kasılmadan oluşmaktadır. Diğer semptomlar ise kızarma, anjiyoödem, bronkospazm, kusma, bulantı, ürtiker/döküntü, yorgunluk, baş ağrısı, boğazda tahriş, rinit, kaşıntı, ağrı, taşikardi, hipertansiyon, hipotansiyon, dispne, dispepsi, asteni ve tümör lizis sendromuna ilişkin belirleyici özelliklerdir. Vakaların %12'sinde infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar (bronkospazm, hipotansiyon gibi) meydana gelmiştir. Bazı vakalarda bildirilen diğer reaksiyonlar ise miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon, pulmoner ödem ve akut reversibl trombositopenidir. Anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği veya şiddetli kardiyak olaylar (kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, atriyal fibrilasyon) gibi önceden var olan kardiyak hastalıkların, pulmoner ödemin, çoklu organ yetmezliğinin ve solunum yetmezliğinin şiddetlenmesi çok az veya bilinmeyen bir sıklıkta bildirilmiştir. İnfüzyon ile ilgili semptomların insidansı, sonraki infüzyonlarla önemli ölçüde azalmış ve MABTHERA (içeren) tedavisinin sekizinci kürüyle %1'den daha aza inmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

MABTHERA hastaların %70 ila %80'inde B hücre sayısında düşmeye neden olmuş, ancak hastaların sadece küçük bir kısmında serum immünoglobülinlerinde azalma olmuştur.
Randomize çalışmaların MABTHERA içeren kolunda Herpes zoster'in yanı sıra lokalize olmuş kandida enfeksiyonları daha yüksek bir insidansta bildirilmiştir. MABTHERA monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %4'ünde şiddetli enfeksiyonlar raporlanmıştır. Gözlem grubu ile karşılaştırıldığında, MABTHERA ile 2 yıla kadarki idame tedavisi sırasında evre 3 veya 4 enfeksiyonlar dahil genel enfeksiyon sıklığı daha yüksektir. 2 yıllık tedavi periyodu boyunca rapor edilen enfeksiyonlar bakımından hiçbir kümülatif toksisite bulunmamaktadır. Ek olarak MABTHERA tedavisiyle bir kısmı ölümle sonuçlanan yeni, reaktive olan veya şiddetlenen diğer ciddi viral enfeksiyonlar rapor edilmiştir. Hastaların büyük çoğunluğu MABTHERA'yı kemoterapi ile birlikte veya hematopoetik kök hücre transplantasyonunun bir parçası olarak almışlardır. Bu çeşitli ciddi viral enfeksiyonlara herpes virüsleri nedeniyle oluşan enfeksiyonlar (sitomegalovirüs, Varisella zoster virüs ve Herpes simpleks virüs), JC virüs (Progresif multifokal lökoensefalopati (PML)) ve Hepatit C virüsü örnek verilebilir. Klinik çalışmalarda hastalık progresyonundan ve tekrar tedaviden sonra ölüme neden olabilen PML vakaları bildirilmiştir. Sitotoksik kemoterapi ile birlikte MABTHERA alan gönüllülerin çoğunda hepatit B reaktivasyonu vakaları bildirilmiştir. Nükseden/ dirençli_KLL'li hastalarda, evre 3/4 hepatit B enfeksiyonu insidansı FC kolundaki %0 değerine karşı R-FC'de %2'dir. Önceden Kaposi sarkomu olan ve rituksimab kullanan hastalarda Kaposi sarkomu'nda ilerleme gözlenmiştir. Bu vakalar, onaylı olmayan endikasyonlara bağlı kullanım sonucu meydana gelmiştir ve hastaların da çoğu HIV pozitif hastalardır.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

4 hafta boyunca MABTHERA monoterapisi verilerek yapılan klinik çalışmalarda, hastaların küçük bir kısmında hematolojik anormallikler meydana gelmiştir ve bunlar genelde