4.Olası yan etkiler nelerdir ?
Tüm ilaçlar gibi MEMKAR’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Donepezil hidroklorür ile en sık görülen yan etkiler ishal, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın: 10 hastanm en az Tinde görülebilir.
Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir. Seyrek: 1000 hastanın birinden az, fakat 10.000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Çok seyrek: 10.000 hastanın birinden az görülebilir.
Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
Seyrek:
• Karaciğer hasarı örneğin hepatit gibi. Hepatitin belirtileri kusma hissi veya kusma, iştah kaybı, genel olarak kendini kötü hissetmek, ateş, kaşıntı, gözlerin ve derinin sararması, koyu renkli idrar.
Yaygın olmayan:
• Mide veya duodenum (on iki parmak bağırsağı) ülseri. Ülserin belirtileri, mide ağrısı ve göbek ile göğüs kemiği arasında rahatsızlık (hazımsızlık) hissidir.
• Mide veya bağırsak kanaması. Bu durumda sizde, siyah katran benzeri dışkı veya rektumda kan görülmesi gibi etkiler gözlenebilir.
• Nöbet veya kasılma (konvülsiyon).
Çok seyrek:
• Kaslarda sertlik, terleme veya bilinç düzeyinde azalma ile birlikte seyreden ateş (Nöroleptik malign sendrom adı verilen bir hastalık)
Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir. “Ciddi yan etkiler çok seyrek görülür”.
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz:
Çok yaygın olarak bildirilen yan etkiler:
İshal, bulantı, baş ağrısı.
Yaygın olarak bildirilen yan etkiler:
Kas krampları, bitkinlik, insomnia (uyuma zorluğu), soğuk algınlığı, iştah kaybı, halüsinasyon (varsam, hayal görme), ajitasyon (huzursuzluk), saldırgan davranış, bayılma, baş dönmesi, mide rahatsızlığı, döküntü, kaşıntı, idrar kaçırma, ağrı, kazalar (hastalar düşmeye daha eğilimli hale gelebilir ve kazara yaralanmalar oluşabilir), anormal rüyalar.
Yaygın olmayan yan etkiler:
Kalp atımının yavaşlaması.
Seyrek olarak bildirilen yan etkiler:
Katılık, titreme veya özellikle yüz, dil ve ayrıca uzuvlarda kontrol edilemeyen hareketler.
Yan etkilerin raporlanması
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
MEMKAR 5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
Donepezil hidroklorür 5 mg (4.56 mg donepezil baza eşdeğer)
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 18.5 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet
Beyaz renkli, yuvarlak, bombeli, film kaplı tabletler
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik cndikasyonlar
MEMKAR hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.
Bu endikasyonda kullanıma dair özel uyarı ve önlemler için, 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler / Yaşlılar:
Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlanır. Tedaviye, verilecek en erken klinik yanıtların alınması ve donepezil hidroklorürün kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5mg/gün'lük doza en az bir ay süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5 mg dozunsağladığı klinik cevabın değerlendirilmesi ile MEMKAR'ın dozu, günde tek doz 10 mg'ayükseltilebilir. Önerilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır. 10 mg/gün'ün üstündeki dozlarklinik çalışmalarda incelenmemiştir.
Tedaviye ara verilmesi durumunda MEMKAR'ın yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür. Tedavinin aniden kesilmesinden sonra herhangi bir “rebound” etki veya geri çekilmeetkisi ile karşılaşılmamıştır.
Uygulama şekli:
MEMKAR oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Donepezil hidroklorürün klerensi bu şartlardan etkilenmediğinden, böbrek bozukluğu olan hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkolik sirozu olan 10 hastanın yeraldığı bir çalışmada donepezil hidroklorürün klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Aslen donepezil hidroklorürün farmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisini incelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak ilacın tedavi süresince Alzheimer'lı yaşlı hastalarda takipedilen ortalama plazma konsantrasyonları genç sağlıklı gönüllülerde görülen ilekarşılaştırılabilir durumdadır.
4.3. Kontrendikasyonlar
MEMKAR, donepezil hidroklorür, piperidin türevleri veya preparatın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısını koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tanı, kabul edilen yönergelere (örnek;DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaç alimini düzenlikontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı v.b.) olduğu zaman başlatılmalıdır.Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir. Bu sebeple,donepezilin klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etkininvarlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerindonepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.
Donepezil hidroklorürün diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozuklukları (örn. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır.
Anestezi:
Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorürün, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.
Kardiyovasküler durumlar:
Kolinesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli"hasta sinüs sendromu", sinoatrial veya atriyoventriküler blok gibi diğer supraventrikülerkardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.
Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.
Gastrointestinal durumlar:
Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülsergelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir. Bununlabirlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülserveya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.
Genitoüriner sistem:
Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.
Santral sinir sistemi: Nöbetler:
Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi deolabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyelivardır.
Pulmoner sistem:
Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstruktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ile, kolinerjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite:
Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vaskülersebeplerden kaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastaları çalışmanındışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.
Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranlan verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortaliteoranından (% 1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vaskülerkaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlıpopülasyon için beklenen bir sonuçtur.
Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.
Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundakimortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığıgörülmüştür.
Nöroleptik malign sendrom (NMS):
NMS hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinaz seviyelerindeyükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renalyetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eşzamanlı antipsikotikkullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır. Eğer hastada NMS'i işaret eden semptomlarmevcutsa veya NMS'nin diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumlarda açıklanamayanyüksek ateş görülürse donepezil tedavisi kesilmelidir.
Bu ilaç laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Donepezil hidroklorür ile diğer kolinesretaz inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofılin, varfarin, simetidin, digoksin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasını inhibe etmez.Donepezil hidroklorürün metabolizması, digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon vesertralinle eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.
L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kan seviyelerindehiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etki görülmemiştir.
İn vitroİn vitro
ilaç etkileşim çalışmaları,CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezilmetabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri(itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezilmetabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazolortalama donepezil konsantrasyonlarını % 30 oranında artırmıştır. Bu yükselmeler,ketokonazolün CYP-3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan dahaazdır ve klinik olarak bir ilgi olması muhtemel değildir. Donepezil verilmesi ketokonazolünfarmakokinetiği üzerine bir etki yapmamıştır.
Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaçkombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolinerjik aktiviteyesahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinilkolin, diğernöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardiyak iletimüzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sinerjistik aktivitepotansiyeli de bulunmaktadır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Gebelik dönemi
İnsanlara verilen dozun yaklaşık 80 katını bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojeniteçalışmalarında, herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya çıkmamıştır.Ancak, bir çalışmada gebeliğin 17. gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede,insan dozunun yaklaşık 50 katı ilaç uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış vedoğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavruların sayısında bir azalma olmuştur. Birsonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etkigözlenmemiştir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. Donepezil kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Donepezil hidroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil, emziren annelerde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği/Fertilite
Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak donepezil özellikle başlangıçta veya dozarttırımı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas krampları yapabilir. Tedaviyi uygulayanhekim donepezil tedavisi alan hastaların araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetinidüzenli olarak değerlendirmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.
Aşağıda donepezil hidroklorür kullanan tüm evrelerdeki Alzheimer hastalarının istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.
Bir kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sınıfına göre listelenmiştir: [Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor)].
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın: Soğuk algınlığı
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın: Anoreksi
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Halüsinasyon**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk Yaygın olmayan: Nöbet*
Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom
Kardiyak hastalıklar:
Yaygın olmayan: Bradikardi
Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın: Diyare, bulantı Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler
Hepato-bilier hastalıklar:
Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu***
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları:
Yaygın: Kas krampları
Böbrek ve üriner sistem hastalıkları:
Yaygın: Üriner inkontinans
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Ağrı, bitkinlik
Araştırmalar:
Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler
Yaralanma ve zehirlenme:
Yaygın: Kaza
* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir, (bkz. Bölüm 4.4).
** Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.
*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda MEMKAR tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Hayvan çalışması verileri
Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azamidoz olan günde 10 mg'lık değerin sırasıyla yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Kolinerjikstimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani hareketteazalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonikkonvulsiyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyisıcaklığında düşme dahildir.
Doz aşımının semptomları / Kolinerjik kriz
Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvulsiyonlarla karakterize kolinerjikkrizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının dahilolması halinde ölümle sonuçlanabilir.
Tedavi
Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıçdozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül)yapıdaki antikolinerjikler kullanılabilir. Glikopirolat gibi kuatemer (dördüncül) yapıdakiantikolinerjiklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışındaatipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle(hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofıltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kolinesteraz inhibitörleri ATC kodu: N06DA02
Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinirsisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla, bu enzimin
in vitro
olarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.
Klinik çalışmalar
Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı
Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg'lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerdesırasıyla %63.6 ve %77.3'lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarındaölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE'nin donepezilhidroklorür tarafından inhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyenhassas bir ölçek olan ADAS-cog'daki değişimlerle uyumlu olduğu gösterilmiştir. Donepezilhidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeliincelenmemiştir. Bu sebeple donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğudüşünülemez.
Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.
Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog hasta yakınından gelen bilgilerdahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonlarıölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR - sosyalortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).
Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar, tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.
Cevap: ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme,
CIBIC +'da kötüleşme olmaması,
Klinik Demans Ölçüm Skalasınm Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması
| % Cevap
|
| Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyonN = 365
| Değerlendirilen popülasyon N = 352
|
Plasebo Grubu
| %10
| %10
|
Donepezil hidroklorür 5 mg Grubu
| %18*
| %18'
|
Donepezil hidroklorür 1 Omg Grubu
| %2f
| %22"
|
* p < 0.05
**p<0.01
Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim
:
Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır. Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (E A A), dozla orantılı olarak artmaktadır.Yarılanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlıduruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra 2-3 haftaiçinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra, plazmadakidonepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite gün içindeçok az değişme gösterir.
Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.
Dağılım:
Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılması kesin şekilde incelenmemiştir.Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütle dengesi incelemesinde
l4C -işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacınyaklaşık %28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.
Bivotransformasvon:
Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çok sayıda metaboliteçevrilir.
l4C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasının ardından,alman dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göre temel olarak,bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11 -donepezilhidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9),5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3)belirlenmiştir.
Eliminasvon:
Plazma yanlanma ömrü yaklaşık 70 saattir. Alman donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık %57'si idrardan atılırken (%17'si değişmemiş donepezildir), %14,5'i dışkı ile atılmış olup, buda biyotransformasyon ve idrarla itrahın esas atılım yolları olduğunu göstermektedir.Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi birinin enterohepatik dolaşımagirdiğini gösterecek bir kanıt bulunmamaktadır.
Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:
Veri yoktur.
Özel gruplar:
Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonları üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyeleri sağlıklı gençgönüllülerdekine yakındır.
Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, C
maks ortalamasında %39(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Genel
Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolinerjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.
Mutajenite
Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksikdeğildir. Kromozomal değişim testlerinde,
in vitroin vivoin vivo/invitro
UDS testlerinde hiçbir DNA hasarı gözlemlenmemiştir.
Karsinojenite
Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m
2 cinsinden tavsiyeedilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık birkarsinojenite çalışmasında, veya Sprague-Dawley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsindentavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m
2 cinsinden tavsiyeedilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık birkarsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt eldeedilmemiştir.
Doğurganlık
Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m
2 cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerindeçiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezilhidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafifetkileri olmuştur (bkz. Bölüm 4.6 - Gebelik ve laktasyon).
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat
Fast Flo Laktoz Spray Dried 250
Mısır nişastası
Hidroksi Propil Selüloz (Klucel LF)
Mikrokristalin selüloz PH 102 Magnezyum stearatPolietilen glikolPolisorbat 80HipromellozTitanyum dioksit (El 71)
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Şeffaf PVC/PE/PVDC- Al Folyo blisterde 14 ve 28 film tablet içeren kutularda.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
NOBEL SAĞLIK ÜRÜNLERİ LTD. ŞTİ.
Saray Mahallesi Akçakoca Sokak No: 10 34768 Ümraniye İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI
2014/42
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 08.02.2014 Ruhsat yenileme tarihi:
-İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
11
