PROLIA 60 mg SC Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör

Subkutan enjeksiyon için

Steril

•

Etken Madde

Denosumab

•

Yardımcı maddeler

Asetik asit (saf), sodyum hidroksit, sorbitol (E420), polisorbat 20

ve enjeksiyonluk su.

Bu Kullanma Talimatında:

1. PROLIA nedir ve ne için kullanılır?

2. PROLIA’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. PROLIA nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. PROLIA’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.PROLIA nedir ve ne için kullanılır?

PROLIA kullanıma hazır enjektörlerde sağlanan berrak, renksiz ile hafif sarı renkli arası bir çözeltidir. Etkin maddesi denosumabdır. Her bir 1 ml'lik kullanıma hazır enjektör 60 mg denosumab içerir (60 mg/ml).

İçeriğindeki diğer maddeler asetik asit (saf), sodyum hidroksit, sorbitol (E420), polisorbat 20 ve enjeksiyonluk sudur. Her ambalaj iğne koruması olan veya olmayan bir adet kullanıma hazır enjektör içerir.

PROLIA kemik erimesi ve osteoporoz tedavisinde kullanılan ve başka bir proteinle etkileşime giren bir protein (monoklonal antikor) olan denosumab içerir. PROLIA tedavisi kemiği güçlendirir ve kırılma olasılığını azaltır.

Kemik canlı bir dokudur ve sürekli yenilenir. Kadm cinsiyet hormonu östrojen kemiklerin sağlıklı kalmasına yardımcı olur. Menopozun ardından, östrojen seviyesi düşerek kemiklerin incelmesine ve kırılgan olmasına yol açar. Bu osteoporoz adı verilen durumun ortaya çıkmasına neden olabilir. Osteoporozlu olan çok sayıda kadında herhangi bir semptom

görülmez; ancak yine de özellikle omurga, kalça ve el bileği kemiklerinde kırılma riski söz konusudur.

Meme ya da prostat kanseri olan hastalann tedavisinde kullanılan ve östrojen ya da erkek cinsiyet hormonu testosteron üretimini durduran ilaçlar veya ameliyat da kemik erimesine yol açabilir. Kemikler zayıflar ve daha kolay kırılır.

PROLIA aşağıdakilerin tedavisinde kullanılır:

• Yüksek kınk riski olan menopoz sonrası kadınlardaki osteoporozda,
• Meme veya prostat kanserli hastalarda ameliyatın veya ilaç tedavisinin    yol    açtığı

hormon seviyesi azalmasının neden olduğu kemik erimesinde.

3.PROLIA nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Önerilen doz, 60 mg denosumab içeren bir adet kullanıma hazır enjektörün 6 ayda bir deri altına (subkutan), tek enjeksiyon halinde uygulanmasıdır.

Uygulama yolu ve metodu

En iyi uygulama yerleri uylukların üst kısmı ve karındır. Bakıcınız üst kolunuzun dış kısmını da kullanabilir.

Her bir PROLIA kutusu üzerinde kartondan çıkarılabilen birer hatırlatma kartı bulunur. Çıkartmaları bir sonraki enjeksiyon tarihini kişisel takviminize işaretlemek için ve/veya hatırlatma kartını bir sonraki enjeksiyon tarihini kaydetmek için kullanınız.

PROLIA tedavisi görürken kalsiyum ve D vitamini takviyeleri de almanız gerekmektedir. Doktorunuz bu konuyu sizinle konuşacaktır.

Doktorunuz PROLIA enjeksiyonunu sizin veya bir bakıcının yapması gerektiğine karar verebilir. Doktorunuz veya size sağlık hizmeti sağlayan kişi PROLIA'nm nasıl kullanılacağını size veya bakıcınıza gösterecektir.

PROLIA'nm nasıl enjekte edileceğine ilişkin talimatlar için bu kullanma talimatının sonundaki bölümü okuyunuz.

Çocuklarda kullanımı

18 yaşından küçük çocuklarda ve ergenlerde PROLIA kullanımı tavsiye edilmemektedir. PROLIA'nm çocuklarda ve ergenlerde kullanımıyla ilgili bir çalışma yapılmamıştır.

Yaşlılarda kullanımı

Yaşlı hastalarda bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Özel kullanım durumları

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel bir uygulama gerekmez.

Karaciğer yetmezliği Veri mevcut değildir.

Eğer PROLIA 'nın etkisinin çok giiçlii veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

PROLIA ile ilgili dozaşımına yönelik çalışma bulunmamaktadır.

PROLIA ’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

PROLIA'i kullanmayı unuttuysanız

Bir doz PROLIA'nm kaçırılması halinde, enjeksiyon mümkün olan en kısa sürede yapılmalıdır. Bunu takiben enjeksiyonlar son enjeksiyon tarihinden sonra 6 ayda bir olarak programlanmalıdır.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

PROLIA ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Tedavinizden en iyi şekilde fayda elde etmek için PROLIA'yı doktorunuzun size reçete ettiği süre boyunca kullanmanız önemlidir. Tedaviyi bırakmayı düşünmeden önce doktorunuzla konuşunuz.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi PROLIA’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.

Yaygın: 10 hastanm birinden az, fakat 100 hastanm birinde veya birinden fazla görülebilir. Yaygın olmayan: 100 hastanm birinden az, fakat 1,000 hastanm birinde veya birinden fazla görülebilir.

Seyrek: 1,000 hastanm birinden az fakat 10,000 hastanm birinde veya birinden fazla görülebilir.

Yaygın:

İdrara çıkmada ağrı, sık idrara çıkma, idrarda kan, idrarını tutamama,

Üst solunum yolu enfeksiyonu,

Bacağın alt kısmına doğru giden ağrı, karıncalanma veya uyuşukluk hissi (Siyatik),

Göz merceğinde bulanık alan (Katarakt),

Kabızlık,

Döküntü,

Kol veya bacakta ağrı (Ekstremite ağrısı).

Yaygın olmayan:

Ateş, kusma ve karın ağrısı ya da rahatsızlığı (Divertikülit),

Kulak enfeksiyonu,

Ciltte kaşıntı, kızarıklık ve/veya kuruluk (Egzama).

Seyrek:

Ağızda ya da çenede geçmeyen ağrı ve/veya iyileşmeyen yaralar,

Spazmlar, tikler, ya da kaslarda kramplar, ve/veya el ayak parmaklarında veya ağız çevresinde uyuşma veya kanncalanma. Bunlar, kanınızda kalsiyum seviyesinin düşük olduğunu işaret edebilir (Hipokalsemi),

Aleıjik reaksiyonlar (Yüzde, dudaklarda, dilde, boğazda ya da vücudun diğer kısımlarında şişlik; ciltte döküntü, kaşınma ya da ürtiker hırıltı veya nefes darlığı vb.).

Yaygın olmamakla birlikte PROLIA alan hastalarda cilt enfeksiyonlan (ağırlıklı olarak selülit) ortaya çıkabilir. PROLIA tedavisi görürken aşağıdaki belirtilerden herhangi biri ortaya çıkarsa lütfen hemen doktorunuza haber veriniz: Çoğunlukla bacağın alt kısmında olmak üzere ciltte yanma ya da hassasiyet hissi veren ve ateş belirtileriyle de beraber görülebilen şişlik ya da kızanklık.

Seyrek olarak uyluk kemiğinin olağandışı kınkları meydana gelebilir. PROLIA ile tedaviniz sırasında kalça, kasık veya uyluk kemiğinizde yeni veya olağandışı bir ağrı hissederseniz, bu uyluk kemiğinde muhtemel bir kırığın erken göstergesi olabileceğinden doktorunuzu arayınız.

Yan etkilerin raporlanması

2.PROLIA kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

PROLIA'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer;

kanınızdaki kalsiyum seviyesi düşükse (Hipokalsemi),

denosumaba veya ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı    aleıjiniz varsa

PROLIA'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

PROLIA'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

PROLIA kullanmadan önce doktorunuzla veya eczacınızla konuşunuz.

PROLIA tedavisi alırken en yaygın olarak bacağın alt kısmında olmak üzere cildinizde yanma ya da hassasiyet hissi veren ve ateş belirtileriyle de beraber görülebilen şişlik ya da kızarıklık ortaya çıkarsa derhal doktorunuza haber veriniz.

Latekse karşı aleıjiniz varsa doktorunuza söyleyiniz (Kullanıma hazır enjektörün iğne başlığı bir lateks türevi içerir).

Ciddi böbrek sorunları yaşadıysanız veya yaşamaktaysanız, böbrek yetmezliğiniz varsa veya diyalize ihtiyacınız olduysa doktorunuza söyleyiniz. Kalsiyum takviyesi almazsanız, bu durumlar düşük kan kalsiyumu riskinizi artırabilir.

PROLIA tedavisi görürken kalsiyum ve D vitamini takviyeleri de almanız gerekmektedir. Doktorunuz bu konuyu sizinle konuşacaktır.

Kanser hastasıysanız, kemoterapi veya radyoterapi görüyorsanız, steroid alıyorsanız, düzenli diş bakımı yaptırmıyorsanız veya dişeti hastalığınız varsa tedaviye başlamadan önce diş muayenesi yapılması düşünülmelidir.

Diş tedavisi görüyorsanız ya da diş cerrahisi geçirecekseniz diş hekiminize PROLIA tedavisi aldığınızı söyleyiniz.

PROLIA tedavisi sırasında ağız hijyenine özen göstermek çok önemlidir.

Bu uyanlar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

PROLIA'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

Yiyecek ve içecek PROLIA’yı etkilememektedir.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

PROLIA hamile kadınlarda test edilmemiştir. Hamileyseniz, hamile olabileceğinizi düşünüyorsanız ya da hamile kalmayı planlıyorsanız, bu durumu doktorunuza söylemeniz önemlidir. PROLIA'nm hamile kadınlarda kullanılması önerilmemektedir.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

PROLIA'nm anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bebek emziriyorsanız ya da emzirmeyi planlıyorsanız bu durumu doktorunuza söylemeniz önemlidir. Doktorunuz bu durumda emzirmenin bebeğe olan faydaları ile PROLIA'nm anneye olan faydalarını göz önüne alarak emzirmeyi bırakmak ile PROLIA kullanmayı bırakmak arasında bir tercih yapmanıza yardımcı olacaktır.

PROLIA tedavisi sırasında emziriyorsanız lütfen doktorunuzu bilgilendiriniz.

Araç ve makina kullanımı

PROLIA'nm araç ve makine kullanımı üzerine önemli ölçüde bir etkisi yoktur .

PROLIA'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

PROLIA sorbitol (E420) içerir.

Eğer bazı şeker türlerine (sorbitol E420) hassasiyetiniz varsa bu ilacı almadan önce doktorunuza danışınız.

Nadir görülen kalıtsal fruktoz hassasiyet sorunları bulunan hastalar PROLIA kullanmamalıdır. Kontrollü sodyum diyeti uyguluyorsanız

PROLIA 60 mg’da 1 mmol’den (23 mg) daha az oranda sodyum içerir, yani esasen 'sodyum içermez’.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Denosumab içeren başka bir ilaç tedavisi alıyorsanız doktorunuza haber vermeniz özellikle önemlidir.

5.PROLIA'in saklanması

PROLIA ’yı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

2°C - 8°C arasında (buzdolabında) saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Fazla çalkalamayınız.

Kullanıma hazır enjektörünüz enjeksiyonun uygulanmasından önce buzdolabından çıkarılıp oda sıcaklığına (25°C’ye kadar) ulaşması için bekletilebilir. Bu durumda enjeksiyon daha rahat olacaktır. Enjektör oda sıcaklığına (25°C’ye kadar) getirildikten sonra 30 gün içinde kullanılmalıdır.

Bu ilacı son kullanma tarihi ile uyumlu şekilde kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra PROLIA'i kullanmayınız.

Son kullanma tarihi buralarda belirtilen ayın son günüdür.

Çevreyi korumak amacıyla kullanmadığınız PROLIA ’yı şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.

Ruhsat Sahibi'. Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti. Ayazağa Mahallesi Meydan Sok.

No: 1 Beybi Giz Plaza Kat: 26-27 Maslak/ İstanbul

Üretici: Amgen Manufacturing Limited State Road 31, Kilometer 24.6, Juncos,

Porto Riko 00777-4060, ABD

Otomatik iğne koruma sistemi olan kullanıma hazır enjektörle enjeksiyon talimatları

Bu bölümde, PROLIA kullanıma hazır enjektörün nasıl kullanılacağına ilişkin bilgiler yer almaktadır. Doktorunuzdan veya sağlık görevlisinden eğitim almadan bakıcınızın veya sizin enjeksiyon yapmaması önemlidir. Her enjeksiyondan önce ellerinizi mutlaka yıkayınız. Enjeksiyonun nasıl yapılacağına dair sorularınız varsa, doktorunuzdan veya sağlık görevlisinden yardım isteyiniz.

Şeffaf iğne koruma sistemli kullanıma hazır enjektör

İğne koruma    „    ..    .

..    Şettat ıgne koruması

tırnakları

Piston

Piston çubuğu

Gri iğne kapağı

İğne koruması yayı

Parmak

kavrama

sapı

Pencere

Kullanıma hazır enjektör

Şeffaf iğne koruması aşağıdaki

gibi görünüyorsa kullanınız:

Şeffaf iğne korumasının aktif hale gelmiş gibi görünüyorsa (yay açık haldeyse) kullanmayınız.

Başlamadan önce;

Kullanıma hazır enjektörü kullanmadan önce tüm talimatları dikkatlice okuyunuz.

İğnenin kullanıcılara kazayla batması riskini azaltmak için her bir kullanıma hazır enjektörde içeriğinin tamamen zerk edilmesinin ardından iğneyi kapatmak üzere otomatik olarak aktif hale gelen şeffaf bir iğne koruması bulunmaktadır.

Enjeksiyondan önce kullanıma hazır enjektörün iğne korumasını aktif hale getirmeye çalışmayınız.

İğne koruması tırnaklarına dokunmayınız.

Gri iğne kapağı çıkarılmışsa veya (iğneyi kaplayan) şeffaf iğne koruması aktif hale getirilmişse kullanıma hazır enjektörü kullanmayınız.

PROLIA kullanıma hazır enjektörü siz veya size enjeksiyon yapan kişi nasıl kullanılır?

Doktorunuz derinin hemen altındaki dokuya (subkutan) enjekte edilecek PROLIA kullanıma hazır enjektör reçete etmiştir. PROLIA kullanıma hazır enjektörün tüm içeriğini (1 ml) enjekte etmelisiniz ve bu enjeksiyon, doktorunuzun veya sağlık çalışanının reçete ettiği şekilde, 6 ayda bir enjekte edilmelidir.

Ekipman:

Enjeksiyon yapmak için aşağıdakiler gereklidir:

Bir PROLIA kullanıma hazır enjektör ve

Alkollü mendil veya benzeri.

Enjeksiyon yapmadan önce:

1. Kullanıma hazır enjektörü soğutucudan çıkarınız. Kullanıma hazır enjektörü paketinden çıkarmak için şeffaf iğne korumasının ortasını kavrayınız.

Kullanıma hazır enjektörü piston çubuğundan, gri iğne kapağından veya iğne koruması tırnaklarından tutmayınız. Bu alete zarar verebilir veya şeffaf iğne korumasını aktif hale getirebilir.

2. Kullanıma hazır enjektör oda sıcaklığına gelmesi için soğutucunun dışına konabilir. Bu durumda enjeksiyon daha rahat olacaktır.

3. Aşağıdaki talimatları göz önünde bulundurunuz:

a.    Kullanıma hazır enjektörü sıcak suyla veya mikrodalga kullanarak ısıtmayınız.

b.    Kullanıma hazır enjektörü doğrudan güneş ışığına maruz bırakmayınız.

c.    Kullanıma hazır enjektörü piston çubuğundan, gri iğne kapağından veya iğne koruması tırnaklarından tutmayınız.

d.    Kullanıma hazır enjektörü çok fazla çalkalamayınız.

e.    Enjeksiyona hazır olana dek kullanıma hazır enjektörün gri iğne kapağını çıkarmayınız.

f.    Enjeksiyondan önce kullanıma hazır enjektörü aktif hale getirmeye çalışmayınız.

g.    Kullanıma hazır enjektörün şeffaf iğne korumasını çıkarmaya çalışmayınız. Kullanıma hazır enjektörleri çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde saklayınız.

4. Devam etmeden önce aşağıdakileri kontrol edin.

a.    Kullanıma hazır enjektör etiketi üzerindeki son kullanma tarihi (SKT). Üzerindeki ayın son günü geçmişse kullanmayınız.

b. PROLIA 'nın görünüşü. Berrak, renksiz ile hafif sarı renk arası bir sıvı olmalıdır. Partiküller içeriyorsa veya bulanıksa kullanılmamalıdır.

c.    Kullanıma hazır enjektörde küçük bir kabarcık görebilirsiniz. Enjeksiyon yapmadan önce bu hava kabarcığını gidermeniz gerekli değildir. Sıvının hava kabarcığıyla birlikte enjekte edilmesi zararlı değildir.

5. Ellerinizi iyice yıkayınız.

6. İhtiyacınız olan tüm ekipmanı rahat, iyi aydınlatılmış ve temiz bir yüzeye, ulaşılabilir olarak koyunuz.

Enjeksiyonu nereye uygulamalısınız?

En iyi uygulama yerleri uylukların üst kısmı ve karındır.

Bakıcınız üst kollarınızın dış kısmını da kullanabilir.

1. Alkollü mendil kullanarak cildinizi temizleyiniz

2. İğnenin eğilmesini önlemek için gri iğne

kapağını iğneden dikkatle ve dik bir şekilde çekip çıkarınız.

İğneye dokunmayınız veya pistonu itmeyiniz.

3 Başparmağınız ve işaret parmağınızı kullanarak cildi tutunuz (sıkmayınız). Doktorunuzun veya sağlık çalışanının gösterdiği şekilde iğneyi cilde sokunuz.

4. Cildi tutmaya devam ederken pistonu yavaş ve sabit bir basınçla bastırınız.

Pistonu tüm sıvıyı enjekte edecek şekilde sonuna kadar itiniz. Şeffaf iğne koruması kullanıma hazır enjektör boşalmadan aktif hale gelmeyecektir.

5. Piston sonuna kadar basılı haldeyken iğneyi ciltten çıkarınız, ardından pistonu serbest bırakarak iğnenin tümü şeffaf iğne korumasıyla kaplanana kadar enjektörün yukarı hareketini bekleyiniz. İğne koruması aktif hale gelmiyorsa tamamlanmamış bir enjeksiyon söz konusu olabilir.

* ( f

Tam dozu almadığınızı düşünüyorsanız doktorunuzu veya sağlık çalışanını arayınız.

Gri iğne kapağını iğneye geri takmayınız.

6.    Kan damlası görürseniz bir parça pamukla hafifçe kurulayabilirsiniz. Enjeksiyon

bölgesini ovalamayınız. Gerekirse enjeksiyon bölgesini yara bandıyla kapatabilirsiniz.

Enjektörün içinde kalan PROLIA 'yı kullanmayınız.

Unutmayınız: Kullanıma hazır enjektörü sadece bir enjeksiyon için kullanınız. Herhangi bir

sorununuz varsa, yardım ve öneri almak için doktorunuza veya sağlık çalışanına danışınız.

Kullanılmış enjektörlerin atılması

•    Gri iğne kapağını kullanılmış enjektörlere geri takmayınız.

Kullanılmış enjektörleri çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde tutunuz.

•    Kullanılmış enjektörler yerel mevzuata uygun biçimde imha edilmelidir. Eczacınıza artık gerekli olmayan ilaçlan nasıl atabileceğinizi sorunuz. Bu önlemler çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır.

Bu bölümde, PROLIA kullanıma hazır enjektörün nasıl kullanılacağına ilişkin bilgiler yer almaktadır. Bakıcınızın veya sizin, doktorunuzdan veya sağlık görevlisinden eğitim almadan enjeksiyon yapmamanız önemlidir. Her enjeksiyondan önce ellerinizi mutlaka yıkayınız. Enjeksiyonun nasıl yapılacağına dair sorularınız varsa doktorunuzdan veya sağlık görevlisinden yardım isteyiniz.

Başlamadan önce; Kullanıma hazır enjektörü kullanmadan önce tüm talimatları dikkatle okuyunuz.,

İğne başlığı çıkmışsa kullanıma hazır enjektörü kullanmayınız.

PROLIA kullanıma hazır enjektör nasıl kullanılır?

Doktorunuz derinin hemen altındaki dokuya (subkutan) enjekte edilecek PROLIA kullanıma hazır enjektör reçete etmiştir. PROLIA kullanıma hazır enjektörün tüm içeriğini (1 ml) enjekte etmelisiniz ve bu enjeksiyon, doktorunuzun reçete ettiği şekilde, 6 ayda bir enjekte edilmelidir.

Ekipman:

Enjeksiyon yapmak için aşağıdakiler gereklidir:

1. Yeni bir PROLIA kullanıma hazır enjektör ve

2. Alkollü mendil vb.

Subkutan PROLIA enjeksiyonu yapmadan önce:|

1. Kullanıma hazır enjektörü soğutucudan çıkarınız.

Kullanıma hazır enjektörü pistonundan veya iğne başlığından tutmayınız. Bu alete zarar verebilir.

2. Kullanıma hazır enjektör oda sıcaklığına gelmesi için soğutucunun dışına konabilir. Bu durumda enjeksiyon daha rahat olacaktır.

Mikrodalga, sıcak su vb. bir yolla ısıtmayınız.

Enjektörü doğrudan güneş ışığına maruz bırakmayınız.

3. Kullanıma hazır enjektörü çok fazla çalkalama} iniz .

4. Enjeksiyona hazır olana dek kullanıma hazır enjektörün iğne başlığını çıkarmayınız.

5. Kullanıma hazır enjektör etiketi üzerindeki son kullanma tarihini (SKT) kontrol ediniz. Üzerindeki ayın son günü geçmişse kullanmayınız.

6.    PROLIA 'nın görünüşünü kontrol ediniz. Berrak, renksiz ile hafif sarı renk arası bir çözelti olmalıdır. Çözelti partiküller içeriyorsa, rengi bozulmuşsa veya bulanıksa enjekte edilmemelidir.

7. Rahat, iyi aydınlatılmış ve temiz bir yüzey bulun ve tüm ekipmanı ulaşılabilir şekilde yerleştiriniz.

8. Ellerinizi iyice yıkayınız.

Enjeksiyonu nereye uygulamalısınız?

En iyi uygulama yerleri uylukların üst kısmı ve karındır.

Bakıcınız üst kollarınızın dış kısmını da kullanabilir.

Enjeksiyonu nasıl uygulamalısınız?

Alkollü mendil kullanarak cildi tamizleviniz

İğnenin eğilmesini önlemek için, iğnenin kapağını şekil 1 ve 2'de gösterildiği gibi kıvırmadan, dik bir şekilde ve yavaşça çıkarınız.

İğneye dokunmayınız veya pistonu itmeyiniz.

2

Kullanıma hazır enjektörde küçük bir hava kabarcığı görebilirsiniz. Enjeksiyon yapmadan önce bu hava kabarcığını gidermeniz gerekli değildir. Çözeltinin hava kabarcığıyla birlikte enjekte edilmesi zararlı değildir.

4 Başparmağınızı ve işaret parmağınızı kullanarak cildi tutunuz (sıkmayınız).

Doktoaınuzun veya sağlık çalışanının gösterdiği şekilde iğneyi cilde tam olarak sokunuz.

|5. Cildi tutmaya devam ederken, pistonu yavaş ve sabit bir basınçla bastırınız. Pistonu! tüm çözeltiyi enjekte edecek tekilde sonuna kadar itiniz

6.    İğneyi çıkarınız ve cildi serbest bırakınız.

7.    Kan damlası görürseniz bir parça pamukla hafifçe kurulayabilirsiniz. Enjeksiyon bölgesini ovalamayınız. Gerekirse enjeksiyon bölgesini yara bandıyla kapatabilirsiniz.

8. Kullanıma hazır enjektörü sadece bir enjeksiyon için kullanınız. Enjektörün içinde kalan PROLIA 'yı kullanmayınız.

Unutmayınız: Herhangi bir sorununuz varsa, yardım ve öneri almak için doktorunuza veya sağlık çalışanına danışınız.

Kullanılmış enjektörlerin atılması

Kullanılmış iğnelere başlığını geri takmayınız

Kullanılmış enjektörleri çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde tutunuz. Kullanılmış enjektörler yerel mevzuata uygun biçimde imha edilmelidir. Eczacınıza artık gerekli olmayan ilaçlan nasıl atabileceğinizi sorunuz. Bu önlemler çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PROLIA 60 mg SC Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Kullanıma Hazır Enjektör

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir kullanıma hazır enjektör 1 ml çözelti içinde 60 mg denosumab içerir (60 mg/ml).
Denosumab, rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak bir memeli hücre dizisinde (CHO) üretilen bir insan monoklonal IgG2 antikorudur.

Yardımcı maddeler:

Her 1 ml'lik çözelti, sodyum hidroksit ve 47 mg sorbitol (E420) içerir (bkz. bölüm 4.4). Yardımcı maddelerin tam listesi için, bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.
Berrak, renksiz ile hafif sarı renk arası çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yüksek kırık riski olan postmenopozal osteoporozlu kadın hastaların tedavisinde endikedir.
Hormon ablasyonu uygulanmış olan nonmetastatik prostat kanserli veya meme kanseri nedeniyle adjuvan aromataz inhibitörü tedavisi gören yüksek kırık riskine sahip hastalardaki osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

PROLIA'nın 6 ayda bir, tek doz halinde (60 mg) subkutan enjeksiyon olarak uyluğa, karın duvarına ya da üst kola uygulanması önerilmektedir.
Hastalara yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Uygulamanın enjeksiyon teknikleri konusunda yeterli eğitim almış biri tarafından yapılması gereklidir. Subkutan kullanıma yöneliktir.
Kullanım, taşıma ve imha talimatları bölüm 6.6'da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Denosumabın karaciğer yetmezliği bulunan hastalardaki güvenliliği ve etkinliği incelenmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

PROLIA'nın pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmadığı için bu hastalarda (18 yaşından küçük) kullanılması tavsiye edilmemektedir. Hayvan çalışmalarında RANK/RANK ligandının (RANKL) inhibisyonu, kemik büyümesinin inhibisyonuyla ve diş sürmesinde eksiklikle eşleştirilmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

- Hipokalsemi (bkz. bölüm 4.4).
- Etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı
duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kalsiyum ve D Vitamini takviyesi
Tüm hastalar için yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir.
Kullanım uyarıları Hipokalsemi
Hipokalsemi tedaviye başlamadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımıyla düzeltilmelidir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) bulunan ya da diyaliz alan hastalar hipokalsemi gelişimi bakımından daha büyük bir risk altındadır. Hipokalsemiye yatkın hastaların kalsiyum seviyelerinin klinik olarak izlenmesi önerilmektedir.
Pazarlama sonrası deneyimde şiddetli semptomatik hipokalsemi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Cilt Enfeksiyonları
PROLIA alan hastalarda hastaneye yatırılmaya yol açabilecek cilt enfeksiyonları (ağırlıklı olarak selülit) ortaya çıkabilir (bkz. bölüm 4.8). Hastaların selülit belirtileri ve semptomları gelişmesi halinde hemen tıbbi kontrole gitmeleri tavsiye edilmelidir.
Çene Osteonekrozu (ONJ)
Denosumab veya başka bir anti-resorptif ajan sınıfı olan bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu (ONJ) bildirilmiştir. Bu vakaların çoğu kanser hastalarıdır ancak osteoporozlu hastalarda da görüldüğü olmuştur.
Osteoporoz için her 6 ayda bir 60 mg dozunda denosumab alan hastaların klinik çalışmalarında ONJ ender olarak bildirilmiştir.
Ayda bir olarak, çalışılan 120 mg dozunda denosumab uygulanan ilerlemiş kanserli hastaların yer aldığı klinik çalışmalardan ONJ raporları alınmıştır. Bilinen ONJ risk faktörleri arasında kemik lezyonları içeren kanser tanısı, eşzamanlı tedaviler (örneğin; kemoterapi, anti-anjiyojenik biyolojik maddeler, kortikosteroidler, başa veya boyna uygulanan radyoterapi), kötü ağız hijyeni, dental ekstraksiyonlar, ko-morbid bozukluklar (önceden var olan dental hastalık, koagülopati, enfeksiyon) ve önceden uygulanan bifosfonatlar yer almaktadır.
Eşlik eden risk faktörleri olan hastalarda PROLIA tedavisinden önce uygun önleyici diş hekimliği uygulamalarını içeren bir diş muayenesi düşünülmelidir. Bu hastaların tedavi sırasında mümkünse invazif dental prosedürlerden kaçınması gerekir.
PROLIA tedavisi sırasında ağız hijyenine özen gösterilmesi gerekir. PROLIA tedavisi sırasında ONJ ortaya çıkan hastalarda diş cerrahisi durumu kötüleştirebilir. ONJ'nin PROLIA tedavisi sırasında ortaya çıkması halinde klinik değerlendirme yaparak her hasta için bireysel fayda/risk değerlendirmesine dayalı bir yönetim planı uygulayın.
Atipik femur kırıkları
PROLIA kullanan hastalarda atipik femur kırıkları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Atipik femur kırıkları hafif travma ile veya travma yokluğunda femurun subtrokanterik ve diafizer bölgelerinde ortaya çıkabilir. Bu olaylar spesifik radyografik bulgularla karakterizedir. Atipik femur kırıkları belli birtakım ko-morbid hastalıkları (örn. D vitamini eksikliği, romatoid artrit, hipofosfatazya) olan hastalarda ve bazı farmasötik maddeleri (örn. bisfosfonatlar, glukokortikoidler, proton pompası inhibitörleri) kullananlarda da bildirilmiştir. Bu olaylar antirezorptif tedavi yokluğunda da ortaya çıkabilir. Bisfosfonatlarla ilişkili olarak bildirilen benzer kırıklar genellikle bilateraldir; bu nedenle, femoral şaft kırığı bulunan ve PROLIA tedavisi alan hastalarda kontralateral femur da incelenmelidir. Atipik femur kırığından şüphelenilen hastalarda PROLIA tedavisine ara verilmesiyle ilgili karar hastaya özgü bireysel fayda-risk değerlendirmesi temelinde değerlendirilmelidir. PROLIA tedavisi sırasında hastalara baldır, kalça veya kasık bölgesindeki yeni veya anormal ağrılarını bildirmeleri önerilmelidir. Bu tip semptomları olan hastalar kısmi femur kırığı bakımından değerlendirilmelidir.
Kuru doğal kauçuk
Kullanıma hazır enjektörün iğne başlığı alerjik reaksiyonlara yol açabilecek kuru, doğal kauçuk (bir lateks türevi) içerir.
Denosumab içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi
PROLIA tedavisi gören hastalara denosumab içeren diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi uygulanmamalıdır (solid tümörden kemik metastazı bulunan erişkinlerde iskeletle ilişkili olayların önlenmesi için).
Yardımcı Maddelerle İlgili Uyarılar
Nadir görülen kalıtsal fruktoz intoleransı sorunları bulunan hastalar PROLIA kullanmamalıdır.
PROLIA sodyum içerir.
PROLIA, 60 mg'da 1 mmol'den (23 mg) daha az oranda sodyum içerir, yani esasen 'sodyum içermez'.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bir etkileşim çalışmasında Prolia sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilen midazolamın farmakokinetiğini etkilememiştir. Bu, Prolia'nın CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçların farmakokinetiğini değiştirmemesi gerektiğini göstermektedir.
Denosumabın ve hormon replasman tedavisinin (östrojen) birlikte uygulanmasına ilişkin herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır ancak farmakodinamik etkileşim potansiyelinin düşük olduğu öngörülmektedir.
Bir çalışmanın (alendronattan denosumaba) verilerine göre daha önce alendronat tedavisi uygulanmış olması osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda denosumabın farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon :

Pediyatrik popülasyonda etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi: C Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

PROLIA'nın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

PROLIA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
PROLIA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Denosumab'ın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da PROLIA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve PROLIA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Denosumabın insan fertilitesine etkileri hakkında veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, fertiliteyle ilgili doğrudan ya da dolaylı zararlı etkileri hakkında bir kanıt sunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PROLIA'nın araç ve makine kullanmı üzerine önemli ölçüde bir etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen etkiler

Advers etkilerin tablo halinde listesi
Aşağıda yer alan Tablo 1'deki veriler osteoporozlu hastaların ve hormon ablasyonu uygulanan meme veya prostat kanseri olan hastaların Faz II ve Faz III klinik araştırmalarında veya spontane olarak bildirilen advers etkileri tanımlamaktadır.
Advers etkilerin sınıflandırılmasında aşağıdaki yöntem kullanılmıştır (bkz. tablo 1): çok yaygın (> 1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10 arası), yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100), seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000) ve 1 yıllık olay oranlarına dayalı olarak bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık grubu ve sistem organ sınıfı için azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 1 Postmenopozal osteoporozu olan veya hormon ablasyonu uygulanan meme veya prostat kanserli hastalarda bildirilen advers etkiler

MedDRA sistem organ sınıfı	Sıklık kategorisi	Advers etkiler
Enfeksiyonlar ve	Yaygın	İdrar yolu enfeksiyonu
enfestasyonlar	Yaygın	Ust solunum yolu enfeksiyonu
	Yaygın olmayan	Divertikülit1
	Yaygın olmayan	Selülit1,2
	Yaygın olmayan	Kulak enfeksiyonu
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek	. O İlaç hipersensitivitesi
	Seyrek	Anafilaktik reaksiyon1,2
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Seyrek	1 2 Hipokalsemi ,
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Siyatik
Göz hastalıkları	Yaygın	Katarakt1
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın	Kabızlık
Deri ve deri altı	Yaygın	Döküntü
dokuhastalıkları	Yaygın olmayan	Egzama
Kas-iskelet bozuklukları, bağ	Yaygın	Ekstremitelerde ağrı
doku ve kemik hastalıkları	Seyrek	Çene osteonekrozu1,2
	Seyrek	Atipik femur kırıkları ,
1 Seçilmiş advers etkilerin açık	amaları - Bölüm 5.1'e bakınız

² Bölüm 4.4'e bakınız
o .
İlaçla ilişkili aşırı duyarlılık reaksiyonları - Bölüm 4.8'e bakınız Hipokalsemi
Pazarlama sonrası deneyimde Prolia alan hipokalsemi riski yüksek olan hastalarda seyrek olarak şiddetli semptomatik hipokalsemi vakaları bildirilmiştir.
İlaçla ilişkili aşırı duyarlılık reaksiyonları
Pazarlama sonrasında PROLIA alan hastalarda döküntü, ürtiker, yüzde şişme ve eritemi ve anafilaktik reaksiyonları içeren, ilaçla ilgili seyrek aşırı duyarlılık olayları bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) bulunan ya da diyaliz alan hastalarla yapılan bir klinik çalışmada kalsiyum takviyesi olmaması durumunda, hipokalsemi
gelişimi riskinin daha fazla olduğu görülmüştür. Şiddetli böbrek yetmezliği olan veya diyaliz uygulanan hastalarda yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir. (bkz. bölüm 4.4).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda doz aşımıyla ilgili bir deneyim yoktur. Klinik çalışmalarda 4 haftada bir 180 mg'a kadar dozlarda (kümülatif doz 6 ayda 1080 mg'a kadar ulaşmıştır) denosumab uygulanmış ve herhangi bir ek advers etki görülmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçlar - Kemik yapısını ve mineralizasyonu etkileyen diğer ilaçlar.
ATC kodu: M05BX04.
Etki mekanizması
Denosumab; RANKL'yi hedefleyen ve yüksek afiniteyle ve spesifiklikle bağlanarak osteoklast öncüllerinin ve osteoklastların yüzeyinde, reseptörü olan RANK aktivasyonunu engelleyen bir insan monoklonal antikorudur (IgG2). RANKL/RANK etkileşiminin önlenmesi osteoklast oluşumunu, fonksiyonunu ve sağkalımını inhibe eder ve böylece kortikal ve trabeküler kemikte rezorpsiyonu azaltır.
Farmakodinamik etkiler
PROLIA tedavisi kemik döngüsü hızını hemen azaltarak 3 günde kemik rezorpsiyonu göstergesi serum tip 1 C-telopeptidleri (CTX) en alt noktaya (%85 azalma) indirmiştir, azalmalar dozlama süresince korunmuştur. Her dozlama aralığının sonunda, CTX azalmalarında >%87'lik maksimal azalmadan yaklaşık >%45 (%45-80 aralığı) azalmaya kadar kısmi zayıflamalar görülmüş ve bu durum serum seviyeleri düştüğünde PROLIA'nın kemik yeniden modellenmesi üzerindeki etkilerinin tersine çevrilebilirliğini yansıtmıştır. Bu etkiler devam eden tedavide sürmüştür. Kemik döngüsü göstergeleri son dozdan sonraki 9 ay içerisinde genellikle tedavi öncesi seviyelere ulaşmıştır. Yeniden başlamayla birlikte denosumabla CTX azalmaları primer denosumab tedavisine başlayan hastalarda görülenlerle benzer olmuştur.
İmmünojenisite
Klinik çalışmalarda PROLIA için nötralize edici antikorlar gözlemlenmemiştir. Hassas bir immünolojik miktar tayini kullanılarak yapılan testlerde, 5 yıla kadar sürelerle denosumab tedavisi verilen hastaların %1'inden azı nötralize edici olmayan bağlayıcı antikorlar bakımından pozitif bulunmuş ve bunlarda farmakokinetik, toksisite ya da klinik yanıt bakımından bir farklılık kanıtına rastlanmamıştır.
Postmenopozal kadınlarda osteoporoz tedavisi
Lomber omurga veya tüm kalça başlangıç kemik mineral yoğunluğu (KMY) T-skorları -2.4 ile -4.0 olan ve 10 yıllık ortalama mutlak kırık olasılığı majör osteoporotik kırık için %18.60 (desil: %7.9-32.4) ve kalça kırığı için %7.22 (desil: %1.4-14.) olan postmenopozal kadınlarda (%23.6'sında prevalan vertebra kırığı olan 60-91 yaş arası 7808 kadın), 3 yıl süreyle her 6 ayda bir uygulanan PROLIA'nın etkililiği ve güvenliliği araştırılmıştır. Başka hastalıkları olan veya kemiği etkileyebilecek diğer tedaviler uygulanan kadınlar çalışmadan hariç tutulmuştur. Kadınlar günlük kalsiyum (en az 1000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU) takviyesi almıştır.
Vertebra kırıkları üzerindeki etki
PROLIA 1., 2. ve 3. yıllarda yeni vertebra kırığı riskini anlamlı ölçüde düşürmüştür (p <0.0001) (bkz. tablo 2)

Tablo 2 PROLIA'nın yeni vertebra kırığı riski üzerindeki etkisi

	Kırığı olan kadınların oranı (%)		Mutlak risk azalması (%) (%95 GA)	Rölatif risk azalması (%) (%95 GA)
	Plasebo n = 3906	PROLIA n = 3902
0-1 yıl	2.2	0.9	1.4 (0.8, 1.9)	61 (42, 74)**
0-2 yıl	5.0	1.4	3.5 (2.7, 4.3)	71 (61,79)**
0-3 yıl	7.2	2.3	4.8 (3.9, 5.8)	68 (59, 74)*

*p <0.0001, **p <0.0001 - araştırma analizi
Kalça kırıkları üzerindeki etki
PROLIA, 3 yılda kalça kırığı riskinde %40 rölatif azalma (%0.5 mutlak risk azalması) sergilemiştir (p <0.05). 3 yılda, kalça kırığı insidansı plasebo grubunda %1.2'ye karşı PROLIA grubunda %0.7 olmuştur.
75 yaş üzerindeki kadınlarda yapılan bir post-hoc analizde PROLIA ile %62 rölatif risk azalması (%1.4 mutlak risk azalması, p <0.01) gözlenmiştir.
Tüm klinik kırıklar üzerindeki etki
PROLIA tüm kırık tiplerinde/gruplarında kırıkları anlamlı ölçüde azaltmıştır (bkz. tablo 3).

Tablo 3 PROLIA'nın 3 yılda klinik kırık riski üzerindeki etkisi

	Kırığı olan kadınların oranı (%)+		Mutlak risk azalması (%) (%95 GA)	Rölatif risk azalması (%) (%95 GA)
	Plasebo n = 3906	PROLIA n = 3902
Tüm klinik kırıklar1	10.2	7.2	2.9 (1.6, 4.2)	30 (19, 41)
Klinik vertebra kırığı	2.6	0.8	1.8 (1.2, 2.4)	69 (53, 80)***
Vertebra dışı kırık	8.0	6.5	1.5 (0.3, 2.7)	20 (5, 33)**
'1 Majör vertebra dışı kırık	6.4	5.2	1.2 (0.1, 2.2)	20 (3, 34)*
Majör osteoporotik kırık4	8.0	5.3	2.7 (1.6, 3.9)	35 (22, 45)***

*p <0.05; **p = 0.0106

(sekonder sonlanım noktası multiplisite ayarlamasını içermiştir),

Başlangıç femoral boyun KMY'si <-2.5 olan kadınlarda PROLIA vertebra dışı kırık riskini azaltmıştır (%35 rölatif risk azalması, %4.1 mutlak risk azalması, p <0.001, araştırma analizi).
PROLIA ile 3 yılda yeni vertebra kırığının, kalça kırıklarının ve vertebra dışı kırıkların insidansındaki azalma başlangıç dönemindeki 10 yıllık kırık riskinden bağımsız olarak tutarlı olmuştur.
Kemik mineral yoğunluğu üzerindeki etki
PROLIA 1, 2 ve 3 yılda ölçüm yapılan tüm klinik bölgelerde KMY'yi plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde artırmıştır. PROLIA 3 yılda KMY'yi bel omurgasında %9.2, tüm kalçada %6.0, femoral boyunda %4.8, kalça tronkanterinde %7.9, distal 1/3 radius'ta %3.5 ve tüm vücutta %4.1 arttırmıştır (tüm p'ler <0.0001).
PROLIA tedavisinin kesilmesinin etkilerini araştıran klinik çalışmalarda KMY yaklaşık tedavi öncesi seviyelere dönmüş ve son dozdan 18 ay sonraya kadar plasebonun üzerinde kalmıştır. Veriler tıbbi ürünün etkisini sürdürmesi için PROLIA ile sürekli tedavinin gerekli olduğunu göstermektedir. PROLIA ile yeniden tedaviye başlama KMY'de PROLIA ilk uygulandığında görülene benzer kazanımlar sağlamıştır.
Postmenopozal Osteoporoz Tedavisinde Açık Etiketli Uzatma Çalışması Yukarıda tanımlanan pivotal çalışmada yer alan, araştırma ürününün bir dozundan fazlasını atlamamış ve tüm çalışma vizitlerini tamamlamış toplam 4550 hasta (2343 PROLIA ve 2207 plasebo) PROLIA'nın uzun süreli etkililiğini ve güvenliğini değerlendiren 7 yıllık, çok uluslu, çok merkezli, açık etiketli ve tek kollu bir uzatma çalışmasına katılmayı kabul etmiştir. 5 yıllık denosumab tedavisinin ardından uzatma çalışmasının 24. ayında uzun süreli grupta KMY'nin orijinal pivotal çalışma başlangıç seviyesine kıyasla lomber omurgada %13.8, tüm kalçada %7.0, femur boynunda %6.2 ve trokanterde %9.7 arttığı görülmüştür. Kırık insidansı bir güvenlilik sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir. Devam eden PROLIA tedavisi 4. ve
5. yılda yeni vertebra ve vertebra dışı kırık insidansının düşük seviyede tutulmasını sağlamıştır (yıllık olarak hesaplanmış yeni vertebra kırığı 4. ve 5.yılda %1.4 olmuş, yine 4. ve 5. yılda hastaların %1.4'ünde ve %1.1'inde vertebra dışı kırık görülmüştür). Çalışmanın ilk 25 aylık döneminde,

de novo

tedavi grubunda iki vaka ve uzun süreli tedavi grubunda bir vaka olmak üzere üç çene osteonekrozu (ONJ) görülmüş, tüm vakalar çözümlenmiştir.
Kemik histolojisi
Önceden osteoporoz tedavisi görmemiş veya 1-3 yıl PROLIA tedavisinden sonra alendronat tedavisinden geçen, osteoporozlu ve düşük kemik kütlesi olan 62 postmenopozal kadında kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Her iki çalışmanın kemik biyopsisi sonuçlarında herhangi bir mineralizasyon kusuru, örgü kemik veya kemik iliği fibrozu kanıtı olmaksızın normal kemik yapısı ve kalitesi ortaya konulmuştur.
Androjen deprivasyonuyla ilişkili kemik kaybı tedavisi
3 yıl süreyle 6 ayda bir uygulanan PROLIA'nın etkililiği ve güvenliliği kırık riski artmış (> 70 yaşında veya bel omurgasında, tüm kalça veya femur boynunda KMY T-skoru <-1.0 olan veya osteoporotik kırık geçmişi olan >70 yaşında olarak tanımlanmıştır) olan ve metastatik olmayan prostat kanseri histolojik olarak doğrulanmış, ADT alan erkeklerde (48-97 yaş arası 1468 erkek) araştırılmıştır. Tüm erkekler günlük kalsiyum (en az 1000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU) takviyesi almıştır.
PROLIA 3 yılda KMY'yi lomber omurgada %7.9, tüm kalçada %5.7, femur boynunda %4.9, kalça tronkanterinde %6.9, distal 1/3 radius'ta %6.9 ve tüm vücutta %4.7 olmak üzere ölçülen tüm klinik bölgelerde anlamlı ölçüde arttırmıştır (tüm p'ler <0.0001). İleriye dönük olarak planlanan bir araştırma analizinde lomber omurgada, toplam kalçada, femur boynunda ve kalça trokanterinde ilk dozdan 1 ay sonra anlamlı KMY artışları gözlenmiştir.
PROLIA yeni vertebra kırıkları için 1 yılda %85 (%1.6% mutlak risk azalması), 2 yılda %69 (%2.2 mutlak risk azalması) ve 3 yılda %62 (%2.4 mutlak risk azalması ) olmak üzere anlamlı rölatif risk azalması sergilemiştir (tüm p'ler <0.01).
Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisiyle ilişkili kemik kaybı tedavisi
Metastatik olmayan meme kanserli (35-84 yaş arasında 252 kadın) ve lomber omurga, tüm kalça veya femur boynu başlangıç KMY T-skorları -1.0 ile -2.5 arasında olan kadınlarda 2 yıl süreyle 6 ayda bir uygulanan PROLIA'nın etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır. Tüm kadınlar günlük kalsiyum (en az 1000 mg) ve D vitamini (en az 400 IU) takviyesi almıştır.
Primer etkililik değişkeni lomber omurga KMY'sindeki yüzde değişim olmuş, kırık etkililiği değerlendirilmemiştir. PROLIA 2 yılda KMY'yi lomber omurgada %7.6, tüm kalçada %4.7, femur boynunda %3.6, kalça tronkanterinde %5.9, distal 1/3 radius'ta %6.1 ve tüm vücutta %4.2 olmak üzere ölçülen tüm klinik bölgelerde anlamlı ölçüde arttırmıştır (tüm p'ler <0.0001).
İstenmeyen etkiler
PROLIA'nın genel güvenlilik profili dört Faz III plasebo kontrollü klinik araştırmada osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda ve hormon ablasyonu uygulanan meme veya prostat kanserli hastalarda benzer olmuştur.
Tüm faz II ve faz III plasebo kontrollü çalışma verilerinin toplu analizinde grip benzeri hastalık için olay yüzdesi denosumab için gönüllü - yıl başına 0.006, plasebo için 0.003 olarak bildirilmiştir. Bu eşitsizlik toplu analiz yoluyla tanımlamış olsa da, tablo 1'de bildirilen advers etkileri hesaplamak için kullanılan katmalı analiz yoluyla tanımlanmamıştır. Bu eşitsizliğin gözlemlendiği herhangi bir tekil çalışma söz konusu değildir.
Seçilmiş advers etkilerin açıklanması
Hipokalsemi
Osteoporozu olan postmenopozal kadınlardaki iki faz III plasebo kontrollü klinik araştırmada hastaların yaklaşık %0.05'inde (4050'de 2) PROLIA uygulamasının ardından serum kalsiyum seviyelerinde düşüşler (7.5 mg/dl'den az) olmuştur. İki faz III plasebo kontrollü klinik araştırmada hormon ablasyonu alan hastalarda serum kalsiyum seviyesi azalmaları (7.5 mg/dl'den düşük) bildirilmemiştir.
Pazarlama sonrası deneyimde Prolia alan hipokalsemi riski yüksek olan hastalarda seyrek olarak şiddetli semptomatik hipokalsemi vakaları bildirilmiştir.
Cilt enfeksiyonları
Faz III plasebo kontrollü klinik araştırmalarda cilt enfeksiyonlarının genel insidansı osteoporozu olan postmenopozal kadınların plasebo ve PROLIA gruplarında (plasebo [%1.2, 4041'de 50] - PROLIA [%1.5, 4050'de 59]) ve meme veya prostat kanserli hastaların hormon ablasyonu alan hastalarında (plasebo [%1.7, 845'te 14] ve PROLIA [%1.4, 860'ta 12]) benzer olmuştur. Hastaneye yatırmaya yol açan cilt enfeksiyonları osteoporozu olan postmenopozal kadınların plasebo verilenlerinde %0.1 (4041'de 3), PROLIA alanlarında %0.4 (4050'de 16) olarak rapor edilmiştir. Vakalar ağırlıklı olarak selülit olmuştur. Meme ve prostat kanseri çalışmalarında, ciddi olarak rapor edilen cilt enfeksiyonlarının oranı plasebo (%0.6, 845'te 5) ve PROLIA (%0.6, 860'ta 5) gruplarında benzer olmuştur.
Çene osteonekrozu
Osteoporoz klinik araştırma programında (> 1 yıl tedavi edilen 8710 hasta), PROLIA ile ONJ seyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Atipik femur kırıkları
Osteoporoz klinik araştırma programında, PROLIA kullanan hastalarda seyrek olarak atipik femur kırıkları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Katarakt
Androjen deprivasyon tedavisi (ADT) alan prostat kanserli hastalardaki tek faz III plasebo kontrollü klinik araştırmada, katarakt advers olaylarında bir dengesizlik gözlenmiştir (%4.7 denosumab, %1.2 plasebo). Osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda veya metastatik olmayan meme kanserinde aromataz inhibitörü tedavisi uygulanan kadınlarda herhangi bir dengesizlik gözlenmemiştir.
Divertikülit
ADT alan prostat kanserli hastalardaki tek faz III plasebo kontrollü klinik araştırmada, divertikülit advers olaylarında bir dengesizlik gözlenmiştir (%1.2 denosumab, %0 plasebo). Osteoporozu olan postmenopozal kadınlardaki ve aromataz inhibitörü tedavisi uygulanan metastatik olmayan meme kanserli kadınlardaki tedavi gruplarında görülen divertikülit insidansı karşılaştırılabilir olmuştur.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim

Onaylı 60 mg dozuna yakın olan 1.0 mg/kg subkutan doz uygulamasının ardından ' EAA'ya (Eğri Altındaki Alan) dayalı maruziyet aynı doz seviyesinde intravenöz uygulamaya kıyasla %78 olmuştur. 60 mg subkutan doz için, maksimum serum denosumab konsantrasyonları (C_maks) olan 6 mikrogram/ml (1-17 mikrogram/ml aralığında) 10 günde (2-28 gün aralığında) görülmüştür.

Dağılım

Her 6 ayda birden fazla 60 mg subkutan doz alımı ile denosumab'ın farmakokinetiğinde zamanla bir birikim veya değişim gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon

Denosumab yalnızca amino asitlerden ve doğal immünoglobulin halinde karbonhidratlardan oluşmuştur ve hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmesi mümkün değildir. Metabolizması ve eliminasyonunun immünoglobulin klerensi yollarını takip etmesi ve küçük peptitlerle tekil amino asitlere bozunmayla sonuçlanması beklenmektedir.

Eliminasyon

C_mak_s sonrasında, serum seviyeleri 26 günlük (6-52 gün aralığında) yarılanma ömrüyle ve 3 ay (1.5-4.5 ay aralığında) süreyle azalmıştır. Hastaların yüzde elli üçünde (%53) dozdan 6 ay sonra ölçülebilir miktarda denosumab olmadığı saptanmıştır.
Her 6 ayda bir 60 mg subkutan çoklu doz uygulamasının ardından zaman içinde denosumab farmakokinetiğinde birikme veya değişiklik gözlenmemiştir. Denosumab farmakokinetiği denosumaba bağlanan antikorlar oluşmasından etkilenmemiş ve erkeklerle kadınlarda benzer olmuştur. Yaş (28-87 yaş), ırk ve hastalık durumunun (düşük kemik kütlesi veya osteoporoz; prostat veya meme kanseri) denosumab farmakokinetiğini anlamlı ölçüde etkilemediği görülmektedir.
EAA ve C_mak_s'a dayalı olarak vücut ağırlığı artışıyla düşük maruziyet arasında bir eğilim gözlemlenmiştir. Bununla birlikte kemik döngüsü göstergelerini ve KMY artışlarını baz alan farmakodinamik etkiler geniş bir vücut ağırlığı aralığında tutarlı olduğundan eğilim klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Doz aralığı çalışmalarında denosumab yüksek dozlarda veya konsantrasyonlardaki düşük klerensle doğrusal olmayan, doza bağlı farmakokinetik özellikler sergilemiş ancak 60 mg ve üzeri dozlarda yaklaşık olarak doz orantısal artışlar göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek işlevleri bulunan 55 hastayı kapsayan, diyaliz hastalarının da bulunduğu bir çalışmada böbrek yetmezliğinin denosumabın farmakokinetiğine bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan gönüllülerde özel bir çalışma yapılmamıştır. Genel olarak, monoklonal antikorlar hepatik metabolik mekanizmalarla elimine edilmezler. Denosumabın farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliğinden etkilenmesi beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

İlacın pediyatrik popülasyondaki farmakokinetik profili değerlendirilmemiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunlarıyla yapılan tek ya da tekrarlı doz toksisite çalışmalarında insanlar için tavsiye edilen dozun 100 ila 150 katı sistemik maruziyetle sonuçlanan denosumab dozlarının kardiyovasküler fizyolojiye ve erkek ya da dişi fertilitesine bir etkisi olmamış ve spesifik hedef organ toksisitesi yaratmamıştır.
Denosumabın genotoksisite potansiyelini araştırmak için yapılan standart testler bu molekül için geçerli olmadıklarından dolayı değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte denosumabın özelliklerinden dolayı bir genotoksisite potansiyeli bulunması çok mümkün değildir.
Denosumabın karsinojenik potansiyeli uzun vadeli hayvan çalışmalarında değerlendirilmemiştir.
RANKL veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde yürütülen klinik öncesi çalışmalarda fetusta lenf nodu oluşumu bozukluğu gözlenmiştir. RANK veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde meme bezi matürasyonundan (gebelik sırasında lobilo-alveolar bez gelişimi) dolayı laktasyon eksikliği de gözlenmiştir.
İlk üç aylık döneme eşdeğer periyotta insan dozunun (her 6 ayda bir 60 mg) 99 katına ulaşan EAA maruziyetlerine eşit denosumab dozu verilen sinomolgus maymunlarında yapılan bir çalışmada maternal veya fötal hasara ilişkin herhangi bir kanıt görülmemiştir. Bu çalışmada fötal lenf nodları araştırılmıştır.
Gebelik boyunca insan dozunun (6 ayda bir 60 mg) 119 katı EAA maruziyeti seviyelerinde doz uygulanan sinomolgus maymunlarıyla yapılan bir başka çalışmada ölü doğum ve postnatal mortalite oranlarında artış, düşük kemik gücüne neden olan anormal kemik büyümesi, düşük hematopoiez ve diş yer değişimi, periferik lenf nodlarında eksiklik ve neonatal büyümede azalma görülmüştür. Üreme etkileri konusunda 'hiç advers etki gözlemlenmemiştir' seviyesi elde edilememiştir. Doğumdan sonraki 6 ayın ardından kemikle ilişkili değişimlerde düzelme görülmüştür ve diş sürmesinde bir etki ortaya çıkmamıştır. Bununla birlikte, lenf nodları ve diş yer değişimi üzerindeki etkiler devam etmiş ve bir hayvanda çeşitli dokularda minimal ila orta dereceli mineralizasyon görülmüştür (çalışmayla ilişkisi kesin değildir). Doğum öncesinde maternal zarara ilişkin bir kanıta rastlanmamıştır; doğum sırasında sık olmayan advers maternal etkiler ortaya çıkmıştır. Maternal meme bezi gelişimi normal olmuştur.
Uzun süreli denosumab tedavisi verilen maymunlarla yapılan klinik öncesi kemik kalitesi çalışmalarında kemik döngüsündeki azalmalar kemik gücünde ve normal kemik histolojisindeki iyileşmelerle ilişkilendirilmiştir. Denosumab verilen overyektomili maymunlarda kalsiyum seviyeleri geçici olarak düşmüş ve paratiroid hormonu seviyeleri geçici olarak yükselmiştir.
huRANKL'yi eksprese edecek şekilde genetik mühendisliğiyle üretilen ve transkortikal kırığa maruz bırakılan erkek farelerde (knock-in fareler), denosumab kartilajın alınmasını ve kırık kalusunun yeniden şekillenmesini kontrol grubuna kıyasla ertelemiş, ancak biyomekanik güç olumsuz şekilde etkilenmemiştir.
RANK veya RANKL eksikliği olan knockout farelerinde (bkz. bölüm 4.6) vücut ağırlığında azalma, kemik büyümesinde azalma ve diş sürmesinde eksiklik görülmüştür. Neonatal sıçanlarda Fc'ye (OPG-Fc) bağlı osteoprotegerin bağı yapısının yüksek dozlarıyla RANKL inhibisyonu (denosumab tedavisinin hedefi) kemik büyümesi ve diş sürmesinde inhibisyonuyla ilişkilendirilmiştir. B