5.REFACTO AF'in saklanması
ReFacto AF ’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
ReFacto AF 2-8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklanmalıdır. Dondurmayınız.
Flakon, tek seferlik olmak üzere oda sıcaklığında (25°C’ye kadar) 3 ayı geçmeyecek şekilde saklanabilir. Bu dönemin sonunda ürün buzdolabına geri konulmamalıdır, kullanılmalı ya da atılmalıdır. Saklama sırasında ürün flakonu uzun süre ışığa maruz bırakılmamalıdır. ReFacto AF’i buzdolabından çıkardığınız tarihi dış kutunun üzerine not ediniz ve oda sıcaklığında saklayınız (25°C’ye kadar). Işıktan korumak için flakonu dış kutunun içinde saklayınız.
Çözücü içeren kullanıma hazır enjektör 2-8°C ve 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanabilir. Ürünü sulandırdıktan sonraki 3 saat içinde kullanınız.
Çözelti şeffaf ila hafif opak arasında ve renksiz olmalıdır. Bulanık ya da içinde parçacıklar görülen ürünü kullanmayınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız
ReFacto AF ’i son kullanma tarihinden önce kullanınız.
Çevreyi korumak amacıyla kullanmadığınız ReFacto AF’i şehir suyuna veya çöpe atmayınız. Bu konuda eczacınıza danışınız.
Ruhsat Sahibi:
Pfizer İlaçları Ltd. Şti. Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy-İSTANBUL Üretici:
Wyeth Farma S.A.
Madrid, İspanya
Sulandırarak hazırlama ve uygulama
Aşağıda tarif edilen yöntem ReFacto AF’in sulandırılarak hazırlanması ve uygulanması için bir kılavuz niteliğindedir. Hastalar, doktorları tarafından tarif edilen özel hazırlama ve uygulama yöntemlerine uymalıdır.
Sulandırarak hazırlama işlemi için sadece kutudan çıkan kullanıma hazır enjektörü kullanınız. Uygulama için diğer steril tek kullanımlık enjektörler kullanılabilir.
ReFacto AF enjeksiyonluk dondurularak kurutulmuş toz kutuda yer alan çözücü [sodyum klorür 9 mg/ml (% 0.9) çözeltisi] ile hazırlandıktan sonra damar içine intravenöz enjeksiyon yolu ile uygulanır. ReFacto AF diğer infüzyon çözeltileri ile karıştırılarak kullanılmamalıdır.
Aşağıda belirtilen hazırlama ve uygulama işlemlerine geçmeden önce ellerinizi mutlaka yıkayınız. Sulandırarak hazırlama işleminde aseptik (temiz ve hastalık yapan mikroorganizma içermeyen) bir teknik kullanılmalıdır.
Sulandırma:
1. Dondurularak kurutulmuş ReFacto AF flakonunu ve kullanıma hazır çözücü enjektörünü oda sıcaklığına getiriniz.
2. Kauçuk tıpanın orta bölümünü açığa çıkaracak şekilde ReFacto AF flakonundaki plastik geçme kapağı kaldırınız.
3. Flakonun tepesini kutuda yer alan alkollü pamuk ya da başka bir antiseptik çözelti ile siliniz ve kurumaya bırakınız. Kauçuk tıpayı temizledikten sonra elinizle dokunmayınız ya da başka bir yüzeye temas etmesini engelleyiniz.
4. Şeffaf, plastik flakon adaptör paketinin kapağını geriye doğru sıyırınız. Adaptörü ambalajından çıkarmayınız.
5. Flakonu düz bir zemin üzerine koyunuz. Adaptörü ambalajının üzerinden kavrayarak flakona yerleştiriniz. Adaptörü flakonun tıpasını delerek flakona tam olarak yerleşmesini sağlayana kadar ambalajın üzerine sıkıca bastırınız.
7. Enjektör çubuğunu, çubuğu enjektörün tıpasındaki girişe yerleştirip sağlam bir şekilde yerine oturana kadar itip çevirerek çözücü enjektörüne takınız.
6. Adaptörün ambalajını çıkartınız ve atınız.
8. Sıkıştırmaya karşı dayanıklı plastik kapak ucunu başlıktaki perforajı kopararak çözücü enjektörden ayırınız. Bu işlem için perforaj tamamen kırılana kadar başlığı aşağı ve yukarı doğru eğiniz. Başlığın iç kısmına yada enjektörün ucuna dokunmayınız. Sulandırılmış ReFacto AF’in derhal uygulanmadığı durumlarda başlığın tekrar geri takılması gerekebilir, bunun için başlığı tepe kısmının üzerinde duracak biçimde bir kenarda tutunuz.
9. Flakonu düz bir zemin üzerine yerleştiriniz. Çözücü enjektörünün ucunu adaptörün giriş kısmına itip bağlantı sağlanana kadar saat yönünde çevirerek çözücü enjektörünü flakonun adaptörü ile birleştiriniz.
10. Çözücünün tamamını ReFacto AF flakonuna zerk etmek üzere pistonu yavaşça ileriye doğru itiniz.
12. Elde edilen son çözelti uygulamadan önce parçacık kontrolü için gözden geçirilmelidir. Çözelti şeffaf ila hafif opak arasında ve renksiz olmalıdır.
11. Tozun tamamı çözülene kadar adaptöre bağlı enjektör ile birlikte flakonu yavaşça kendi ekseni etrafında döndürünüz.
Not: Eğer infüzyon başına bir flakondan daha fazla ReFacto AF kullanıyorsanız her flakon yukarıda belirtilen şekilde hazırlanmalıdır. Adaptör yerinde bırakılarak çözücü enjektörü çıkarılmalıdır; hazırlanmış olan çözeltiyi her flakondan geri çekmek üzere tek, büyük bir plastik-cam kilitli enjektör (luer lock enjektör) kullanılabilir.
13. Enjektörün pistonunu sonuna kadar ittirdikten sonra flakonu ters çeviriniz. Çözeltinin tamamını flakon adaptörü aracılığı ile enjektöre geri çekiniz.
14. Yavaşça çekerek ve saat yönünün tersine çevirerek enjektörü flakon adaptöründen ayırınız. Adaptöre bağlı olan flakonu atınız.
Not: Çözelti hemen kullanılmayacaksa enjektörün kapağı dikkatli bir şekilde geri takılmalıdır. Enjektörün ucuna ya da kapağın iç kısmına dokunmayınız.
ReFacto AF sulandırıldıktan sonraki 3 saat içinde kullanılmalıdır. Sulandırılmış ReFacto AF uygulamadan önce oda sıcaklığında saklanabilir.
ReFacto AF bu paket ile birlikte verilen infüzyon seti ve kullanıma hazır çözücü enjektörü ya da tek kullanımlık bir steril plastik-cam kilitli enjektör (luer lock enjektör) kullanılarak uygulanmalıdır.
1. Enjektörü infüzyon tüpünün giriş ucuna takınız.
2. Turnike uygulayınız ve enjeksiyon bölgesindeki deriyi paketin içinde yer alan alkollü pamukla iyice temizleyiniz.
3. İnfüzyon setindeki iğneyi doktor tarafından gösterildiği şekilde toplar damara yerleştiriniz ve turnikeyi çözünüz. Enjektörü geriye çekerek infüzyon setinde hiç hava kalmamasını sağlayınız. Sulandırılmış ürün damar içine bir kaç dakikada enjekte edilecektir. İnfüzyonun daha rahat yapılabilmesi amacıyla doktorunuz önerilen infüzyon hızını değiştirebilir.
Çözeltiyi, boş flakonları ve kullanılmış iğne ve enjektörleri lütfen tıbbi atıklar için uygun olan bir kutuya atınız, çünkü uygun şekilde yok edilmeyen tıbbi atıklar diğer insanlara zarar verebilir.
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
Refacto AF 1000 IU IV Enjeksiyonluk Çözelti İçin Toz Ve Çözücü Steril, apirojen
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
Her flakon 1000 IU moroktokog alfa (rekombinant koagülasyon faktör VIII) içerir.
Beraberinde temin edilen 4 ml sodyum klorür 9 mg/ml (% 0.9) çözeltisi ile sulandırıldıktan sonra çözeltinin her ml'sinde yaklaşık 250 IU/ml moroktokog alfa bulunur. Potens (IU) AvrupaFarmakopesi kromojen analizi kullanılarak belirlenmiştir. ReFacto AF'nin spesifik aktivitesi 760013800 IU/mg protein'dir.
Yardımcı maddeler:
Sodyum klorür 36 mg/flakon Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü.
Beyaz/beyaza yakın kek/toz ve şeffaf, renksiz çözücü.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasy onlar
ReFacto AF kanama olaylarını düzeltmek ya da önlemek için, acil durumlarda, cerrahi müdahale olması gereken durumlarda Hemofili-A hastalarında, geçici olarak eksik olan pıhtılaşma faktörününyerine geçer.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi, Hemofili A konusunda deneyimli bir doktorun gözetiminde başlatılmalıdır.
Pozoloji:
ReFacto AF'nin etiket potensi, üretim potens standardının kromojenik substrat tayinini kullanan WHO (Dünya Sağlık Örgütü) Uluslararası Standardı'na göre kalibre edildiği Avrupa Farmakopesikromojenik substrat tayinine dayanır. ReFacto AF ile tedavi sırasında hastaların faktör VIII düzeyleritakip edilirken, Avrupa Farmakopesi kromojenik substrat tayininin kullanılması özellikleönerilmektedir. Kromojenik tayinde, tek-aşamalı pıhtılaşma tayininin kullanılmasındagözlemlenenlere kıyasla daha yüksek sonuçlar ortaya çıkmaktadır. Tek-aşamalı pıhtılaşmatayinindeki sonuçlar, tipik olarak kromojenik tayin sonuçlarından %20-50 daha düşüktür. Buuyumsuzluğu düzeltmek amacıyla ReFacto AF laboratuar standardı kullanılabilir
(bkz., Bölüm 5.2).
Avrupa dışındaki ülkelerde onaylı bulunan bir diğer moroktokog alfa ürünü, tek-aşamalı pıhtılaşma tayini ile WHO Uluslararası Standardı'na göre kalibre edilmiş bir üretim potensi standardıkullanılarak elde edilen farklı bir potense sahiptir; bu ürün XYNTHA ticari ismiyle bilinmektedir.XYNTHA ve ReFacto AF'e ait ürün potenslerini belirleyen metodlardaki farklılıklar nedeniyle, 1IU XYNTHA ürünü (tek-aşamalı tayinle kalibre edilmiş) yaklaşık olarak 1.38 IU ReFacto AFürününe eşdeğerdir (kromojenik tayinle kalibre edilmiş). Normalde XYNTHA ile tedavi edilen bir
hastaya ReFacto AF reçete edildiğinde hekim, faktör VIII düzeylerindeki iyileşmeye dayanarak doz önerilerinde ayarlamalar yapmayı düşünebilir.
Hemofili A hastaları, seyahat sırasında tedavi şemalarına göre uygun miktarda faktör VIII ürününü yanlarında bulundurmalıdır. Hastalar seyahate çıkmadan önce doktorlarına danışmalıdır.
Uygulanan faktör VIII'deki birim sayısı, faktör VIII ürünleri için güncel olan WHO normlarına göre Uluslararası Ünite
(International Unit,(International Unit
; plazmadafaktör VIII için tanımlanmış bir Uluslararası Standarda göre) olarak gösterilir. Bir IU faktör VIIIaktivitesi, 1 ml normal insan plazmasındaki faktör VIII miktarına eşdeğerdir. Gereken faktör VIIIdozunun hesaplanması kg olarak vücut ağırlığı başına 1 IU faktör VIII'in plazma faktör VIIIaktivitesini 2 IU/dl artırması üzerinden yapılır. Gereken doz aşağıdaki formül üzerinden hesaplanır:
Gerekli ünite (IU) = vücut ağırlığı (kg) x istenilen faktör VIII artışı (% ya da IU/dl) x 0.5 (her IU/dl için IU/kg)
Uygulama sıklığı ve süresi:
Replasman tedavisinin dozu ve süresi faktör VIII eksikliğinin derecesine, kanamanın yeri ve süresine ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Uygulanan dozlar hastanın klinik yanıtına göre ayarlanmalıdır.Bir inhibitörün varlığında daha yüksek doz ya da uygun spesifik tedavi gerekebilir.
Uygulanacak olan miktar ve uygulama sıklığı daima her hastadaki klinik etkinliğine göre ayarlanmalıdır.
Aşağıdaki hemorajik durumlarda, faktör VIII aktivitesi belirtilen süre ve plazma düzeylerinin (normalin %'si ya da IU/dl olarak) altına düşmemelidir. Aşağıdaki tablo kanama epizodları ve cerrahisırasındaki doz ayarlaması için kılavuz olarak kullanılabilir:
Kanamanın derecesi/ Cerrahi prosedürün şekli
| İstenilen faktör VIII düzeyi (% ya da IU/dl)
| Dozların sıklığı (saat) / Tedavi süresi (gün)
|
Hemoraji
|
|
|
Erken hemartroz, oral ya da kas içine kanama
| 20-40
| Her 12-24 saatte bir tekrarlayınız. Ağrı ile belirlenenkanama atağı düzelene ya daiyileşme sağlanana kadar en az1 gün.
|
Daha yaygın hemartroz, kas içi kanama ya da hematom
| 30-60
| Ağrı ve akut bozukluk düzelene kadar 3-4 gün boyunca veyadaha uzun süre 12-24 saatte birtekrarlayınız.
|
Hayatı tehdit eden hemorajiler
| 60-100
| İnfüzyonu tehlike ortadan kalkana kadar her 8-24 saattetekrarlayınız.
|
30-60 En az 1 gün olacak şekilde,
iyileşme sağlanana kadar her 24 saatte bir.
80-100 İnfüzyonu yara iyileşmesi olana
(cerrahi öncesi ve sonrası) kadar her 8-24 saatte tekrar
ediniz, daha sonra faktör VIII aktivitesinin
%az 7 gün boyunca devam ediniz.
Uygulanacak doz ve tekrarlayan infüzyon sıklığı için yol gösterici olması bakımından tedavi boyunca faktör VIII düzeylerinin takibi önerilir. Özellikle, majör cerrahi girişimlerde, replasman tedavisininkoagülasyon analizi (plazma faktör VIII aktivitesi) ile dikkatli bir şekilde takibi zorunludur. Hastalar
in vivo
düzelmenin farklı düzeylerde gerçekleşmesi ve yarılanma ömrünün farklı olması ile faktörVIII'e olan yanıtları bakımından bireysel farklılık gösterebilir.
Ağır hemofili A olan hastalarda kanamaya karşı uzun dönem profilakside genellikle uygulanan faktör VIII dozu 2 ila 3 gün aralıklarla kg olarak vücut ağırlığı başına 20 ila 40 IU'dur. Bazı durumlarda,özellikle genç hastalarda daha kısa aralıklar ya da daha yüksek doz gerekebilir.
Faktör VIII replasman tedavisi uygulanan hastalar faktör VIII inhibitörlerinin gelişimi bakımından takip edilmelidir. Plazmada beklenen faktör VIII aktivitesine ulaşılamıyorsa ya da kanama uygundoza rağmen kontrol altına alınamıyorsa faktör VIII inhibitörlerinin varlığını araştırmak üzere biranaliz yapılmalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler inhibitörlerin 10 Bethesda biriminden(BU) daha az olması durumunda ek bir antihemofilik faktör uygulamasının inhibitörleri nötralizeedebileceğini göstermiştir. İnhibitör düzeyi 10 BU'dan yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisietkili olmayabilir, bu durumda diğer tedavi seçenekleri gözden geçirilmelidir. Bu hastalar hemofilialanında deneyimli doktorlar tarafından izlenmelidir
(bkz., Bölüm 4.4).Uygulama şekli:
Steril flakon adaptörünü kullanarak liyofilize ürün enjeksiyonluk toz flakonunu kullanıma hazır enjektörden temin edilen çözücü [sodyum klorür 9 mg/ml (% 0.9) çözelti] ile hazırlayın. Tozuntamamı çözününceye kadar flakonu yavaşça kendi ekseni etrafında döndürerek karıştırın.
Sulandırılmış ürün, di-(2-etilheksil) fitalat'ın (DEHP) polivinil klorür'den (PVC) ekstraksiyon hızını artırdığı bilinen polisorbat-80 içerir. Bu durum, çözelti olarak hazırlanmasını takiben PVC ambalajdasaklama süresinin geçilmemesi dahil olmak üzere ürün hazırlanması ve uygulanması sırasındadikkate alınmalıdır.eki önerilere dikkatle uyulmalıdır.
Sulandırıldıktan sonra çözelti enjektöre geri çekilir. Çözelti berrak ya da hafif opak ve renksiz olmalıdır. İçinde görünür parçacıklar ya da renk değişikliği görülen çözelti kullanılmamalıdır.
ReFacto AF, enjeksiyonluk liyofilize tozun, enjeksiyonluk % 0.9 sodyum klorür çözeltisi (temin edilen) ile sulandırılmasını takiben damar içi (IV) enjeksiyon yoluyla birkaç dakikada uygulanmalıdır.Uygulama hızını hastanın rahat hissetme durumu belirlemelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması ile ilgili klinik çalışma bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
ReFacto AF ile güvenlilik ve etkililik çalışmaları hem daha önce tedavi görmüş olan çocuk ve adölesanlarda (n=31, 8-18 yaşları arasında) hem de önceden tedavi uygulanmamış yeni doğan, infantve çocuklarda (n=101, <1-52 aylık) gerçekleştirilmiştir.
Küçük çocuklarda ReFacto AF tedavisi yapılırken erişkinlerde ve daha büyük çocuklarda kullanılanlara kıyasla daha yüksek dozlara gereksinim olması beklenmelidir. Altı yaşından dahaküçük çocuklarda ReFacto ile yapılan bir çalışmadaki farmakokinetik analizde, daha büyükçocuklarda ve erişkinlerde gözlemlenenlerden daha düşük yarı-ömür ve faktör düzeyleri saptanmıştır
(bkz., Bölüm 5.2).Geriyatrik popülasyon:
ReFacto AF'nin klinik çalışmalarına 65 yaş ve üzerindeki kişiler dahil edilmemiştir. ReFacto AF alan yaşlı hastalarda doz seçimi kişiye özel olmalıdır.
4.3 Kontrendikasyonlar
Etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlık, hamster proteinlerine karşı bilinen alerjik reaksiyon.
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Herhangi bir intravenöz protein ürünü ile olduğu gibi alerjik tipte aşırı duyarlık reaksiyonlarının görülmesi mümkündür. Ürün eser miktarda hamster proteini içermektedir. Hastalar erken dönem aşırıduyarlık reaksiyonu (ürtiker, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma hissi, hırıltılı solunum, hipotansiyon) veanafilaksi belirtilerine karşı bilgilendirilmelidir. Alerjik ya da anafilaktik reaksiyon gelişirse, ReFactoAF uygulaması acilen sona erdirilmelidir ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Şok durumunda, günceltıbbi şok tedavi standartları gözetilmelidir. Hastalara, reaksiyonun türüne ve şiddetine bağlı olmaküzere, bu semptomlardan herhangi biri görüldüğü takdirde ilacın kullanımını sona erdirmeleri,doktorlarına ya da acil servis birimlerine başvurmaları önerilir.
Hemofili A tedavisi sırasında faktör VIII'e karşı nötralize edici antikorların (inhibitör) oluşması bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII'in prokoagülan aktivitesine karşıoluşan IgG immünglobülinleri olup Bethesda tayininin Nijmegen modifikasyonu kullanılarak eldeedilen Bethesda Birimi (BU)/ml plazma şeklinde ifade edilir.
İnhibitör gelişme riski faktör VIII'e maruz kalma süresi ile ilişkilidir ve maruz kalmanın ilk 20 gününde en yüksektir. ReFacto AF'nin de dahil olduğu faktör VIII ürünleri ile önceden tedavi edilenhastalarda inhibitörler gözlenmiştir. İnhibitör gelişim öyküsü bulunan ve 100 günün üzerinde ürünemaruz kaldığı bilinen daha önce tedavi uygulanmış hastalarda, bir rekombinant faktör VIII ürünündendiğerine geçildiğinde tekrar inhibitör gelişimi (düşük titrede) gözlenmiştir. Rekombinant koagülasyonfaktör VIII ile tedavi edilen hastalar inhibitör gelişimi bakımından uygun klinik gözlem ve laboratuvarsonuçları ile dikkatli bir şekilde izlenmelidir
(bkz., Bölüm 4.8).
ReFacto ile yapılan klinik çalışmalarda ve pazarlama-sonrası uygulamalarda, özellikle profilaksi hastalarında etki olmaması konusunda bildirimler yapılmıştır. ReFacto ile ilgili etki olmamasıkonusunda bildirimleri hedef eklemler içine kanama, yeni eklemlerin içine kanama veya hastada yenibir kanamanın başlangıcına ilişkin subjektif bir his oluşması şeklinde tanımlanmıştır. ReFacto AFreçete edildiğinde uygun terapötik yanıt sağlamak için her hastanın faktör seviyesini bireysel olarakbelirlemek ve takip etmek önemlidir.
Hasta güvenliği bakımından ReFacto AF'nin her kullanımında kutu üzerindeki isim ve seri numarasının kaydedilmesi önerilir. Hastalar, seri numarasını günlüklerine kaydetmek veya herhangibir yan etkiyi bildirmek için flakon üzerinde bulunan yapışkanlı etiketlerden birini kullanabilirler.
Bu tıbbi ürünün sulandırılmış tozunun her flakonu 1.23 mmol (ya da 29 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
ReFacto AF ile herhangi bir üreme çalışması yapılmamıştır. ReFacto AF'nin üreme kapasitesini etkilediği veya hamile kadınlara verildiğinde ölümcül bir zararı olduğu bilinmemektedir.
Gebelik dönemi
ReFacto AF'nin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir
(bkz., Bölüm 5.3).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
ReFacto AF'nin, gebelik döneminde anneye yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
ReFacto AF'nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ReFacto AF'nın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına yada ReFacto AFtedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ReFacto AF tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
Üreme yeteneği / fertilite üzerine araştırma bulunmamaktadır.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Faktör VIII inhibisyonu
Hemofili A hastalarının tedavisinde faktör VIII'e karşı nötralize edici antikorların (inhibitör) gelişmesi bilinen bir durumdur. Bütün koagülasyon faktörü VIII ürünlerinde olduğu gibi hastalar,Bethesda tayininin Nijmegen modifikasyonu kullanılarak Bethesda Birimi (BU) şeklinde ölçüleninhibitörlerin gelişimi açısından takip edilmelidir. Eğer bu inhibitörler gelişirse klinik yanıttayetersizlik izlenebilir. Bu durumlarda hemofili ile ilgili bir merkeze başvurulması önerilir.
Önceden tedavi edilmiş hastalarda ReFacto AF ile yapılan bir klinik çalışmada primer güvenlilik sonlanım noktası, faktör VIII inhibitörlerinin insidansıdır. İlaca maruz kalma medyan süresi 76 günolan 94 hastada (ED=maruz kalınan günler, aralık 1-92 gün) klinik olarak sessiz, düşük-titreli, geçiciiki inhibitör gelişimi gözlemlenmiştir; en az 50 ED'ye sahip 89 hastada oran %2.2'dir. ReFacto AFile yapılan destekleyici bir diğer çalışmadaki 110 hastada 1
de novode novo
inhibitör gözlemlenmiştir. Bu çalışmalarda gözlemlenen inhibitörlerin sıklığı,beklenilen aralıklar dahilindedir.
Cerrahi müdahale yapılan, önceden tedavi edilmiş Hemofili A hastaları (faktör VII:C< %2) ile yürütülen bir klinik çalışmada, ReFacto AF ile tedavi edilmiş 30 hastanın bir tanesinde inhibitörgeliştiği gözlenmiştir.
Önceden tedavi edilmiş hastalarda ReFacto ile yapılan bir klinik çalışmada 113 hastada 1 inhibitör gelişimi gözlemlenmiştir. Bunun yanısıra, önceden tedavi edilmiş hastalarda yüksek-titreliinhibitörlere ilişkin pazarlama-sonrası döneme ait spontan bildirimler de söz konusudur.
Önceden tedavi edilmemiş hastalarda ReFacto AF'e ilişkin hiçbir klinik veri bulunmamaktadır. Buna karşılık, önceden tedavi edilmemiş hastalarda ReFacto AF kullanımı ile ilgili klinik çalışmalardevam etmektedir. Bir klinik çalışmada, ReFacto AF ile tedavi edilen, daha önce tedaviuygulanmamış 101 hastadan 32'sinde (% 32) inhibitör gelişimi gözlenmiştir: 101 hastadan 16'sınıntitresi (% 16) > 5 BU ve 101 hastadan 16'sının titresi (% 16) < 5 BU'du. Bu hastalarda inhibitörlerinortaya çıkmasına kadar olan medyan maruz kalma süresi 12 gün (3-49 gün)'dür. Yüksek değergözlenen16 hastanın 15'i immün tolerans (IT) tedavisi gördü. IT tedavisine düşük titreli 16 hastanın10'unda başlandı. Yüksek titreli hastalarda IT tedavisinin etkinliği
%%
90 oldu. İnhibitör gelişiminden bağımsız olarak tedavi uygulanan 101 daha önceden tedaviuygulanmamış hastanın tamamında medyan maruziyet sayısı 197 gündür (1-1299 gün).Ayrıca, dahaönce tedavi gören hastaları da kapsayan, pazarlama sonrası spontan olarak bildirilen yüksek titredeinhibitör raporları da bulunmaktadır.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:
Çok yaygın: >1/10
Yaygın: >1/100 ila<1/10
Yaygın olmayan: > 1/1000 ila < 1/100
Seyrek: >1/10000 ila<1/1000
Çok Seyrek: <1/10000
Bilinmiyor: Eldeki verilerden tahmin edilemiyor.
Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Faktör VIII inhibitörleri - daha önce tedavi uygulanmamış hastalar.
Yaygın: Faktör VIII inhibitörleri - önceden tedavi görmüş hastalar.
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Anaflaktoid reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Anoreksi.
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Başağrısı.
Yaygın olmayan: Nöropati, başdönmesi, somnolans, tat alma bozukluğu.
Kardiyak hastalıkları
Yaygın olmayan: Anjina, taşikardi, palpitasyon.
Vasküler hastalıkları
Yaygın: Hemoraji/hematom.
Yaygın olmayan: Hipotansiyon, tromboflebit, vazodilatasyon, ateş basması.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük.
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın: Kusma.
Yaygın: Bulantı.
Yaygın olmayan: Karın ağrısı, diyare.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Ürtiker, kaşıntı, döküntü, aşırı terleme.
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Artralji.
Yaygın olmayan: Miyalji.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın: Asteni, pireksi, kalıcı venöz kateter komplikasyonları da dahil olmak
üzere vasküler erişim komplikasyonları
Yaygın olmayan: Ürperti hissi/üşüme, enjeksiyon bölgesinde inflamasyon, enjeksiyon
bölgesinde reaksiyon, enjeksiyon bölgesinde ağrı.
Araştırmalar
Çok yaygın: CHO (Chinese hamster over) proteini antikorunda artış, FVIII
antikorunda artış
Yaygın olmayan: Aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, kan bilirubini ve kan
kreatin fosfokinaz seviyelerinde yükselme.
ReFacto için bildirilen diğer istenmeyen etkiler; parestezi, halsizlik, bulanık görme, akne, gastrit, gastroenterit ve ağrı'dır.
ReFacto için aşırı duyarlık reaksiyonları ya da alerjik reaksiyonların (anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve sızı, ürperti, ani ateş basması, yaygın ürtiker, başağrısı, ürtiker, hipotensiyon,uyuklama hali, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste daralma, karıncalanma, kusma, hırıltılısolunum) görülme sıklığı seyrektir ve bazı durumlarda ağır anafilaksi gelişebilir (şok dahil)
(bkz.,Bölüm 4.4).
ReFacto AF eser miktarda hamster proteini içerir. Çok seyrek olarak hamster proteinine karşı antikor gelişebilir ancak bununla ilgili klinik bir sonuç bulunamamıştır. ReFacto ile yapılan bir çalışmadaönceden tedavi görmüş 113 hastanın yirmisinde anti-CHO antikoru titresinde artış saptanmış ancakbunun klinik olarak bir karşılığı izlenmemiştir.
ReFacto AF uygulaması ile ilişkilendirilebilecek herhangi bir reaksiyon meydana gelirse hastadan alınacak yanıta göre infüzyon hızı azaltılmalı ya da durdurulmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:
ReFacto AF tedavisi ile muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen 11 yaşında bir hastada kist ve 13 yaşında bir hastada konfüzyon tablosu rapor edilmiştir.
Yaşları 12-16 arasında değişen 18 hastalık bir çalışmada ve yaşları 7-16 arasında değişen 49 hastalık destekleyici bir çalışmada, önceden tedavi edilmiş çocuklarda ve gençlerde ReFacto AF'ningüvenliliği değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan çocukların sayısı kısıtlıysa da 7-16 yaş arasındakiçocuklarda advers olayların sıklığı, erişkinlere kıyasla daha yüksek olma eğilimi göstermektedir. 6yaşından küçük çocuklarda moroktokog alfa (AF-CC) kullanımını değerlendiren bir klinik çalışmahalen devam etmektedir.
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı ile ilgili bir olgu bildirilmemiştir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Antihemorajikler: kan koagülasyon faktör VIII.
ATC kodu: B02BD02.
ReFacto AF, B-domain'i çıkarılmış rekombinant faktör VIII (moroktokog alfa) içerir. Bu, 1438 aminoasitten oluşan yaklaşık 170,000 Da ağırlığında bir glikoproteindir. Faktör VIII'in 90 + 80kDa'lık şekline (B-domeni çıkarılmış) benzeyen bir aminoasit dizisi bulundurmaktadır ve plazmakaynaklı moleküle benzeyen post-translasyonel değişiklikler göstermektedir. Rekombinant faktörVIII, Chinese hamster over (CHO) hücre serisinden genetik değişiklikle elde edilen memeli hücreleritarafından salgılanan bir glikoproteindir.
ReFacto AF, endojen faktör VIII ile karşılaştırılabilir özelliklere sahiptir. Hemofili A hastalarında faktör VIII aktivitesi önemli ölçüde azalmıştır ve replasman tedavisi gerekmektedir.
Faktör VIII hemofilik bir hastaya uygulandığında hastanın dolaşımında bulunan von Willebrand faktörüne bağlanır.
Aktif faktör VIII, faktör X'un aktif faktör X'a dönüşümünü hızlandırarak, aktif faktör IX için bir kofaktör gibi davranır. Aktif faktör X protrombini trombine çevirir. Trombin fibrinojeni fibrineçevirir ve pıhtı oluşumu tamamlanır. Hemofili A, faktör VIII:C düzeyinin azalması nedeni ile ortayaçıkan kan pıhtılaşmasının cinsiyete bağlı kalıtımsal bir bozukluğudur; ve spontan olarak ya da travma(kaza/cerrahi) sonucu eklem, kas ya da iç organlarda bol miktarda kanama ile belirti verir. Replasmantedavisi ile plazma faktör VIII düzeyleri artırılır, böylece geçici olarak faktör eksikliğinin ve kanamaeğilimlerinin düzelmesi sağlanır.
5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler:
Önceden tedavi edilmiş olan 18 hemofili-A hastasında ReFacto infüzyon uygulamasında
in vivo
düzelme (iyileşme) IU/kg başına 1.9 - 3.3 IU/dl (ortalama IU/kg başına 2.4 + 0.4 IU/dl)
Emilim:
Emilim; ReFacto için geçerli değildir; sadece IV olarak uygulanmaktadır. İki dakikalık IV ReFacto infüzyonunu takiben plazma faktör IX aktivitesi keskin bir şekilde artmıştır; faktör IX aktivitesi tepenoktasına infüzyonu takiben ilk yarım saat içinde ulaşmıştır.
Dağılım:
İnfüzyonun sonunda, faktör VIII aktivitesindeki azalma bi-fazik dağılım karakteristiği göstermiştir. Başlangıç fazında aktivite, ekstravasküler alana hızlı ancak sınırlı dağılımla uyumlu olacak şekildedüşmüştür. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (V
ss) 500 mL/kg'dır, ki bu da toplam vucütsıvısının (600 mL/kg) yaklaşık üçte birine karşılık gelmektedir.
Biyotransformasyon:
Uygulanabilir değildir.
Eliminasyon:
ReFacto'nun ortalama (+: standart sapma) klerensi 2.4 + 0.75 mL/sa/kg olmuştur. Terminal faz boyunca, faktör IX aktivitesindeki azalma oranı, 11-36 saat (19.3 + 5 saat ortalama) arasında değişenbiyolojik yarılanma ömrünü içeren başlangıç fazına göre daha yavaştı.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:
Uygulanabilir değildir. ReFacto farmakokinetiği tek doz seviyesinde (50 IU/kg) belirlenmiştir. Ancak, ReFacto AF'nin farmakokinetik özelliklerinde zamana bağlı herhangi bir değişim olmamıştır.
ReFacto farmakokinetiğinin diğer ürünlerle karşılaştırması
Hasta plazmasındaki ReFacto AF, ReFacto ve FVIII aktivitesinin potensinin kromojenik substrat tayini kullanılarak incelendiği bir çalışmada, ReFacto AF'nin ReFacto ile biyoeşdeğer olduğugösterilmiştir. ReFacto AF ile tam uzunluktaki rekombinant faktör VIII (FLrFVIII)'in ilaçpotenslerinin karşılaştırıldığı, hasta plazma örneklerindeki FVIII aktivitesinin merkezi birlaboratuarda tek-adımlı pıhtılaşma tayininde ölçüldüğü bir çalışmada, ReFacto AF'nin FLrFVIII'yefarmakokinetik eşdeğer olduğu gösterilmiştir.
Hastalardaki karakteristik özelliklerPediyatrik hastalar
Daha önce tedavi edilmemiş hastalarda, ReFacto'nin farmakokinetik parametreleri kromojen analiz ile incelenmiştir. Bu hastalarda (n=59; medyan yaş 10 ± 8.3 ay) 0. haftada görülen artımlı iyileşmeortalaması olan IU/kg başına 1.5 ± 0.6 IU/dl (IU/kg için 0.2 ila 2.8 IU/dl aralığında) değeri ReFactoile tedavi edilen daha önce tedavi görmüş hastadaki 0. hafta K-değeri ortalaması olan IU/kg başına 2.4± 0.4 IU/dl (IU/kg için 1.1 ila 3.8 IU/dl aralığında) değere göre daha düşük bulunmuştur. Daha öncetedavi edilmemiş hastalarda artımlı iyileşme ortalaması zaman içinde stabil kalmış (2 yıllık sürede 5ziyaret) ve IU/kg başına 1.5 ila 1.8 IU/dl aralığında seyretmiştir. 44 Daha önce tedavi edilmemişhastadan elde edilen verilerin kullanıldığı popülasyon farmakokinetik modelinde ortalama yarılanmaömrü 8.0 ± 2.2 saat olarak hesaplanmıştır.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisiteye ilişkin konvansiyonel çalışmalar bazında klinik olmayan veriler insanlar için özel zararlı olabilecek durumlargöstermemektedir.
Karsinojenik potansiyel ya da üreme üzerine olan toksisite ile ilgili araştırma yapılmamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Toz:
Sukroz
Kalsiyum klorür dihidrat L-HistidinPolisorbat 80Sodyum klorürEnjeksiyonluk su
Hidroklorik asit (Seyreltme tampon pH'sını ayarlamak için kullanılır.)
Çözücü:
Sodyum klorür Enjeksiyonluk su
6.2 Geçimsizlikler
Geçimsizlik çalışmaları yapılmadığı için infüzyon çözeltileri dahil bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.
Sadece temin edilen infüzyon seti kullanılmalıdır. Aksi takdirde, insan koagülasyon faktörü VIII'in bazı infüzyon gereçlerinin iç yüzeylerinde adsorbe edilmesinden dolayı tedavi başarısız olabilir.
6.3 Raf ömrü
36 ay
Sulandırılmış çözelti, sulandırıldıktan hemen sonra ya da en geç 3 saat içinde kullanılmalıdır. 25
oC'ye kadar olan sıcaklıklarda 3 saat boyunca kimyasal ve fiziksel açıdan stabildir.
Çözücü içeren kullanıma hazır enjektör, 2-8°C ve 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında 36 ay stabildir.
6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
ReFacto AF 2-8°C arasında (buzdolabında) saklanmalıdır. Dondurmayınız.
İlaç, tek seferlik olmak üzere oda sıcaklığında (25°C'ye kadar) 3 ayı geçmeyecek şekilde saklanabilir. Bu dönemin sonunda ilaç buzdolabına geri konulmamalıdır, kullanılmalı ya da atılmalıdır. Saklamasırasında ilaç flakonu uzun süre ışığa maruz bırakılmamalıdır.
Çözücü içeren kullanıma hazır enjektör ise 2-8°C ve 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanabilir.
6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda; klorobütil tıpalı, alüminyum geçme kapaklı, toz içeren tip I cam flakon, klorobütil tıpalı, pistonlu, çözücü içeren tip I cam kullanıma hazır enjektör, 1 adet bütil kapak, 1 adet steril flakonadaptörü, 1 adet steril infüzyon seti, alkollü temizleme bezleri, 1 adet flaster, 1 adet gazlı bez.
6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ”Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”'ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Pfizer İlaçları Ltd. Şti.
34347 Ortaköy - İSTANBUL Tel.: 0 212 310 70 00Faks.: 0 212 310 70 58
8. RUHSAT NUMARASI
2014/38
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 07.02.2014 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
12
