SEMPRIBAN 3mg/3mL i.v steril enjeksiyonluk çözelti içeren ampul Yalnız damar yoluyla uygulanır.

•

Etken Madde

Bir ampul 3mL çözeltide 3mg ibandronik asite eşdeğer ibandronat sodyum monohidrat içerir.

•

Yardımcı maddeler

Sodyum klorür, glasiyal asetik asit, sodyum asetat trihidrat, enjeksiyonluk su.

Bu Kullanma Talimatında:

1. SEMPRIBAN nedir ve ne için kullanılır?

2. SEMPRIBAN’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

3. SEMPRIBAN nasıl kullanılır?

4. Olası yan etkiler nelerdir?

5. SEMPRIBAN’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

2.SEMPRIBAN nedir ve ne için kullanılır?

•    SEMPRIBAN 3mg/3mL, etkin maddesi ibandronik asit olan enjeksiyonluk çözelti içeren ampuldur.

•    Çözeltinin İmL’si lmg ibandronik asit içermektedir. Her bir ampul, 3mL çözelti içinde 3mg ibandronik asit içerir. Her kutuda 3mg/3mL’lik 1 ampul bulunmaktadır.

•    SEMPRIBAN, bifosfanatlar adı verilen bir ilaç grubuna aittir. Hormon içermemektedir.

•    SEMPRIBAN, kemik kaybının artışını engelleyerek kemik kaybını tersine çevirebilir ve kemik kütlesini arttırır. SEMPRIBAN, kemik kırılması (kırıklar) riskini azaltmaya yardımcı olabilir. Kırıklardaki bu düşüş, sadece omurga için gösterilebilmiştir.

•    SEMPRIBAN, kırık riskiniz artmış olduğundan, yerleşmiş osteoporozda omurga kırık riskinin azaltılması amacı ile reçetelenmiştir.

•    Osteoporoz kemiklerin incelmesi ve zayıflamasıdır, menopoz sonrası kadınlarda yaygın şekilde gözlenmektedir. Menopozda, kadın yumurtalıkları kadınlık hormonu olan ve iskeleti sağlıklı tutmaya yardımcı olan östrojen üretmeyi durdurur.

•    SEMPRIBAN, sağlık uzmanı tarafından yapılacak intravenöz enjeksiyonluk çözeltisidir. Kendi kendinize SEMPRIBAN enjeksiyonu yapmayın.

• Kadın ne kadar erken menopoza girerse, osteoporozda kırık yaşama riski de o derece artış gösterir. Kırık riskindeki artışa sebep olan diğer şeyler şunlardır:

-    diyette yeterli kalsiyum ve D vitamini alınmaması

-    sigara içmek veya çok fazla alkol tüketmek

-    yeterince yürüyüş ve diğer ağırlıklı egzersizleri yapmamak

-    ailede osteoporoz öyküsü

•    Osteoporoz yaşayan kişilerin çoğunda belirti gözlenmez. Eğer belirtileri görmüyorsanız, bu durumun sizde mevcut olup olmadığını bilemeyebilirsiniz. Ancak, eğer düşerseniz veya yaralanırsanız osteoporoz sebebiyle kemiklerinizin kırılması ihtimali daha yüksektir. 50 yaşmdan sonra gözlenen kemik kırılmaları osteoporozun bir göstergesi olabilir. Osteoporoz aynı zamanda, sırt ağrısı, boy kısalması ve sırtın eğimli bir hal almasına yol açabilir.

•    SEMPRIBAN, osteroporoz ile gözlenen kemik kaybını önler ve böylelikle kaybolan kemiğin tekrar yapılmasına yardımcı olur. Böylelikle, SEMPRIBAN kemik kırılması ihtimalini düşürür.

• Sağlıklı bir yaşam tarzı da size tedavinizden en fazla faydayı alabilmeniz konusunda yardımcı olacaktır. Buna, kalsiyum ve D vitamini ile dengeli bir diyet programını takip etmek, yürümek veya diğer ağırlıklı egzersizler yapmak, sigara içmemek ve çok fazla alkol tüketmemek dahildir.

3.SEMPRIBAN nasıl kullanılır ?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar

Üç haftada bir 1 ila 3 saniye boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanmak üzere tavsiye edilen SEMPRIBAN dozu 3 mg’dır (1 ampul).

Enjeksiyonun hekim veya uzman/eğitimli sağlık uzmanı tarafından damardan verilmesi gereklidir. Kendi kendinize enjeksiyon yapmayınız.

Uygulama yolu ve metodu

Enjeksiyonluk çözeltinin sadece damardan verilmesi gereklidir, vücudun başka yerine uygulanmaması gereklidir.

Çocuklarda kullanımı

Çocuklarda SEMPRIBAN’m güvenliliği ve etkinliği bilinmemektedir.

Özel kullanım durumları

Hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30mL/dak.’dan düşük) kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Eğer SEMPRIBAN ’ın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla SEMPRIBAN kullanırsanız

SEMPRIBAN’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.

Kandaki kalsiyum, fosfor veya magnezyum değerleriniz düşebilir. Doktorunuz, bu değişiklikleri düzeltmek için size bu mineralleri içeren bir enjeksiyon verebilir.

SEMPRIBAN'i kullanmayı unuttuysanız

Olabildiğince çabuk şekilde, sonraki enjeksiyonu almak üzere bir randevu almalısınız. Bunun ardından, enjeksiyonlar yapılan son enjeksiyonun tarihinden itibaren 3 ay sonra yapılmak üzere programlanmalıdır.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

SEMPRIBAN ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Olabildiğince çabuk şekilde, sonraki enjeksiyonu almak üzere bir randevu almalısınız. Bunun ardından, enjeksiyonlar yapılan son enjeksiyonun tarihinden itibaren 3 ay sonra yapılmak üzere programlanmalıdır.

4.Olası yan etkiler nelerdir ?

Tüm ilaçlar gibi SEMPRIBAN’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

SEMPRIBANTn kullanılması sonucu yan etkiler ortaya çıkabilir. Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:

Çok yaygın:    10 hastanın en az l'inde görülebilir.

Yaygın:    10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın    birinden fazla görülebilir.

Yaygın olmayan:    100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.

Seyrek:    1.000 hastanın birinden az görülebilir.

Çok seyrek:    10.000 hastanın birinden az görülebilir

Yaygın: Ağızda,    dişlerde ve/veya çenede    ağrı,    ağızda

şişkinlik ya da yaralar, uyuşma ya da “ağır bir    çene    hissi” ya    da dişte gevşeme gibi

belirtiler verebilir.

• Şiddetli alerjik reaksiyon (döküntü, kaşıntı, yüz, dudakların şişmesi ya da ağız veya boğazın yutmayı veya nefes almayı zorlaştıracak şekilde şişmesi.

Yan etkilerin raporlanması

2.SEMPRIBAN kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

SEMPRIBAN'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ

Eğer;

•    Etkin madde ibandronik asite veya SEMPRIBAN içeriğindeki diğer maddelerden birine karşı aleıjik iseniz (Bkz. etkin madde ve yardımcı maddeler bölümüne)

•    Şu anda veya geçmişte kan kalsiyum düzeyleriniz düşük değerlerde ise (hipokalsemi). Lütfen doktorunuza danışınız.

SEMPRIBAN'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

Eğer;

•    Böbrek sorunlarınız, böbrek yetmezliğiniz varsa veya diyalize girmeniz gerekliyse veya böbreklerinizi etkileyecek başka bir hastalığınız varsa

•    SEMPRIBAN, alırken kalsiyum ve D vitamini katkısı almanız gereklidir. Eğer bunu yapamıyorsanız, doktorunuzu bilgilendirmelisiniz.

•    Diş tedavisi alıyorsanız veya diş ameliyatı geçirecekseniz, dişçinize SEMPRIBAN ile tedavi edildiğinizi söyleyiniz.

•    Mineral metabolizmanızda bozukluk varsa (D vitamini yetersizliği gibi)

Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

SEMPRIBAN damar içine uygulanır.

SEMPRIBAN'in yiyecek ve içecek ile kullanılması

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Hamile olma ihtimaliniz varsa, hamile iseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız SEMPRIBAN kullanmayınız.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emziriyorsanız SEMPRIBAN kullanmayınız.

Araç ve makina kullanımı

SEMPRIBAN’ın araç ve makine kullanımı üzerinde bir etkisi olmadığından, araç ve makine kullanabilirsiniz.

SEMPRIBAN’m içeriğinde bulunan yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler

SEMPRIBAN bir dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder, yani esasında “sodyum içermez”.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

5.SEMPRIBAN'in saklanması

SEMPRIBAN’ı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Karton ve ampul üzerindeki “Son Kullanma tarihi”nden sonra SEMPRIBANh kullanmayın. Size enjeksiyonu yapan kişinin kullanılmamış çözeltiyi atması ve ampulü uygun atık kabına yerleştirmesi gereklidir.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra SEMPRIBAN'i kullanmayınız.

Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz SEMPRIBAN'i kullanmayınız.

Zentiva Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.

Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Şişli-İstanbul Tel : (0212) 339 39 00 Faks: (0212)339 11 99

Üretim Yeri:

Zentiva Sağlık Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.Ş.

Küçükkarıştıran 39780, Lüleburgaz Tel: (0 288) 427 10 00 Faks: (0 288) 427 14 55

KISA URUNBILGİSİ

1.BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜNADI

SEMPRIBAN 3 mg/3 ml i.v. steril enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

2.KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her bir ampul 3 ml'lik çözelti içinde 3 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda 3.375 mg ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Yardımcı madde:

Sodyum klorür25, 80 mg
Sodyum asetat trihidrat0, 603 mg
Yardımcı maddeler için, bkz. bölüm 6.1.

3.FARMASÖTIK FORM

Enjeksiyonluk çözelti Renksiz, partikülsüz çözelti.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1Terapötik endikasy onlar

SEMPRIBAN, kırık riski yüksek postmenapozal kadınlarda kırıkların önlenmesi için osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama yöntemi Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Tavsiye edilen doz her üç ayda bir 15-30 saniyelik intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanan 3 mg'dır.
Hastalar destekleyici kalsiyum ve D vitamini almalıdırlar.
Bir dozun atlanması durumunda uygun olan ilk durumda enjeksiyon uygulanmalıdır. Daha sonraki enjeksiyonlar, son enjeksiyon gününden itibaren 3'er ay arayla olacak şekilde programlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2.).

Böbrek yetmezliği:

Serum kreatinini < 200 mol/l (2.3 mg/dl)'ye eşit ya da daha az olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'ya eşit ya da daha fazla olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Serum kreatinini >200 mol/l (2.3 mg/dl)'den fazla olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda yapılan çalışmalardan elde edilen klinik verinin sınırlı olmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen SEMPRIBAN kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda SEMPRIBAN'ın güvenlik ve etkinliği araştırılmamıştır.

Geriyatrik polülasyon:

Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3Kontrendikasyonlar

-SEMPRIBAN ibandronata veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.
-3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen SEMPRIBAN tedavi edilmeyen hipokalsemisi bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ile gelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağrısı ile başvuran hastalar atipik kırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine göre bifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.
Diğer intravenöz uygulanan bisfosfonatlar gibi SEMPRIBAN da serum kalsiyum değerlerinde geçiçi düşüşlere neden olabilir.
Hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizma rahatsızlıkları SEMPRIBAN enjeksiyon tedavisine başlamadan önce etkili şekilde tedavi edilmelidir. Bütün hastalar için yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir. Hastalar destekleyici kalsiyum ve D vitamini almalıdırlar.
Serum kreatini 200 >mol/l (2.3 mg/dl)'den fazla olan veya kreatinin klerensi (ölçülen veya tahmin edilen) 30 ml/dk'dan az olan hastalarda, yapılan çalışmalardan elde edilen klinik verinin sınırlı olmasından dolayı 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon şeklinde verilen SEMPRIBAN kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2.).
Tedavi sırasında, böbrek üzerine potansiyel yan etkiye sahip ilaç tedavisi görenler veya hastalığı bulunanlar tıbbi açıdan düzenli olarak kontrol edilmelidir.

Doku hasarına neden olabileceği için SEMPRIBAN'ı intra-arteriyal veya paravenöz uygulamamaya özel dikkat gösterilmelidir.

Bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar çoğunlukla dental tedavi gören kanser hastalarında görülmekle birlikte, bazıları da postmenopozal osteoporoz hastalarında ve diğer vakalarda görülmüştür. Kanser teşhisi, birlikte sürdürülen tedaviler (örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve birlikte görülen hastalıklar (örn. anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan dental rahatsızlık) çene osteonekrozu için bilinen risk faktörleridir. Vakaların büyük çoğunluğu intravenöz bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda raporlanmıştır ancak bazıları oral tedavi gören hastalarda da görülmüştür.
Bisfosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dental ameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalarda bisfosfonat tedavisinin kesilmesinin çene osteonekrozu riskini azalttığına dair veri bulunmamaktadır. Tedaviyi sürdüren hekim, her hasta için yarar/risk değerlendirmesini yaparak tedavi planına karar vermelidir.
Bu tıbbi ürün her 3 ml'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında "sodyum içermez".

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-İlaç Etkileşmeleri
İbandronat insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmediğinden ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemini uyarmadığı görüldüğünden klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olası görünmemektedir. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanması terapötik konsantrasyonlarda düşüktür ve bu nedenle diğer ilaçlarla yer değiştirmesi beklenmez. İbandronat yalnızca renal atılıma uğrar ve herhangi bir biyotransformasyondan geçmez. Atılım yolu, diğer bazı ilaçların atılımında yer aldığı bilinen asidik ya da bazik transport sistemlerini içermemektedir.
Postmenopozal kadınlarda yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmaları tamoksifen ya da hormon replasman tedavisi (östrojen) ile etkileşim potansiyelinin olmadığını kanıtlamıştır.
Multipl miyeloma hastalarında intravenöz ibandronat melfalan/prednisolon ile birlikte uygulandığında etkileşim görülmemiştir.

4.6Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C
Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

3 aylık doz rejimine özel çalışmalar yapılmamıştır. İbandronat'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

SEMPRIBAN gebelik ve emzirme dönemi boyunca kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Hamile kadınlarda ibandronat ile edinilmiş klinik deneyim yoktur. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik veya fetal gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. Günlük intravenöz doz rejimiyle tedavi edilen sıçanlarda ve tavşanlarda ibandronik asidin direkt bir fetal toksik veya teratojenik etkisi olduğu yönünde bir kanıt yoktur. Vücut ağırlığı artışı sıçanlarda 1. jenerasyon yavrularda azalmıştır.

Laktasyon dönemi

0.08 mg/kg/gün i.v. ibandronat ile tedavi edilen emziren sıçanlarda, anne sütündeki en yüksek ibandronat konsantrasyonu 8.1 ng/mL'dir ve i.v. uygulamadan sonraki ilk 2 saat içinde görülmüştür. 24 saat sonra, süt ve plazmadaki konsantrasyon benzerdir ve 2 saat sonra ölçülen konsantrasyonun yaklaşık %5'i kadardır.
İbandronat'ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisite çalışmalarında ibandronik asidin sıçanlardaki vucüt ağırlığı artışının azalması dışında diğer advers etkileri, bir sınıf olarak bisfosfonatlarda gözlenenlerdir. Bunlar implantasyon bölgelerinin sayısındaki düşüş, doğal doğumun engellenmesi (distosi) ve visseral varyasyonlardaki artıştır (renal pelvis üreter sendromu).

4.7Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8İstenmeyen etkiler

Postmenopozal osteoporoz tedavisi
2.5 mg günlük oral doz: Günlük 2.5 mg ibandronik asidin güvenilirliği 4 plasebo kontrollü klinik çalışmada tedavi edilen 1251 hastada değerlendirilmiştir; bu hastaların %73'ü pivotal üç-yıllık tedavi çalışmasından (MF 4411) gelmektedir. Günlük 2.5 mg ibandronik asidin genel güvenilirlik profili tüm bu çalışmalarda plasebo ile benzer olmuştur. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastaların oranı pivotal tedavi çalışmasında (MF 4411) SEMPRIBAN için %19.8 ve plasebo için %17.9 olmuştur.
Üç ayda bir 3 mg intravenöz doz
Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan iki yıllık pivotal çalışmada (BM16550) her üç ayda bir 3 mg intravenöz ibandronik asit enjeksiyonu ile günlük 2.5 mg oral ibandronik asidin genel güvenliliklerinin benzer olduğu gösterilmiştir. Advers etki görülen hastaların oranı her üç ayda bir 3 mg ibandronik asit enjeksiyonu için bir yıl ve iki yıl sonra sırasıyla % 26 ile % 28.6 iken, günlük 2,5 mg oral ibandronik asit için sırasıyla % 20.4 ile % 22.6 olmuştur. Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu şiddet açısından hafif ile orta şiddette olmuştur. Çoğu vakada tedavinin kesilmesine gerek olmamıştır.
En sık rapor edilen advers reaksiyon grip benzeri rahatsızlık olmuştur.
Tablo 1 ve Tablo 2'de, pivotal faz III çalışma BM 16550'da sırasıyla bir ve iki yıllık tedavilerden sonra, üç ayda bir 3 mg ibandronik asit veya intravenöz plasebo enjeksiyonu artı günlük oral 2.5 mg ibandronik asit ile tedavi edilen hastaların %1'inden fazlasında rapor edilen olası veya muhtemel, çalışma tıbbi ürününe bağlı advers etkiler listelenmektedir. İbandronik asit 3 mg enjeksiyon ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen advers etkilerde görülme sıklığı, oral olarak tedavi edilen hastalar ile eşit yada daha az olanlar dahil edilmemiştir. Tablo 1 ve 2 aynı zamanda anti-kırık çalışmasında (MF4411) günlük 2.5 mg ibandronik asit ile 3 sene tedavi edilen hastalardaki advers ilaç reaksiyonlarını da göstermektedir. Her iki çalışma için, çalışma MF 4411'da plasebo alan hastalara kıyasla ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek bir insidans ile meydana gelen advers ilaç reaksiyonları listelenmiştir. Her sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.
Tablo 1: Bir yıllık tedaviden sonra faz III osteoporoz çalışmasında (BM16550) ve faz III kırığa karşı çalışmada (MF 4411, üç yıllık çalışma) araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla çalışma ilacı ile bağlantılı olduğunu düşündüğü yaygın görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100, <1/10)
Bir yıllık çalışma (BM 16550)

Sistem Organ	SEMPRIBAN	Plasebo enjeksiyon	Günlük oral	Plasebo
Sınıfı/Advers	intravenöz enjeksiyon	+ günlük oral	SEMPRIBAN
ilaç reaksiyonu	3 ayda bir 3 mg	SEMPRIBAN 2.5	2.5 mg
		mg (N=465)		(N=975)
	(N=469)	Advers ilaç	(N=977)
	Advers ilaç reaksiyonu	reaksiyonu	Advers ilaç	Advers ilaç
			reaksiyonu	reaksiyonu
		No. (%)		No. (%)
	No. (%)		No. (%)
Gastrointestinal
hastalıklar
Gastrit Diyare Karın ağrısı Hazımsızlık	5 (1.1)	4 (0.9)	7 (0.7)	5 (0.5)
	5 (1.1) 13 (2.8)	2 (0.4) 15 (3.2)	14 (1.4) 21 (2.1)	10 (1.0) 28 (2.9)
	12 ( 2.6)	18 (3.9)	40 (4.1)	26 (2.7)
Bulantı	8 (1.7)	12 (2.6)	18 (1.8)	22 (2.3)
Konstipasyon	5 (1.1)	7 (1.5)	3 (0.3)	9 (0.9)
Kas-Iskelet
Bozuklukları, bağ
doku ve kemik
hastalıkları
Kas-kemik ağrısı	5 (1.1)	2 (0.4)	-	-
Artralji	11 (2.3)	4 (0.9)	4 (0.4)	4 (0.4)
Miyalji	8 (1.7)	4 (0.9)	18 (1.8)	8 (0.8)
Genel Sistem
Bozuklukları
Grip-benzeri	22 (4.7)	4 (0.9)	3 (0.3)	2 (0.2)
hastalık*
Halsizlik	5 (1.1)	2 (0.4)	3 (0.3)	4 (0.4)
Sinir Sistemi
Hastalıkları
Baş ağrısı	5 (1.1)	3 (0.6)	8 (0.8)	6 (0.6)
Deri ve Deri Altı
Doku Hastalıkları
Döküntü	4 (0.9)	3 (0.6)	12 (1.2)	7 (0.7)

MedDRA versiyon 7.0
* 3 ayda bir intravenöz SEMPRIBAN 3 mg alan hastalarda geçici, gribe benzer semptomlar, tipik olarak ilk dozla bağlantılı olarak, rapor edilmiştir. Gribe benzer hastalıklar, miyalji, artralji, ateş,
üşüme, bitkinlik, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısını kapsayan akut faz reaksiyonu veya semptomları olarak rapor edilir. Bu semptomlar genel olarak kısa süreli, hafif veya orta şiddette olmuş ve ek önlemler almaya gerek kalmadan, tedavinin devamı sırasında ortadan kalkmıştır. Tablo 2: İki yıllık tedaviden sonra faz III osteoporoz çalışmasında (BM16550 (kümülatif veri) ve faz III kırığa karşı çalışmada (MF 4411, üç yıllık çalışma) araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla çalışma ilacı ile bağlantılı olduğunu düşündüğü sık görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100, <1/10)

	İki yıllık çalışma (BM 16550)		Üç yıllık çalışma (MF 4411)
Sistem Organ	SEMPRIBAN	Plasebo	Günlük oral	Plasebo
Sınıfı/Advers ilaç	intravenöz	enjeksiyon +	SEMPRIBAN
reaksiyonu	enjeksiyon 3 ayda bir 3 mg	günlük oral SEMPRIBAN 2.5	2.5 mg
		mg (N=465)		(N=975)
	(N=469) Advers	Advers ilaç	(N=977)
	ilaç reaksiyonu	reaksiyonu	Advers ilaç	Advers ilaç
	No. (%)	No. (%)	reaksiyonu	reaksiyonu
			No. (%)	No. (%)
Gastrointestinal
hastalıklar
Gastrit	6 (1.3)	4 (0.9)	7 (0.7)	5 (0.5)
Diyare	5 (1.1)	3 (0.6)	14 (1.4)	10 (1.0)
Karın ağrısı	17 (3.6)	21 (4.5)	21 (2.1)	28 (2.9)
Hazımsızlık	14 (3.0)	19 (4.1)	40 (4.1)	26 (2.7)
Bulantı	8 (1.7)	13 (2.8)	18 (1.8)	22 (2.3)
Konstipasyon	5 (1.1)	7 (1.5)	3 (0.3)	9 (0.9)
Kas-lskelet
Bozuklukları, bağ
doku ve kemik
hastalıkları
Kas-kemik ağrısı	5 (1.1)	2 (0.4)	4 (0.4)	4 (0.4)
Artralji	13 (2.8)	4 (0.9)	18 (1.8)	8 (0.8)
Miyalji	8 (1.7)	4 (0.9)	3 (0.3)	2 (0.2)
Sırt ağrısı	5 (1.1)	1 (0.2)
Genel Sistem
Bozuklukları
Grip-benzeri hastalık	21 (4.5)	4 (0.9)	3 (0.3)	2 (0.2)
Halsizlik	5 (1.1)	2 (0.4)	3 (0.3)	4 (0.4)
Sinir Sistemi
Hastalıkları
Baş ağrısı	6 (1.3)	3 (0.6)	8 (0.8)	6 (0.6)
Deri ve Deri Altı
Doku
Hastalıkları
Döküntü	4 (0.9)	4 (0.9)	12 (1.2)	7 (0.7)

MedDRA version 8.0
üşüme, bitkinlik, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısını kapsayan akut faz reaksiyonu veya semptomları olarak rapor edilir. Bu semptomlar genel olarak kısa süreli, hafif veya orta şiddette olmuş ve ek önlemler almaya gerek kalmadan, tedavinin devamı sırasında ortadan kalkmıştır. Çalışma BM16650'de < %1 sıklıkla meydana gelen ve araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla çalışma ilacı ile ilgili olduğunu düşündüğü advers ilaç reaksiyonları:
Her sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Yaygın olmayan (>1/1,000 ve <1/100)

Kas-iskelet bozuklukları:

Kemik ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine

Asteni

ilişkin hastalıklar:

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Damar bozuklukları:Seyrek (>1/10,000 ve <1/1,000)

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Deri ve Deri Altı Doku Hastalıkları:Laboratuar Anormallikleri

3 ayda bir i.v. olarak verilen ibandronik asit 3 mg'nin hepatik veya renal işlev
bozukluğu, hematolojik sistem bozukluğu,hipokalsemi veya hipofosfatemiye işaret eden laboratuar anormalliklerini indüklediğine dair herhangibir kanıt yoktur.

Pazarlama Sonrası Deneyim İskelet-kas ve bağ dokusu bozuklukları:

İbandronik asitle tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu rapor edilmiştir (bkz.
bölüm
4.4.).

Göz bozuklukları

İbandronik asit dahil bisfosfonatlarla tedavi sırasında, üveit, episklerit, sklerit gibi oküler enflamasyon vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bisfosfonat kullanımı sonlandırılmadan bu olaylar düzelmemiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İbandronik asit ile tedavide doz aşımı ile ilgili özel bir bilgi bulunmamaktadır. Bu bileşik sınıfı hakkındaki bilgiler doğrultusunda intravenöz doz aşımı hipokalsemi, hipofosfatemi ve hipomagnezemi ile sonuçlanabilir. Kalsiyum, fosfor ve magnezyum serum değerlerinde klinik olarak düşüşler olduğunda, sırasıyla intravenöz kalsiyum glukonat, potasyum veya sodyum fosfat ve magnezyum sülfat uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Bisfosfonatlar, ATC kodu:M05BA06 Farmakodinamik etkiler
İbandronatın farmakodinamik etkisi, kemik yıkımının inhibisyonudur. Deneysel in vivo çalışmalarda, ibandronat, gonadal fonksiyonun durmasından, retinoidler, tümor ya da tümör kaynaklı ürünlerden kaynaklanan kemik erimesini engellemiştir. Genç (hızlı büyüyen) sıçanlarda da endojen erimesi veya rezorpsiyonu inhibe edilmiştir, bu da tedavi edilmeyen hayvanlara kıyasla artan normal kemik kütlesiyle sonuçlanmıştır. Hayvan modelleri, ibandronatın osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörü olduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, osteoporoz tedavisinin gerektirdiği dozun 5.000 katı olan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır. İbandronatın yüksek potensi ve terapötik alanı doz ayarlamalarında daha esnek olabilmeye ve nispeten düşük dozlarda ve uzun ilaçsız dönemleri olan aralıklı tedavi uygulanmasına imkân sağlamaktadır.
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda günlük ve aralıklı (uzamış dozsuz aralıklarla) uzun dönem ilaç uygulaması, toksik seviyeler dâhil olmak üzere farmakolojik olarak planlanmış dozlardan daha yüksek dozlarda bile, normal kalitede ve/veya mekanik gücü artmış yeni kemik oluşumuna neden olmuştur. İnsanlarda günlük ve 9-10 haftaya varan dozsuz aralıklarla oral ibandronik asit uygulamasının her ikisinde de, ibandronik asidin kırık azaltıcı etkilik gösterdiği, klinik çalışma (MF 4411) ile doğrulanmıştır. Postmenopozal kadınlarda hem günlük hem de aralıklı (üç ay başına 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) oral ve intravenöz ibandronik asidin dozları, kemik erimesi idrar biyokimyasal göstergelerinin doza bağımlı olarak azaltılmasına sebep olmuştur. İbandronik asit intravenöz enjeksiyon serum tip I kollajenin çapraz bağlı C telopeptidi (CTX) seviyelerini tedaviye başladıktan 3-7 gün sonra ve osteokalsin seviyelerini 3 ay içinde düşürür.
Tedavinin kesilmesinin ardından, postmenopozal osteoporozla ilişkili olarak, tedavi öncesi patolojik yüksek kemik yıkımı oranlarına dönüş olmuştur.
Günlük ibandronik asit 2.5 mg ve her üç haftada bir, 1 mg'a kadar aralıklı dozlarda i.v. uygulamada postmenopozal kadınlarda iki ve üç yıllık tedaviden sonra yapılan kemik biyopsilerinin histolojik analizleri, kemiklerin normal kalitede olduğunu göstermiştir ve mineralizasyon bozukluğu belirtisi bulunmamıştır.
Etki Mekanizması
İbandronat bisfosfonatların nitrojen içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bisfosfonattır, kemik dokuları üzerinde seçici olarak etki eder ve kemik oluşumunu direkt olarak etkilemeden özel olarak osteoklast etkinliğini inhibe eder. Osteoklast aktivitesi azalırken kemik oluşumu etkilenmez. İbandronatın kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğin kemiğin mineral matriksini gösteren hidroksiapatit için olan yüksek afinitesine dayanmaktadır.
İbandronat kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik yıkımını azaltır. Postmenopozal kadınlarda, artmış kemik döngüsünü premenopozal seviyelere düşürür ve kemik kütlesinde progresif bir net kazanç sağlar.
9
Günlük veya aralıklı ibandronat uygulaması, serum ve üriner kemik döngüsü biyokimyasal gösterge seviyelerinde azalma, artmış kemik mineral yoğunluğu (KMY; BMD: Bone mineral density) ve kırık insidansında düşme ile kendini gösteren azalmış kemik yıkımı ile sonuçlanır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Postmenopozal osteoporoz tedavisi
Günlük ibandronik asit 2.5 mg
İlk üç-yıllık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kırık çalışmasında (MF 4411) yeni radyografik morfometrik ve klinik vertebral kırık insidansında, istatistiksel olarak anlamlı, tıbbi olarak da uygun bir düşüş ortaya konmuştur. Bu çalışmada, SEMPRIBAN oral olarak günlük 2.5 mg ve deneysel bir rejim olarak aralıklı 20 mg (her 3 aylık siklüs boyunca 12 doz boyunca her iki günde bir 20 mg, 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) dozunda değerlendirilmiştir. SEMPRIBAN sabah günün ilk yiyecek veya içeceğinden 60 dakika önce alınmıştır (doz sonrası perhiz periyodu). Çalışmada 55 ila 80 yaşları arasında, en az 5 yıldır postmenopozal dönemdeki, KMY lomber omurgada en az bir vertebrada (L1 - L4) menopoz öncesi ortalamanın (T -skoru) 2 ila 5 SD (standart sapma) altında olan ve bir ila dört yaygın vertebral kırığı olan 2946 kadında (etkinlik için 2928 hasta uygundur) uygulanmıştır. Bütün hastalar günde 500 mg kalsiyum ve 400 IU D vitamini almıştır.
Günlük uygulanan ibandronik asit, test edilen her iki tedavi rejiminde de, yeni vertebral kırıkların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı ve tıbbi olarak uygun bir azalma göstermiştir. Günlük 2.5 mg'lık rejim, çalışmanın üç yıllık süresi boyunca yeni radyografik vertebral kırıkların oluşumunu %62 oranında düşürmüştür. Klinik vertebral kırıkların sıklığı da %49 oranında azaltılmıştır. Vertebral kırıkların üzerindeki güçlü etkisi vertebral uzunluk kaybında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak dikkate değer bir azalmayla kendini göstermiştir.
Kırık oluşumunu engelleyici etkisi çalışma boyunca tutarlı kalmıştır. Etkinin zamanla zayıflamasına dair bir belirti görülmemiştir.
İbandronat için klinik kırık çalışması vertebra dışı kırıklardaki kırık etkinliğini ortaya koyacak şekilde tasarlanmamasına rağmen, vertebral kırıklarda olduğu gibi, yüksek kırık riski bulunan (femoral boyun KMY T-skoru <-3.0 SD) yüksek-risk alt gruplarında vertebra dışı kırıklarda da göreceli olarak benzer oranda (%69) risk azalması gözlenmiştir. Klinik çalışma verileriyle, yüksek risk alt gruplarında vertebra dışı kırıklardaki etkinliğinin, diğer bisfosfonatlarla tutarlı olduğu gözlenmiştir. Günlük dozun plaseboya kıyasla üç yıllık lomber omurga KMY artışı %5.3'tür. Baz çizgisine kıyasla bu artış %6.5'tir.
Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretleri (üriner CTX ve serum osteokalsin gibi) premenopozal düzeylere düşüş göstermiş ve 3-6 aylık bir dönem içinde maksimum düşüşe ulaşmıştır. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerinin sırasıyla %50 ve %78 oranlarındaki klinik olarak anlamlı düşüşü ibandronik asit 2.5 mg ve aralıklı 20 mg ile tedaviye başlanmasından bir ay sonra görülmüştür. Kemik döngüsünün
biyokimyasal işaretlerindeki düşüş tedaviye başladıktan 7 gün sonra belirgin olmuştur.
İbandronik asit 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon Kemik mineral yoğunluğu (KMY)
Osteoporozlu (başlangıçtaki lomber omurga KMY T-skoru -2.5 SD'nin altında) menopoz sonrası kadınlarla yapılan 2 yıllık, randomize, çift kör, çok merkezli bir eşdeğerlilik çalışmasında (BM16550) 3 ayda bir uygulanan ibandronik asit 3 mg intravenöz enjeksiyonun en az günlük uygulanan oral ibandronik asit 2.5 mg kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Bütün hastalar günde 400 IU vitamin D ve 500 mg kalsiyum takviyesi almıştır. Bu durum, hem bir yıllık sonlanım noktasında yapılan birincil analizde, hem de iki yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analizde ispatlanmıştır (Tablo 3). Çalışma BM16550'den elde edilen verilere ilişkin bir yıllık dönüm noktasında yapılan birincil analiz ile 2 yıllık sonlanım noktasında yapılan doğrulayıcı analiz, lomber omurgadaki KMY'de, total kalçada, femoral boyunda ve trokanterde meydana gelen ortalama artışlar açısından, 3 ayda bir enjeksiyon yoluyla uygulanan 3 mg doz rejimi ile günlük oral 2.5 mg doz rejiminin eşdeğer olduğunu göstermiştir (Tablo 3).Table 3: Çalışma BM16550'de bir yıllık (primer analiz) ve iki yıllık (uygun protokol popülasyonu) tedaviden sonra başlangıca göre lomber omurga, total kalça, femoral boyun and trokanterde ortalama bağıl değişiklik

	Bir yıllık çalışma BM 16550 verileri		İki yıllık çalışma BM 16550 verileri
Başlangıca göre ortalama bağıl değişiklik % [95% CI]	Günlük ibandronik asit 2.5 mg (N=377)	Üç ayda bir ibandronik asit 3 mg enjeksiyon (N=365)	Günlük ibandronik asit 2.5 mg (N=334)	Üç ayda bir ibandronik asit 3 mg enjeksiyon (N=334)
Lomber omurga L2-L4 KMY	3.8 [3.4, 4.2]	4.8 [4.5, 5.2]	4.8 [4.3, 5.4]	6.3 [5.7, 6.8]
Total kalça KMY	1.8 [1.5, 2.1]	2.4 [2.0, 2.7]	2.2 [1.8, 2.6]	3.1 [2.6, 3.6]
Femoral boyun KMY	1.6 [1.2, 2.0]	2.3 [1.9, 2.7]	2.2 [1.8, 2.7]	2.8 [2.3, 3.3]
Trokanter KMY	3.0 [2.6, 3.4]	3.8 [3.2, 4.4]	3.5 [3.0, 4.0]	4.9 [4.1, 5.7]

Bununla birlikte, bir yılda, p<0.001, ve iki yılda, p<0.001, yapılan prospektif planlı analizde, lomber omurga KMY'sindeki artışlar açısından, 3 ayda bir uygulanan ibandronik asit 3 mg enjeksiyonunun, günlük uygulanan oral ibandronik asit 2.5 mg'den üstün olduğu kanıtlanmıştır.
Lomber omurga KMY'si için, 1 yıllık tedavi sonunda KMY, 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %92.1'inde, günlük olarak oral yoldan 2.5 mg alan hastaların ise %84.9'unda artmış veya aynı kalmıştır (yani tedaviye cevap vermişlerdir) (p=0.002). 2 yıllık tedavi sonunda, 3 mg enjeksiyon uygulanan
11
hastaların %92.8'i ve 2.5 mg oral tedavi gören hastaların %84.7'sinde lomber omurga KMY'si artmış veya aynı kalmıştır (p=0.001).Total kalça KMY'si için, bir yılda her 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %82.3'ü, günlük olarak oral yoldan 2.5 mg alan hastaların ise %75.1'i tedaviye cevap verendir. 2 yıllık tedavi sonunda, 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %85.6'sında, 2.5 mg oral tedavi gören hastaların ise %77.0'ında total kalça KMY'si artmış veya aynı kalmıştır (p=0.004).Hem lomber omurgada hem de total kalçada bir yılda KMY'si artan veya aynı kalan hastaların oranı 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon kolunda %76.2 ve günlük olarak oral yoldan 2.5 mg kolunda %67.2'dir (p=0.007). İki yılda, 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon kolundaki ve günlük 2.5 mg kolundaki hastaların sırasıyla %80.1'i ve %68.8'i bu kriteri karşılamıştır (p=0.001).
Kemik döngüsü biyokimyasal göstergeleri
Ölçülen tüm zaman noktalarında, serum CTX seviyelerinde klinik olarak anlamlı azalmalar gözlemlenmiştir. 12 ayda başlangıçtan itibaren görülen ortalama bağıl değişmeler, 3 ayda bir 3 mg intravenöz enjeksiyon rejimi için -%58.6, oral 2.5 mg doz rejimi için -%62.6'dır. Ayrıca, 3 ayda bir 3 mg enjeksiyon uygulanan hastaların %64.8'i, günlük olarak oral yoldan 5.5 mg alan hastaların ise %64.9'u tedaviye cevap veren (başlangıçtan itibaren >%50 azalma olarak tanımlanmaktadır) olarak tanınmıştır. Serum CTX azalması 2 yılı aşkın bir süre boyunca sürmüş ve her iki tedavi grubunda hastaların yarısından fazlası cevap veren olarak tanımlanmıştır. Çalışma BM 16550'nin sonuçlarına dayanılarak, 3 ayda bir uygulanan ibandronik asit 3 mg intravenöz enjeksiyonun, kırılmaları önlemede en az günlük olarak oral yoldan uygulanan ibandronik asit 2.5 mg kadar etkin olması beklenmektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

İbandronatın etki yeri kemikte olduğu için, farmakolojik etkileri direkt olarak gerçek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili değildir. Bu hayvanlarda ve insanlarda yapılan çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir; bu çalışmalarda uygulanan toplam doz aynı olmak şartıyla, günlük rejim veya birkaç haftalık ilaçsız bir dönemin yer aldığı (sıçanlarda en az 6 hafta, köpeklerde en az 11 hafta, maymunlarda en az 30 gün ve insanlarda en az 9.5 hafta) aralıklı rejimden sonra ibandronat etkinliğinin eşdeğer olduğu gösterilmiştir. İbandronatın plazma konsantrasyonları, 0.5 mg ila 6 mg arası yapılan intravenöz uygulama sonucu, doza bağlı olarak artar.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

İlk sistemik maruziyette