KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PROGRAF 1 mg kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

TakroHmus 1.00 mg

Yardımcı madde(ier):

Laktoz monohidrat 6L35 mg
Soyalesitin % 0.480*
* Kapsül boyar maddesi bileşiminin içindeki miktar
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakmız.

İçeriğinde bulunan yardımcı maddeler ile ilgili aynntılı bilgi için

Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri.

3. FARMASÖTİK FORM

Kapsül
Opak beyaz No:5 sert jelatin kapsüller, üzeri kırmızı “1 mg” ve “[f]617” baskılıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

PROGRAF, allojenik karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanan hastalar ile konvansiyonel immünosüpresif tedavilere dirençli olan karaciğer, böbrek ve kalp nakil uygulanmış hastalarda kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

PROGRAF tedavisi, yeterli nitelikte ve donanıma sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi gerektirmektedir. Tıbbi ürün, immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarının tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.
Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlannm dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum sistemik takrolimus maruziyetindeki klinik farklılıklara bağlı olarak, eksik veya aşırı immünosüpresyon dahil olmak üzere yan etki sıklıklannda artışa veya graft reddine neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktarı ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

Formiilasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanmm yakm gözetimi altında gerçekleştiriimelidir(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemlerive4.8 istenmeyen etkiler).Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formu İasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç gözlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin sfirdürüldfiğUnden emin olmak amacıyla doz ayarlamalarıyapılmalıdır.

Pozoloji:

Aşağıda önerilen başlangıç dozlan, kılavuz olarak görülmelidir. PROGRAF dozlaması esasen, her bir hastadaki reddin ve tolerabilitenin kan seviyelerinin izlenmesi yardımıyla yapılan klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır (önerilen hedef tam kan konsantrasyonlan için aşağıya bakınız). Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.
PROGRAF intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz ahmına oral yoldan başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ile uygulanabilir.
PROGRAF ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte düzenli olarak kullanılmaktadır. PROGRAF dozu, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Graft reddini baskılamak amacıyla, immünosüpresyon korunmalıdır ve dolayısıyla oral tedavinin süresi için herhangi bir sınırlama bulunmamaktadır.

Uygulama şekli:

Günlük oral dozun iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) uygulanması önerilmektedir. Kapsüller blisterden çıkanidıktan sonra hemen alınmalıdır. Hastalar desikantı yutmamaları konusunda uyarılmalıdır. Kapsüller sıvı ile birlikte alınmalıdır (tercihen su).
Maksimum emilimi sağlayabilmek amacıyla, kapsüller genel olarak aç kanıma veya yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır

(Bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Doz tavsiyeleri - KaraciSer transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - erişkinler:
Oral PROGRAF tedavisine, günde ikİ bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,10-0,20 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 12 saat içerisinde başlamalıdır.
Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,05 mg/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - çocuklar:
0,30 mg/kg/gün'lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,05 mg/kg/gün'lük başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde uygulanmalıdır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
Genellikle PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandıniması ve bu nedenle PROGRAF monoterapisinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.
Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
PROüRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlannın tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse PROGRAF dozunun düşürülmesi gerekmektedir

(Bkz. 4.8 İslenmeyen etkiler).

Tedavinin PROGRAF ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler" bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri - Böbrek transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - erişkinler:
Oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,20-0,30 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 24 saat içerisinde başlamalıdır.Hastamn klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,05-0,10 mg/kg/günMük doz ile, 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - çocuklar:
0,30 mg/kg/gün'lük oral başlangıç dozu, İki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,075-0,100 mg/kg/günTük intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli inftizyon şeklinde uygulanmalıdır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması;
Genellikle PROGRAF dozları, transplant sonrası dönemde azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosupresif tedavinin sonlandıniması ve bu nedenle PROGRAF bazlı dual tedavinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.
Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
PROGRAF dozunun artırılması, İlave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlannın tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse PROGRAF dozunun düşürülmesi gerekmektedir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tedavinin PROGRAF ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler ' bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri - Kalp transplantasyonu:

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi - erişkinler:
PROGRAF, antikor indüksiyonu ile birlikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına yol açarak) veya alternatif olarak klinik durumu stabil hastalarda antikor indüksiyonu olmadan kullanılabilir.
Antikor indüksiyonunu takiben, oral PROGRAF tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,075 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulamaya, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki beş gün içerisinde veya hastanın klinik durumunun stabilleşmesi ile birlikte mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,02 mg/kg/gün'lük doz ile 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.
Oral takrolimusun transplantasyondan sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji yayınlanmıştır. Bu yaklaşım, organ disfonksiyonu (örn. böbrek disfonksiyonu) bulunmayan hastalar için aynlmıştır. Bu durumda, günde 2-4 mg'lık takrolimus oral başlangıç dozu, mikofenolat mofetil ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarak kullanılmıştır.
Transplant rej eksi yon un un profilaksisi - çocuklar:
PROGRAF, pediyatrik kalp transplantasyonunda, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor indüksiyonu olmadan kullanılmaktadır. Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, eğer PROGRAF tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tam kan konsantrasyonlarının 15-25 ng/ml olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infuzyon şeklinde 0,03-0,05 mg/kg/gün'dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedavi sonlandırıldıktan sonraki 8-12 saat içerisinde başlayacak şekilde günlük 0,30 mg/kg olmalıdır.
Antikor indüksiyonunu takiben, PROGRAF tedavisi oral olarak başlatılıyorsa, önerilen başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,10-0,30 mg/kg'dır.
Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
Genellikle PROGRAF dozlan, transplant sonrası dönemde azaltılır. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi - erişkinler ve çocuklar:
PROGRAF dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarmın tedavisinde kullanılmaktadır.
Tedavisi PROGRAF ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.
Tedavisi PROGRAF ile değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,20-0,30 mg/kg olarak uygulanmalıdır.
Siklosporin tedavisinden PROGRAF tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Hedef tam kan konsantrasyonu önerilen:

Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.
Dozlamayı en iyi şekilde yapmanın yanı sıra, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlannı belirlemek için yarı otomatik mikropartikül enzim immünolojik testi (MEIA) gibi birkaç immünolojik test yapılması gerekmektedir. Yayınlanan literatürlerden alınan konsantrasyon değerleri ile klinik deneyimden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmaları, dikkatlice ve kullanılan analiz yöntemlerinde deneyimli kişilerce değerlendirilmelidir. Mevcut klinik deneyimde, immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmektedir.
Transplantasyon sonrası dönemde takrolimusun kan çukur seviyeleri izlenmelidir. Doz oral yoldan alındığında, kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (bir sonraki dozdan hemen önce) gerçekleştirilmelidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. PROGRAF düşük klerensli bir tıbbi ürün olduğundan, kan seviyelerindeki değişiklikler belirginleşmeden önce doz rejiminin ayarlarmiası birkaç gün sürebilir. Kan çukur seviyeleri, transplantasyon sonrası erken dönemde yaklaşık haftada iki kez ve sonrasındaki idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doz ayan ve immünosüpresif rejimdeki değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin beraber kullanımını takiben, takrolimusun kan çukur seviyeleri gözlenmelidir

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klinik çalışmaların analizleri, takrolimus kan çukur seviyeleri 20 ng/ml'nin altında muhafaza edilirse, hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumunun göz önünde bulundurulması gerekmektedir.
Klinik deneyimde, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu uygulanmış hastalarda genellikle 5-20 mg/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda ise genellikle 10-20 ng/ml arasında değişebilmektedir. Bunu takip eden idame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonlan genellikle 5-15 ng/ml aralığında değişmektedir.

Özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonlann (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi Önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek içİn, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popfiiasyon:

Genellikle pediyatrik hastalarda, erişkinlerdekine benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için erişkin dozunun 1 '/2-2 katı dozların kullanılması gerekmektedir.

Geriyatrik popüiasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Diğer:

Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:
Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, PROGRAF bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonları dikkate alındıktan sonra PROGRAF tedavisi başlatılmalıdır. Siklosporin kan seviyeleri yüksek olan hastalarda tedavi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandınidıktan 12-24 saat sonra PROGRAF tedavisi başlatılmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmiş olabileceğinden, siklosporin tedavisi sonlandınidıktan sonra da siÛosporin kan seviyelerinin izlenmesi sürdürülmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

PROGRAF, takrolimusa, diğer makrolid immünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4 özel kullanım uyarılan ve önlemleri

PROGRAF tedavisinin başlamasına ve uygulanan immünosüpresif tedavide değişiklik yapılmasına sadece immünosüpresif tedavi ve organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. PROGRAF tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi destek olanaklannm ve uzmanlaşmış personelin bulunduğu merkezlerde başlanmalıdır. Bağışıklık sisteminin baskılanması sonucu, enfeksiyonlara karşı duyarlılık artabilir ve muhtemel lenfoma gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek için gerekli bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.

Organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış ve hastanm sorumluluğunu almış hekimlerin bilgisi olmaksızın tedavinin sonlandırılması veya benzer ilaçlarla tedaviye devam edilmesi veya tedavinin değiştirilmesi ciddi durumlaryaratabilir.
I'ransplantasyon sonrası ilk dönemde rutin olarak şu parametrelerin çok yakından takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, nörolojik ve görme durumu, açlık kan şeker seviyeleri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşma değerieri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi. Klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.
Hızlı veya uzatılmış salimli takrolimus formülasyonlannın dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Bu durum, organ reddi veya az veya aşırı takrolimus maruziyetinin sonucunda gelişen diğer yan etkilerin dahil olduğu ciddi advers olaylara neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktan ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şeklive4,8istenmeyen etkiler).
Takrolimusun klinik etkinliğinde ve kan konsantrasyonlarında azalmaya neden olan etkileşim riskine bağlı olarak, PROGRAF alırken St. John's wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar veya diğer bitkisel preparatların kullanımından kaçmılmalıdır

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Diyare epizodları sırasında kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden, diyare epizodları süresince takrolimus konsantrasyonlanmn daha dikkatli izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımmdan kaçmılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozolojiuygulama şekli4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kardiyomiyopati olarak bildirilen, ventriküler hipertrofı veya septum hipertrofısi seyrek durumlarda gözlenmiştir. Bu vakalann çoğu reversibl olmakta ve özellikle, takrolimus kan çukur konsantrasyonları önerilen maksimum değerlerden daha yüksek olan çocuklarda meydana gelmektedir. Daha önceden var olan kalp hastalığı, kortikosteroid kullanımı, hipertansiyon, böbrek veya karaciğer disfonksiyonu, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi ve Ödemin d^il olduğu diğer farktörlerin, klinik koşullara ait riskleri artırdığı gözlenmiştir. Buna göre, özellikle küçük çocukların ve yüksek miktarda immünosüpresan alan hastalann, transplantasyon öncesi ve sonrasında (öm: başlangıçta 3 ayda ve sonrasında 9-12 ayda) ekokardiyografi veya EKG gibi prosedürler kullanılarak izlenmesi gerekmektedir. Eğer tedaviye bağlı anormallikler gelişirse, PROGRAF tedavi dozunun azaltılması veya tedavinin diğer immünosüpresif ajana geçilerek değiştirilmesi düşünülmelidir. Takrolimus QT aralığını uzatabilir fakat bununla birlikte Torsades de Pointes gelişimine neden olduğuna dair yeterli kanıt bulunmamaktadır. Konjenital uzun QT sendromu varlığından şüphe edilen veya teşhis edilen hastalara dikkatli davranıİmalıdır.

PROGRAF ile tedavi edilen hastalarda, Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir, PROGRAF tedavisine geçilen hastalarda beraberinde anti-lenfosit tedavi uygulanmamalıdır. Çok küçük (2 yaşın altındaki) EBV-VCA sero-negatif çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda PROGRAF tedavisine başlamadan önce, EBV-VCA serolojisi araştırılmalıdır. Tedavi sırasında, EBV-PCR İle dikkatli izleme önerilmektedir. Pozitif EBV-PCR aylarca devam edebilir ve kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfomaya işaret etmez.
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopatİ sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda, baş ağrısı, değişmiş mental durum ve görme bozukluklan gibi PRES'e bağlı semptomlar mevcut ise radyolojik prosedürler (öm. MRI) gerçekleştirilmelidir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basınç kontrolü sağlanması ve sistemik takrolimusun hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşmektedir.

PROGRAF dahil, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalar, fırsatçı enfeksiyonların (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yüksek riski altındadır. Bu koşullar arasında, BK virüsü ile ilişkili nefropati ve Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili progresİf multifokal lökoensefalopati (PML) bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar çoğunlukla, yüksek toplam immünosüpresif yüke bağlıdır ve kötüleşen renal fonksiyonu veya nörolojik semptomları bulunan hastalarda hekimlerin göz önünde bulundurması gereken ciddi veya ölümcül durumlara neden olabilmektedir.
Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe ve UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanılarak azahılmalıdır.
Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Laktoz:
Nadir kalıtımsal galaktoz inloleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-gaiaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
Soya:
PROGRAF soya ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya aleijisi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Metabolik etkileşimler:
Sistemik olarak mevcut takrolimus, karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Aynca barsak duvannda, CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4'ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlar, takrolimus'un metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Bu nedenle, CYP3A metabolizmasını değiştirme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında takrolimus kan seviyelerinin izlenmesi ve benzer takrolimus maruziyetini sağlamak amacıyla takrolimus dozunun uygun bir şekilde ayarlanması önerilmektedir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ve

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Metabolizma inhibitörleri:
Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir:
Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn; ritonavİr) gibi antifungal ajanlarla birlikte güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Bu maddelerin birlikte kullanımı, takrolimus dozunun hemen hemen tüm hastalarda azaltılmasını gerektirebilmektedir.
Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ile birlikte zayıf etkileşimler gözlenmektedir.

İn vilro

olarak aşağıdaki şu maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri
olduğu gösterilmektedir: Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain,
mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoksifen,
troleandomisin.
Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir ve bu nedenle greyflırt suyunun içilmesinden kaçınılmalıdır.
Metabolizma indükleyic ileri:
Klinik açıdan, aşağıdaki şu maddelerin takrolimus kan seviyelerini azalttığı gösterilmektedir;
Rifampisin, fenitoin veya St. John's Wort (Hiperikum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir. Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir.
Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmektedir.
Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma veya azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
{Carbamazepin, mctamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarmı azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:
Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile birlikte takrolimusun kullanımı, bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmektedir.
Siklosporinin yanlanma Ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımı önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunması tavsiye edilir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.
Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klerensini, artmış hormon maruziyetine bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.
Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Mevcut veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmakokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini öne sürmektedir. Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirin'in klerensini azaltabildiğini ve yanlanma süresini artırabildiğini göstermektedir.
Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:
Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünler (örn: aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, sülfametoksazol+trimetoprim, non-steroİd anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), gansiklovir veya asiklovir gibi) ile takrolimusun birlikte kullanımı bu etkilerde artışa yol açabilir.
Amfoterisin B ve ibuprofen, takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir.
Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkilendirilebileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden; fazla miktarda potasyum ahmmdan veya potasyum tutucu diüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibİ) kullanımından kaçınılmalıdır.
İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.
Proteinlere bağlanma:
Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinlerine afınitelerinin yüksek olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (öm. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler) ile birlikte olası etkileşimlerin olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

Gebelik dönemi

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplant alıcılardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu göstermemektedir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Tedaviye ihtiyaç duyulması nedeniyle, daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus kullanımı gebe kadınlarda düşünülebilir.

İn utero

maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanm izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (< 37 hafta) ve aynı zamanda yenidoğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.
PROGRAF gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yenidoğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, PROGRAF kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertiiite

Fare ve tavşanlarda, takrolimus matemal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur

(Bkz. 5.3 Klinik öncesi güveni ilik verileri).(Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. PROGRAF alkol ile birlikte alındığında bu etkiler güçlenebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Altta yatan hastalığın varlığı ve birden fazla İlacın birlikte kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptanması güçtür.
Aşağıda bildirilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve/veya dozun azaltılması İle azalır. Oral kullanım sırasında gözlenen yan etkilerin sıklığı İV kullanım sırasında gözlenen yan etkilerden daha az gibi gözükmektedir. Yan etkiler gözlenme sıklıklanna göre şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi
Yaygın olmayan: Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, kalp yetmezlikleri, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofl, supraventriküler aritmi, palpitasyonlar, EKG tetkiklerinde anormallik, kalp hızı ve nabız tetkiklerinde anormallik Seyrek: Perikardiyal efiizyon
Çok seyrek; Ekokardiyogram anormalliği

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın; Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre analizlerinde
anormallik
Yaygın olmayan: Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik, pansitopeni, nötropeni
Seyrek; Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın; Tremor, baş ağrısı
Yaygın: Epizodlar, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi, periferal nöropati,
sersemlik, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozukluklan Yaygın olmayan: Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, paralizi ve parezi, ensefalopati, konuşma ve dil bozukluklan, amnezi Seyrek: Hipertoni
Çok seyrek: Miyasteni

Goz hastalıkları

Yaygın: Görüş bozuklukları, fotofobi, göz bozukluklan
Yaygın olmayan: Katarakt Seyrek; Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus
Yaygın olmayan: Hipoakuzi Seyrek; Nörosensoriel sağırlık
Çok seyrek; Duyma bozukluğu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın; Dispne, parankimal akciğer bozukluklan, plevral efüzyon, farenjit, öksürük,
burun tıkanıklığı ve enflamasyon Yaygm olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozukluklan, astım Seyrek: Akut respiratuar di stres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın; İshal, bulantı
Yaygm; Gastrointestinal inflamatuvar durumları, gastrointestinal ülserasyon ve
perforasyon, gastrointestinal hemoraji, stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağnlar, dispeptik semptomlar, konstipasyon, flatulans, şişkinlik ve distansiyon, seyrek dışkılama, gastrointestinal semptom ve bulgular
Yaygın olmayan: Paralitik ileus. peritonit, akut ve kronik pankreatit, kan amilaz artışı.
gastroözofajeal reflü hastalığı, gastrik boşahım bozukluğu Seyrek: Subileus, pankreatik psödokist

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu
Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligüri, renal tübüler nekroz,
toksik nefropati, üriner anormallikler, mesane ve üretral belirtiler Yaygm olmayan: Anüri, hemolitik üremik sendrom Çok seyrek: Nefropati, hemorajik sistit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Pruritus, döküntü, alopesi, akne, l'azla terlemeYaygm olmayan; Dermatit,
ışığa duyarlılık
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu)
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, kas kramplan, uzuvlarda ağrı, sırt ağrısı
Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi
Yaygın: Hipomagnezemİ, hipofosfatemi, hipokalemi, hipokalsemi, hiponatremi,
fazla sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, iştah azalması, anoreksi, metabolik asidozlar, hiperlipidemi, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, diğer elektrolit anormallikleri Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoproteinemi, hiperfosfatemi, hipoglisemi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Önceden var olan enfeksiyonlar alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.
PROGRAF dahil olmak üzere, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, BK virüsü ile ilişkili nefropati vakaları ve aynı zamanda Jacobs Creutzfeld virüsü ile ilişkili p