2.MEMORIX kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
MEMORIX'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Memantin hidroklorür veya formüldeki yardımcı maddelerden herhangi birine aleijiniz (aşın duyarlılığınız) var ise bu ilacı kullanmayınız.
MEMORIX'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Eğer;
• Epileptik (sara hastalığı) nöbet hikayeniz var ise,
• Yakın bir zamanda miyokard enfarktüsü (kalp krizi) yaşadıysanız veya kalp yetmezliği veya kontrol altında olmayan hipertansiyon (yüksek kan basıncı) şikayetiniz var ise.
Bu durumlarda tedavi dikkatli bir şekilde kontrol edilmeli ve MEMORlX’in klinik yaran doktorunuz tarafından düzenli aralıklarla tekrar değerlendirilmelidir.
Böbrek yetmezliğiniz varsa, doktorunuz böbrek işlevlerinizi yakından izlemeli ve gerekiyorsa, memantin dozunu buna göre ayarlamalıdır.
Amantadin (Parkinson hastalığı tedavisinde kullanılır), ketamin (narkoz için kullanılır), dekstrometorfan (genellikle öksürük tedavisinde kullanılır) ve diğer NMDA-antagonistleri ile aynı zamanda kullanımından kaçınılmalıdır.
MEMORIX, çocuklar ve 18 yaşından küçük gençler (ergenler) için önerilmemektedir.
Bu uyanlar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
MEMORIX'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
Yakın bir zaman içerisinde diyetinizi çok fazla değiştirdiyseniz veya değiştirmeyi planlıyorsanız (öm. normal diyetten sıkı bir vejetaryen diyete geçiş gibi) veya renal tübüler asidoz (RTA, böbrek fonksiyon bozukluğundan dolayı kanda asit yapıcı madde fazlalığı (böbrek fonsiyonlannın zayıflığı)) durumunuz veya şiddetli üriner sistem enfeksiyonunuz (idrar yolu iltihabı) varsa doktorunuzu bilgilendirmelisiniz. Çünkü ilacınızın dozunun ayarlanması gerekebilir.
Hamilelik
ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Hamileyseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuza bildiriniz. Hamile kadınlarda memantin kullanımı önerilmemektedir.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
MEMORIX kullanan anneler emzirmemelidir.
Araç ve makina kullanımı
Doktorunuz size araba veya makine kullanıp kullanamayacağınızı söyleyecektir.
Aynca; MEMORIX reaksiyon yeteneğinizi değiştirerek araba ve makine kullanmanızı sakıncalı hale getirebilir.
MEMORIX'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
MEMORIX, laktoz içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Özellikle aşağıdaki ilaçların etkileri MEMORIX ile değişebilir ve dozlannın doktorunuz tarafından ayarlanması gerekebilir:
• amantadin (Parkinson ve viral hastalıkların tedavisinde kullanılır), ketamin (narkoz amaçlı kullanılır), dekstrometorfan (soğuk algınlığında öksürük ve nezleye karşı kullanılır)
• dantrolen, baklofen (merkezi kas gevşeticiler)
• simetidin (ülser tedavisinde kullanılır), ranitidin (ülser tedavisinde kullanılır), prokainamid (kalp ritmini düzenleyen bir ilaçtır), kinidin (kalp ritmini düzenleyen bir ilaçtır), kinin (sıtma tedavisinde kullanılır), nikotin (sigara bıraktırma preparatlannın içeriğinde bulunur)
• hidroklorotiyazid (veya hidroklorotiyazidli herhangi bir kombinasyon) (idrar söktürücü)
• antikolineıjikler (genel olarak hareket bozukluklarını veya bağırsak kramplarını tedavi etmek için kullanılan maddeler)
■ antikonvülzanlar (nöbetleri önlemek ve hafifletmek için kullanılan maddeler)
• barbitüratlar (genel olarak uyku için kullanılan maddeler)
• dopamin agonistleri (L-dopa, bromokriptin gibi Parkinson tedavisinde kullanılan maddeler)
• nöroleptikler (zihinsel bozuklukların tedavisinde kullanılan maddeler)
• oral antikoagülanlar (kan sulandırıcı ilaçlar)
Eğer hastaneye giderseniz, doktorunuzu MEMORIX kullandığınız konusunda bilgilendiriniz.
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BESERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
*
MEMORIX® 20 mg Film Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Memantin hidroklorür 20 mg (serbest baz memantin 16.62 mg)
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 266.0 mg.
Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1 'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet.
Beyaz veya beyazımsı renkte, bir yüzünde “SNAP TAB” çentik çizgisi ve diğer yüzünde çentik bulunan, oblong film tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Şiddetli evre Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi, Alzheimer hastalığı tanısı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir. Tedaviye sadece, hastanın ilaç almaşım düzenli olarak izleyecek bir bakıcının varlığında başlanmalıdır. Tanı, güncel rehberler doğrultusunda yapılmalıdır. Memantinin tolere edilebilmesi ve dozlaması, tercihen tedavi başlangıcından sonraki üç ay içinde düzenli aralıklarla değerlendirilmelidir. Sonrasında, memantinin sağladığı klinik yarar ve hastanın tedaviye toleransı güncel klinik rehberler doğrultusunda düzenli olarak değerlendirilmelidir. Terapötik fayda olumlu olduğu ve hasta memantini iyi tolere ettiği sürece, idame tedavisine devam edebilir. Terapötik etkinin artık olmadığına dair bir kanıt varlığında veya hasta tedaviyi tolere etmiyorsa memantinin bırakılması düşünülmelidir.
Yetişkinler:
>
Doz titrasyonu
Önerilen maksimum günlük doz günde 20 mg'dır. İstenmeyen etki riskini azaltmak için, idame dozuna ilk üç hafta boyunca, haftada 5 mg'lık artışlarla şu şekilde ulaşılmalıdır:
1. hafta (gün 1-7):
Hasta 7 gün boyunca, günde, bir 5 mg film tablet almalıdır.
2. hafta (gün 8-14):
Hasta 7 gün boyunca, günde, bir 10 mg film tablet almalıdır.
3. hafta (gün 15-21):
Hasta 7 gün boyunca, günde, bir 15 mg film tablet almalıdır.
4. haftadan itibaren:
Hasta her gün, günde, bir 20 mg film tablet almalıdır.
İdame dozu:
Önerilen idame dozu günde 20 mg'dır.
Uygulama sekli:
MEMORİX^ günde bir defa ve her gün aynı saatte alınmalıdır. Tabletler yemeklerle veya ayrı olarak alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Hafif şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) doz ayarlaması gerekmez. Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak) günlük doz 10 mg olmalıdır. Tedavinin en az 7 günü boyunca iyi tolere edilirse, standart titrasyon programı uygulanmak koşuluyla, günlük doz, 20 mg düzeyine arttırılabilir. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi 5-29 ml/dak) için günlük doz 10 mg olmalıdır.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A ve Child-Pugh B) doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda memantin kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda MEMORİX® kullanılması önerilmez.
Pediyatrik popülasyon:
Memantinin çocuklar ve adolesanlar üzerindeki güvenlilik ve etkinliği saptanmamıştır. Bu nedenle, 18 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez.
Geriyatrik popülasyon:
Yapılan klinik çalışmalara göre, 65 yas üstü hastalara önerilen doz, yukarıda anlatıldığı biçimde, günde 20 mg'dir.
Kontrendikasyonlar
Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Epilepsisi, geçmişinde konvülsiyon öyküsü veya epilepsiye eğilimi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Amantadin, ketamin veya dekstrometorfan gibi NMDA antagonistleri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Bu bileşikler memantin ile aynı reseptör sistemine etki edip, advers etkilerin (özellikle santral sinir sistemi ile ilişkili olanlar) daha sık ya da daha kuvvetli görülmesine sebep olabilir
{bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
İdrann pH'sını yükselten faktörler var ise
(bkz5.2 “Eliminasyon”)
hastanın dikkatli izlenmesi gerekebilir. Bu faktörler diyetteki köklü değişim (örneğin; etoburluktan vejetaryen diyete geçiş
gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınmasını içerir. İdrar pH'sı ayrıca renal tübüler asidoz (RTA) veya
Proteus bacteria
'nın neden olduğu ciddi üriner sistem enfeksiyonları ile de yükselebilir.
Birçok klinik çalışmada yakın tarihte geçirilmiş miyokard enfarktüsü, kompanse edilmemiş konjestif kalp yetmezliği (New York Kalp Cemiyeti (NYHA) endeks III-IV) veya kontrol altında olmayan hipertansiyonlu hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Sonuç olarak, sınırlı veri mevcut olduğundan bu durumdaki hastalar yakın gözlem altında bulundurulmalıdır.
MEMORIX® 20 mg film tablet, yardımcı madde olarak laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Memantinin farmakolojik etkileri ve etki mekanizması nedeni ile aşağıdaki etkileşmeler oluşabilir:
*
• Memantinin etki şekli sebebiyle; L-dopa, dopamineıjik agonistler ve antikolineıjiklerin etkileri, memantin gibi NMDA antagonistleri ile birlikte kullanıldığında artabilir. Barbitüratlann ve nöroleptiklerin etkilerim azaltabilir. Memantinin antispazmodik ajanlar, dantrolen veya baklofen ile birlikte kullanımı; etkilerini modifıye edebilir ve doz ayarlaması gerektirebilir.
• Farmakotoksik psikoz riski nedeni ile memantinin amantadin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Her iki madde de NMDA-antagonistidir. Aynı yaklaşım ketamın ve dekstrometorfan için de geçerli olabilir
(bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Memantin ile fenitoinin kombine kullanımının olası riskine ilişkin yayınlanmış bir tane vaka raporu bulunmaktadır.
• Amantadin ile aynı renal katyonik taşıyıcı sistemini kullanan simetidin, ranitidin, prokainamid, kinidın, kinin ve nikotin de muhtemel olarak memantin ile etkileşip, plazma düzeyinde artış riski oluşturabilir.
• Memantin, hidroklorotiazid (HCT) veya HCTli herhangi bir kombinasyon ile birlikte kullanılırsa, HCT serum seviyesinde azalma muhtemeldir.
• Pazarlama sonrası deneyimlerde varfarin ile birlikte memantin kullanan hastalarda INR (uluslararası normalize edilmiş oran) artışı olan izole durumlar rapor edilmiştir. Nedensel bir ilişki kurulmamış olsa da oral antikoagülanlarla birlikte tedavi edilen hastalar için protrombin zamanının veya INR'nin yakından izlenmesi tavsiye edilmektedir.
• Karbonik anhidraz inhibitörleri ve sodyum bikarbonat ile kullanımında klerens düşebilir.
Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen tek-doz farmakokinetik çalışmalarında memantin ile gliburid/metformin kombinasyonu veya donezepil arasında anlamlı bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.
Sağlıklı genç gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada, memantinin galantamin farmakokinetiği üzerinde hiçbir anlamlı etkisi gözlenmemiştir.
Memantin; CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavin içeren monoksijenaz, epoksit hidrolaz veya sülfasyonu
in vitro
olarak inhibe etmemiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediatrik popülasyon:
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi “C'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü/Kontrasepsiyon
Memantinin gebelikte kullanımına ilişkin klinik bilgi mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ ve-veya/ embriyonal/ fetal gelişim/ ve-veya/ doğum/ ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir
(bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
). insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
MEMORİX® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. Memantin kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
Memantinin insan sütüne geçişme ilişkin bilgi yoktur. Ancak, maddenin lipofilitesi nedeni ile bunun olması muhtemeldir. Memantin kullanan kadınlar emzirmemelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Hayvan çalışmaları, insanlardakine eşit veya az daha yüksek maruziyet düzeylerinde rahim içi büyümede azalma oluşturduğuna işaret etmektedir
(bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı genellikle araba kullanma performansının veya makine kullanma yeteneğinin azalmasına neden olur. Buna ilave olarak, memantin reaktiviteyi değiştirebilir. Bu nedenle ayakta tedavi gören hastaların, araba veya makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmaları gerekmektedir.
8. İstenmeyen etkiler
Hafif, orta ve şiddetli demansta yapılan ve memantin ile tedavi edilen 1784 ve plasebo ile tedavi edilen 1595 hastayı kapsayan klinik çalışmalarda memantin ile görülen advers olayların toplam insidans oranı plasebo ile görülenlerden farklılık göstermemiştir; advers olaylar genellikle hafif ve orta şiddettedir. Memantin grubunda plasebo grubundan daha yüksek insidans ile en sık oluşan advers olaylar: sersemlik hali (sırasıyla %6.3-%5.6), baş ağrısı (%5.2-%3.9), kabızlık (%4.6-%2.6), uyuklama hali (%3.4-%2.2) ve hipertansiyon (%4.1
-%.).
Aşağıdaki tabloda listelenen advers ilaç reaksiyonları memantinin klinik çalışmalarından ve tıbbm hizmetine sunumundan itibaren toplanmıştır. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler ciddiyetteki azalmaya göre sunulmuştur.
Advers etkiler sistem-organ sınıfına göre şu esaslar kullanılarak sıralandınlmaktadır: çok yaygm (> 1/10), yaygm (> 1/100 - <1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000 - <1/100), seyrek (>1/10.000 - <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmeyen (mevcut veriden tahmin edilemeyen).
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
| Yaygın olmayan
| Mantar enfeksiyonlan
|
Bağışıklık sistemi bozukluklan
| Yaygm
| Hipersenstivite
|
Psikiyatrik hastalıklar
| Yaygın
| Uyuklama hali
|
Yaygm olmayan
| Konfuzyon
|
Yaygm olmayan
| Halüsinasyon1
|
Bilinmeyen
| Psikotik reaksiyonlar2
|
Sinir sistemi hastalıklan
| Yaygın
| Sersemlik hali
|
Yaygm
| Denge bozukluklan
|
Yaygm olmayan
| Yürüyüş anormalliği
|
Çok seyrek
| Nöbetler
|
Kardiyak hastalıklar
| Yaygın olmayan
| Kardiyak yetmezlik
|
Vasküler hastalıklar
| Yaygm
| Hipertansiyon
|
Yaygm olmayan
| Venöz
tromboz/tromboemolizm
|
Solunum sistemi ve göğüs ve mediastinal hastalıklar
| Yaygm
| Dispne
|
Gastrointestinal hastalıklar
| Yaygm
| Kabızlık
|
Yaygm olmayan
| Kusma
|
Bilinmiyor
| T
Pankreatit
|
Hepato-,bilier hastalıklar
| Yaygm
| Artmış karaciğer fonksiyon testi
|
Bilinmeyen
| Hepatit
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
| Yaygm
| Baş ağnsı
|
Yaygm olmayan
| Yorgunluk
|
'Halüsinasy onlar çoğunlukla şiddetli Alzheimer hastalarında gözlemlenmiştir.
2Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen izole durumlar.
Alzheimer hastalığı, depresyon, intihar düşüncesi ve intihar ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimlerde memantin ile tedavi edilen hastalarda bu olaylar bildirilmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası aşamalarda elde edilen aşın doz ile ilgili deneyim sınırlıdır.
Semptomlar:
Göreceli büyük aşın dozlar (sırası ile 3 gün süreyle günde 200 mg ve 105 mg) ya sadece yorgunluk, güçsüzlük ve/veya diyare semptomlan ile ilişkilendirilmiştir ya da hiçbir semptom görülmemiştir. İlacı 140 mg'ın altında veya bilinmeyen dozda alan hastalar, santral sinir sistemi (konfuzyon, uyuklama, uyku basması, vertigo, ajitasyon, saldırganlık, halüsinasyon ve yürüyüş bozukluklan) ve/veya gastrointestinal (kusma ve diyare) kaynaklı semptomlar göstermiştir.
En uç doz aşımı vakasında, hasta oral yolla toplam 2000 mg memantin alımından sonra santral sinir sistemi üzerine etkiler ile (10 gün koma ve ardından diplopi ve ajitasyon) hayatta
kalmıştır. Hasta semptomatik tedavi ve plazmaferez almıştır. Hasta daimi sekel kalmadan iyileşmiştir.
Başka bir büyük doz aşımı vakasında da hasta yaşamış ve iyileşmiştir. Hasta oral yolla 400 mg memantin almıştır. Hasta, huzursuzluk, psikoz, görsel halüsinasyonlar, prokonvulsiflik, uyuklama hali, stupor ve bilinç kaybı gibi santral sinir sistemi semptomları yaşamıştır.
Tedavi:
Doz aşımı durumunda, tedavi semptomatik olmalıdır. Zehirlenme veya doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir. İlaç maddesini uzaklaştırmak için Standard klinik prosedürler, örn. gastrik lavaj, aktif kömür (potansiyel entero-hepatik geri dönüşün durdurulması), idrarın asitleştirilmesi, zorunlu diürez uygun olan şekilde kullanılmalıdır.
Genel santral sinir sistemi aşın uyarılmasına dair belirtiler veya semptomlar varsa, dikkatli semptomatik klinik tedavi düşünülmelidir.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER . Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antidemans ilaçlan, ATC kodu: N06DX01
Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamateıjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demansta semptomların ortaya çıkması ve de hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.
Memantin; voltaj-bağımlı, orta afiniteli ve kompetitif olmayan bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Patolojik olarak yükselmiş, nöron işlev kaybına yol açabilen, glutamat tonik seviyelerinin etkilerini modüle eder.
Klinik çalışmalar:
Orta ve şiddetli Alzheimer hastalannda (MMSE-Mini mental durum muayenesi başlangıç toplam skorlan 3-14 olan) yapılan bir pivotal monoterapi çalışmasına ayakta tedavi gören 252 hasta dahil edilmiştir. Çalışma, 6 ayda, memantin tedavisinin, plaseboya kıyasla, yararlı etkileri olduğunu göstermiştir (CIBIC-plus (Klinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi): p=0.025; ADCS-ADLsev (Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışması-Günlük yaşam aktiviteleri): p=0.003; SIB-Şiddetli yıkım ölçeği: p=0.002 için gözlemlenen vakaların analizi).
Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı (MMSE başlangıç toplam skorlan 10-22 olan) tedavisinde memantin pivotal monoterapi çalışmasına 403 hasta dahil edilmiştir. Memantin ile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre, şu primer sonlanma noktalan açısından istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki göstermiştir: 24. haftada (LOCF-İleri taşınmış son gözlem), ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği) (p=0.003) ve CIBIC-plus (p=0.004). Hafif ve orta şiddetli Alzheimer Hastalığının bir başka monoterapi çalışmasına toplam 470 hasta (MMSE başlangıç toplam skorlan 11 - 23) randomize edilmiştir. Prospektif olarak tanımlanmış primer analizde, 24. haftada primer etkinlik sonlanma noktasında istatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmamıştır.
Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skorlan <20) olan hastalarla yürütülen 6 farklı faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık çalışmadaki (monoterapi çalışmalan ve asetilkolinesteraz inhibitörlerinin stabil bir dozunu alan hastalann katıldığı çalışmalar dahil) hastaların meta-analizi, memantin tedavisinin, kognitif, global ve fonksiyonel alanlarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki oluşturduğunu göstermiştir. Hastalar bu üç
alanda eşzamanlı meydana gelen kötüleşme ile tanımlandığında, sonuçlar, plasebo verilen birçok hastada bu kötüleşmenin memantin tedavisi gören hastaların iki katı şeklinde ortaya çıkması ile, memantinin kötüye gidişi önleyici etkisinin, istatistiksel olarak anlamlı olduğunu göstermiştir (%21 ve
%\
1, p<0.0001).
Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Memantin yaklaşık % 100'lük mutlak biy oy arar lanı ma sahiptir. Tmaks değeri 3-8 saattir. Memantin emilimi gıda alımından etkilenmez.
Dağılım;
Günlük olarak alman 20 mg dozlar, 70-150 ng/ml (0.5-1 |imol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren sabit durum plazma konsantrasyonları ile sonlanmıştır. 5-30 mg'lık günlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0.52 olarak hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 1/kg'dır. Memantinin % 45'i plazma proteinlerine bağlanır.
Bivotransformasvon:
İnsanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin % 80'i ana bileşik biçimindedir. İnsanlardaki ana metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin izomerik karışımı ve l-nitrozo-3,5-dimctil-adamantandır.
Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDA-antagonisti aktivitesi yoktur.
İn vitro
çalışmalarda sitokrom P450 enzimlerinin katalizlediği metabolizma tespit edilmemiştir.
Oral yoldan alman
14C-memantin ile yapılan bir çalışmada, dozun ortalama %84'ü 20 gün içinde geri kazanılmakla birlikte, %99'dan fazlası renal yoldan atılmıştır.
Eliminasvon:
Memantin terminal yan ömrü (tı/2) 60-100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde, toplam klerens (CI
tot) 170 ml/dak/1.73 m
2'dir ve toplam renal klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlanır.
Renal klerens, muhtemelen katyon nakil proteinleri vasıtasıyla, tübüler reabsorbsiyonu da içerir. Memantinin renal eliminasyon hızı alkali idrar koşullarında 7-9 faktör azaltılabilir
(bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
İdrar alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması sonucu oluşabilir.
Doğrusallık:
Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg'lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.
Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi:
Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0.5 nmol olan kj değerini (k, = inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.
Klinik öncesi güvenlilik verileri
Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarında, memantin benzeri diğer NMDA-antagonistleri, sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronal vakuolizasyon ve nekroz (Olney lezyonlan) oluşturmuştur. Ataksi ve diğer preklinik işaretler, vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemirgen olmayan deney hayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden, bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.
Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler gözlemlenmiştir fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin ile yapılan klinik çalışmalarda, özgün oftalmoskopik incelemeler, herhangi bir oküler değişikliği ortaya koymamıştır.
Lizozomlarda memantin birikimine ilişkin pulmoner makrofajlardaki fosfolipidoz, kemirgenlerde gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfifılik özellikteki diğer ilaçlarla da görülmektedir. Bu birikme ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında bir ilişki olması olasıdır. Etki, kemirgenlerde, sadece yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.
Memantin ile yapılan standart deneyler sonucu, genotoksisite gözlenmemiştir. Fareler ve sıçanlarda, ömür boyu yapılan çalışmalarda, hiçbir karsinojenite bulgusuna rastlanmamıştır. Memantin, matemal toksik dozlarda dahi, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş ve üretkenliğe ilişkin hiçbir advers etki saptanmamıştır. Sıçanlarda, insanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.
FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat Mikrokritalin selüloz Kolloidal silikon dioksit Talk
Magnezyum stearat Opadry beyaz*
* Hipromelloz (H464), Titanyum dioksit (El71), Makrogol
6.2. Geçimsizlikler
Yoktur.
6.3. Raf ömrü
24 ay.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
28 veya 100 tablet içeren PVC/Al-blister ambalajda, kullanma talimatı ile birlikte karton kutu içinde sunulur.
6.6. Tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Zentiva Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.
Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Şişli-İstanbul
Tel: (0212) 339 39 00 Faks: (0212) 339 11 99
8. RUHSAT NUMARASI
13.03.2012-241 / 39
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi:
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
14.05.2013
9/9
