1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
SİNTOPOZİD 100 mg/5 mİ IV konsantre infuzyon çözeltisi içeren flakon
2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: Her flakon (5 mİ) 100 mg etoposid içerir.
Yardımcı madde(ler): Saf etanol 158 mg/ml
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız
3. FARMASÖTİK FORM
İnfuzyonluk konsantre çözelti.
Renksiz ila açık sarı renkte berrak, hafif viskoz çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Etoposid intravenöz yoldan kullamlan bir antineoplastik ajandır. Tek başma veya diğer antineoplastik ajanlarla birlikte kullanılabilir.
Etoposid küçük hücreli akciğer kanserinde etkinliği kanıtlanmış diğer kemoterapötik ajanlarla kombine şekilde ve seminomatöz olmayan testis karsinomu tedavisinde uygun cerrahi, kemoterapi veya radyoterapi tedavisi almış hastalarda, etkinliği kanıtlanmış diğer kemoterapötik ajanlarla kombine şekilde kullanılabilir.
Aynca, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin palyatif tedavisinde, Hodgkin hastahğımn yeniden indüksiyon tedavisinde, Hodgkin dışı lenfoma (non-Hodgkin lenfoma) ve akut myelositik löseminin indüksiyon tedavisinde, ve koriyon karsinomamn indüksiyon ve yeniden indüksiyon tedavisinde objektif yamt alınabilineceği gösterilmiştir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Erişkinler:
Dozaj, etoposidin tek başma veya diğer sitostatik ajanlarla kombine verilip verilmediğine bağlıdır. Önerilen SİNTOPOZİD dozu, birbirini takip eden beş gün boyunca IV olarak günlük 60-120 mg/m^'dir.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Çözelti intravenöz infüzyonla minimum 30 dakika ila 2 saat arasmda verilmelidir. Yüz kızarması infüzyon hızının çok fazla olduğımun belirtisidir.
Kemoterapi kürleri herhangi bir toksisitenin yeterince iyileşmesinden sonra 3-4 haftalık intervallerle tekrarlanır.
Etoposid miyelosupresyona neden olduğundan lökosit ve trombosit sayılarının normale dönmesine izin vermek için tedavi üç haftalık aralıklardan daha sık tekrarlanmamalıdır. SİNTOPOZİD infuzyonu ile tedavi kürü yinelenmeden önce, miyelosupresyon belirtileri açısından kan tablosu incelenmeli ve tatminkar bulunursa tedavi verilmelidir.
Uygulama şekli:
SİNTOPOZİD sadece sağlık personeli tarafından kanser kemoterapötik ajanların kullanımında deneyimli doktorların denetiminde uygulanmalıdır.
SİNTOPOZİD yalnızca yavaş intravenöz infüzyonla kullanılır. Etoposid vücut boşlukları (plevra, periton ve diğer) içine enjeksiyon şeklinde uygulanmamalıdır.
Yalnızca yeni hazırlanmış, renksiz ve berrak çözeltileri kullanınız.
Kullanım talimatlan ve uygulama ile ilgili detaylı bilgi için

bölüm

<5.<5.'ya bakınız.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan, ancak karaciğer fonksiyonları normal hastalarda, etoposidin dozu azaltılmalı ve hematolojik alt değerleri ve böbrek fonksiyonları izlenmelidir.
Kreatinin klerensine göre önerilen doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Kreatinin klerensi (ml/dak)	Önerilen günlük doz (standart dozun yüzdesi)
>50	100
15-50	75
<15	Kontrendikedir (Kontrendikasyonlar bölümüne bakınız).

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, hastalığın ve karaciğer yetmezliğinin şiddetine göre dikkatle doz ayarlaması yapılarak kullanılmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda etkinlik ve güvenliliği kamtlanmamıştır.
Geriyatrik popülasyon:
Doz ayarlaması gerekli değildir.
4.3. Kontrendikasyonlar
• Aktif bileşen veya katkı maddelerinden herhangi birine aşın duyarlılığı olan hastalar
• Ağır hepatik yetmezliği olan hastalar
• Ağır renal yetmezliği olan haıstalar (kreatinin klerensi<15 mİ /dak)
• Ağır miyelosupresyonu olan hastalar (lökosit<4000 /mm^, trombosit <1000 /mm^)
• Süt veren anneler
• Hamilelik dönemi

{4.6. Gebelik ve laktasyon

bölümüne bakınız.)
• İntratekal kullanım
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
SİNTOPOZİD, sadece sağlık personeli tarafından kanser kemoterapötik ajanlarımn kullanımında deneyimli doktorların denetiminde uygulanmalıdır.
Hızlı intravenöz infuzyonım olası bir hipotansiyon reaksiyonu ortaya çıkarması nedeniyle, SİNTOPOZİD yavaş intravenöz infüzyonla verilmelidir. İnfuzyon süresi 30 dakika ila 2 saat arasındadır. Damar dışına kaçması ülserasyonlara ve nekrozlara neden olabilir. Yüz kızarması çok yüksek infuzyon hızının bir belirtisidir.
Kızarma (flush), titreme, ateş, taşikardi, bronkospazm, dispne ve hipotansiyonla seyreden olası bir anaflaktik reaksiyon ortaya çıkabileceğinden, dikkatli olunmalıdır. Önerilenden daha yüksek infuzyon konsantrasyonlan alan çocuklarda oldukça sık olarak anaflaksi benzeri reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu durumlarda infuzyon derhal durdurulmalıdır, tedavisi semptomatiktir.
SİNTOPOZİD ile tedavi edilen hastalar, miyelosupresyon yönünden hem tedavi sırasında hem de tedaviden sonra sık olarak gözlenmelidir. Doz kısıtlayıcı kemik iliği supresyonu etoposid tedavisiyle ilişkili en önemli toksisitedir. Etoposid tedavisine başlamadan önce radyoterapi ve/veya kemoterapi yapılmışsa, kemik iliğinin düzelebilmesini sağlamak için yeterli zaman aralığı bırakılmalıdır. Lökosit sayısı 2.000/mm^'ün veya trombosit sayısı 50.000/mm^'ün altına düşerse, dolaşımdaki kan elemanlan uygun bir seviyeye (trombositler 100.000/mm^'ün üzeri, lökositler 4.000/ mm^'ün üzeri) gelene dek tedavi durdurulur. Etoposidin tek başına veya kombine tedavi şeklinde kullanılmasına bağlı olarak, kan tablosu normalde 21 gün içinde düzelir. Periferik kan sayımı ve karaciğer fonksiyonu izlenmelidir (İstenmeyen etkiler bölümüne bakmız.).
Lösemili ve lenfomalı hastalarda, yalmzca sağlanan yarar riskten fazla ise reçete edilmelidir.
Hastalarda görülen bulantı kusmamn kontrolü için antiemetikler yararlıdır.
Etoposid tedavisine başlamadan önce bakteriyel ve viral enfeksiyonlar kontrol altına alınmalıdır ve poliovirüs aşısı ile yeni aşılanmış hastalarla yakın temastan kaçınılmalıdır.
Etoposid, radyoterapi ve kemoterapi alan hastalarda ve kardiyak aritmisi olan, daha önce miyokard enfarktüsü geçirmiş, karaciğer fonksiyon bozukluğu, böbrek fonksiyon bozukluğu, periferik nöropati, idrar yapma güçlüğü, epilepsi veya beyin hasarı veya stomatit olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.
Etoposid genotoksik etkiler gösterebilir

{Klinik öncesi güvenlilik verileri

bölümüne bakımz).
Diğer antineoplastik ilaçları ile beraber etoposid ile tedavi edilen hastalarda prelösemik fazla beraber de görülebilen akut lösemi oluşumu seyrek olarak rapor edilmiştir.
SİNTOPOZİD'in 1 ml'si 158 mg saf etanol içerir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile ve emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar veya disülfıram alan hastalar için bu miktar dikkate alınmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Radyoterapi ve miyelosupresyona neden olabilecek ilaçlann uygulanması etoposidin neden olduğu miyelosupresyonu artırabilir. Etoposid diğer ilaçların (örn. siklosporin) sitotoksik ve miyelosupresan etkilerini artırabilir. Yüksek doz siklosporin tedavisinin etoposide maruziyeti artırdığı, etoposid klerensini azalttığı bulunmuştur.
Oral antikoagülanların etkileri artabilir.
Fenilbutazon, sodyum salisilat ve salisilik asit, etoposidin plazma proteinlerine bağlanmasım etkileyebilir. Antrasiklinler ve etoposid arasında çapraz direnç deneysel olarak gösterilmiştir.
Fosfataz aktivitesini inhibe ettiği bilinen ilaçlarla (örn. Levamizol hidroklorür) etoposidin birlikte kullanımı ile ilgili herhangi bir veri yoktur.
Alkol ile birlikte kullanmayınız.

Potansiyel olarak yararlı etkileşimler:

Etoposid genellikle diğer sitotoksik ilaçlarla birlikte kullanılır ve sitotoksik etki yönünden sineıj istik etki gösterdikleri varsayılır. In vitro ortamda metotreksat ve sisplatin gibi bazı ilaçlar ile böyle bir sinerji gösterilmiştir.
Hayvan modellerinde aşağıdaki kemoterapötik ajanlarla birlikte tümör hücreleri üzerine sinerjistik etki gösterilmiştir: Sisplatin, karboplatin, mitomisin C, siklofosfamid, BCNU, vinkristin, daktinomisin ve sitozin arabinozid.
4.6.Gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi: D Genel tavsiye
SİNTOPOZİD hamile ve emziren annelere uygulanmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara hamile kalmaktan kaçınmaları önerilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve erkekler tedavi süresi boyunca ve tedaviden sonraki 6 ay içinde etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer bir hasta etoposid tedavisini takiben çocuk sahibi olmayı planlıyorsa mutlaka genetik yönden bir uzmana danışması önerilir.

Gebelik dönemi

Etoposid farelerde ve sıçanlarda, klinik olarak uygulanan dozlara eşdeğer dozlarda teratoj eniktir. Hamile kadınlarda kullanımı sırasında güvenliliği ortaya koyulmamıştır, gebelikte kullammı ile ilgili yeterli ve kontrollü çalışmalar yoktur.
SİNTOPOZİD gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır (5.3.

Klinik öncesi güvenlilik verileri

bölümüne bakınız).

Laktasyon dönemi

SİNTOPOZİD emzirme döneminde kullamimamalıdır.

Üreme yeteneği (fertilite)

SİNTOPOZİD fertiliteye azalmaya neden olabilir. Geri dönüşü olmayan kısırlık olasılığı vardır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Yorgunluk ve geçici kortikal körlük gibi advers reaksiyonlar etoposid tedavisinden hemen sonra hastaların otomobil ve makine kullanmalannın uygun olmayacağını gösterir. SİNTOPOZİD'in içindeki etanol nedeniyle hastanın araç ve makine kullanma yeteneği zarar görebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, sistem organ sınıflarına ve sıklık derecesine göre aşağıda listelenmiştir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila 1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Seyrek: Ateş ve sepsis bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Etoposidin doz kısıtlayıcı toksisitesi miyelosupresyon, özellikle de lökopeni ve trombositopenidir. Hastaların %60-91'inde lökopeni, %28'inde trombositopeni görülmüştür. En düşük lokosit düzeyleri tedaviden yaklaşık 21 gün sonra, trombositlerin en düşük seviyesi 11-17 gün sonra görülür. Yaklaşık %40 hastada hemoglobin düzeylerinde azalma olur. Anemi nadiren görülür.
Yaygın: Ağır miyelosupresyonu takiben kanama ve enfeksiyonlar.
Seyrek: Diğer antineoplastik ilaçlarla birlikte etoposid tedavisinde akut lösemi (prelösemik faz görülebilir veya görülmeyebilir) oluşumu bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Etoposid kullanımından sonra üşüme, titreme, kızarma, ateş, taşikardi, dispne, bronkospazm ve hipotansiyon ile karakterize anafılaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Önerilenden daha yül^ek konsantrasyonlarda infiizyon alan çocuklarda anafılaktik reaksiyon sıklığı daha yüksektir. Ancak, infuzyon konsantrasyonunun (veya infiizyon hızının) anafılaktik reaksiyon gelişiminde oynadığı rol kesin değildir. Bu reaksiyonlar genelde ilacın kesilmesi ve gerektiğinde adrenalin gibi vazopresör ajanlar, kortikosteroidler, antihistaminikler veya plazma hacmi genişleticiler ile tedavi edilir. Bununla birlikte bu reaksiyonlar fatal olabilir.
Çok seyrek: Literatürde iki Stevens Johnson olgusu tanımlanmıştır; ancak etoposidle bağlantısı ispatlanmamıştır. Bir olguda fatal toksik epidermal nekroz görülmüştür.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Seyrek: Hiperürisemi bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Periferik nöropati olguların %0.7-2'sinde görülmüştür.
Yaygın olmayan: Konvülsiyon.
Seyrek: Santral sinir sisteminin etkilenmesi sonucunda konfuzyon, hiperkinezi, uykuya eğilim (somnolans), sersemlik, yorgunluk, tat bozukluğu (aftertaste) ve geçici kortikal körlük görülebilir.

Kardiyak hastalıkları:

Çok seyrek: Etoposid kullammmdan sonra miyokard enfarktüsü ve ritm bozukluklan bildirilmiştir, etoposid ile bir bağlantı kanıtlanmamıştır.

Vasküler hastalıkları:

Yaygın: Hızlı infuzyondan sonra hipotansiyon görülebilir ve infuzyon hızınm azaltılması ile düzelir.
Yaygın olmayan: Hipertansiyon ve kızarma (ateş basması) da bildirilmiştir. İnfuzyonun kesilmesinden sonra birkaç saat içinde kan basıncı normale döner. Flebit görülebilir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın olmayan: Etoposid tedavisinin kesilmesinden sonra, kendiliğinden spontan solumaya dönen apne bildirilmiştir. Bronkospazmla ilişkili olarak ani, fatal reaksiyonlar rapor edilmiştir. Nadiren pnömoni görülmüştür. Öksürük, laringospazm ve siyanoz, interstisyel pnömoni / pulmoner fıbroz görülebilir.

Gastrointestinal hastahkları:

Çok yaygın: Bulantı ve kusma hastalann yaklaşık %30-40'ında ortaya çıkar. Bu yan etkilerin kontrolünde anti-emetikler yararlı olmaktadır.
Seyrek: Karın ağnsı, ishal, kabızlık, iştahsızlık, özefajit ve stomatit (oral mukozit) oluşabilir. Disfaji bildirilmiştir. Yüksek dozlarda, oral mukozit doz sınırlayıcı olabilir.

Hepato-biliyer hastalıkları:

Yaygın olmayan: Etoposidin karaciğer ve böbreklerde yüksek konsantrasyonlara ulaştığı gösterilmiştir ve bu nedenle bu organlarda fonksiyon bozukluğu olursa birikme olasılığı vardır. Etoposidin yüksek dozlanndan sonra karaciğer enzimlerinde artma bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın: Hastaların yaklaşık %66'smda ve bazen tam kelliğe kadar gidebilen geridönüşlü alopesi görülür.
Yaygın olmayan: Yüzde ve dilde ödem, terleme.
Seyrek: Etoposid uygulamasından sonra döküntü, ürtiker, pigmentasyon ve kaşıntı (piruritus) olabilir.
Çok seyrek: Tek bir olguda radyasyonla ortaya çıkana benzer dermatit bildirilmiştir.

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Etoposidin böbreklerde yüksek konsantrasyonlara ulaştığı gösterilmiştir ve bu nedenle fonksiyon bozukluğu halinde birikme olasılığı vardır.

Üreme sistemi ve meme hastahkları:

Amenore, anovulatuvar sikluslar, fertilitede azalma ve hipomenore.
Doz aşımı:
İntravenöz yoldan toplam 2.4-3.5 g/m^/gün dozda 3 günden fazla uygulama ağır mukozit ve miyelotoksisite ile sonuçlanır. Önerilenden yüksek dozda etoposid alan hastalarda metabolik asidoz ve ağır hepatik toksisite bildirilmiştir.
Tedavisi:
Etoposidin doz aşımına karşı denenen antidotlann etkinliği belirlenmemiştir. Semptomatik ve destek tedavi yapılmalıdır.
Enfeksiyon riski ve nötropeninin ağırlığı, lökopeninin en üst noktasında iken hematopoietik büyüme faktörü uygulanarak en aza indirilebilir.
Destekleyici tedavi aşağıdakileri içerir:

Bulantı, kusma:

Antiemetikler

Alerjik reaksiyonlar:E\o^os\d

tedavisinin kesilmesi, kortikosteroidler, sempatomimetikler, antihistaminikler, plazma genişleticiler

Bronkospazm:

Aminofılin, kortikosteroidler

Hipotansiyon:Hiperürisemi:

Allopurinol

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

S.L Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: antineoplastik ajanlar/podofılotoksin türevleri. ATC kodu: LOlCBOl.
Etoposid yarı sentetik, lipofılik bir podofılotoksin türevidir. Etoposid antineoplastik ve sitotoksik ajan olarak etkimektedir. Topoizomeraz II (DNA açıcı enzim) enzimini etkiler ve böylece topoizomeraz etkisinin terminal fazında DNA sentezini inhibe eder. Bu da tek ve çift DNA zincirinin kırılması ile sonuçlanır. Etkinliği, serbest radikallerin hücre içi bağlanması ve topoizomeraz II enzimi ile etkileşme yoluyla DNA zincirinde tekli ve çiftli kırıkların indüklenmesine dayanır. Hücre ölümü etoposid konsantrasyonuna ve uygulama zamanına bağımlıdır. Etoposidin etkisi hücre dönemine özgüdür ve en fazla hücreyi S ve erken G2 dönemlerinde durdurur. Dinlenme halindeki hücrelerde sitotoksik etkisi sadece yüksek konsantrasyonlarda görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel özellikler:

Etoposidin farmakokinetik özellikleri belirgin bireysel değişkenlik gösterir.

Emilim:

Farmasötik formu ve uygulama yeri açısından ilaç direkt kana karışır.

Dağılım:

Hızlı dağılım gösterir. Ortalama dağılım hacmi yaklaşık olarak vücut ağırlığının %32'si kadardır. Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi 18-29 L ya da 7-17 L/m^ aralığına düşer. Etoposid BOS'na zayıf bir şekilde geçer. BOS ve intraserebral tümörlerde saptanabilmesine rağmen, buralardaki konsantrasyonları ekstraserebral tümörlerdekinden ve plazmadakinden daha düşüktür. Etoposid konsantrasyonlan normal akciğerde, akciğer metastazlarmdakinden daha yüksektir ve primer tümörlerdekine ve normal miyometrium dokusundakine benzerdir.
İnsan serumunda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlamr (%94). İn vitro C14 işaretli etoposidin insan serum proteinlerine bağlanması üzerine diğer terapötik ilaçlann etkisini belirleme çalışmasında, in vivo ulaşılan konsantrasyonlarda sadece fenilbutazon, sodyum salisilat, salisilik asid ve aspirin proteine bağlı etoposid ile yer değiştirmiştir.
Etoposidin bağlanma oram, normal gönüllülerde ve kanser hastalannda serum albümin konsantrasyonu ile doğrudan ilişkilidir. Diğer bir deyişle, veriler, serum albümin konsantrasyonu ile serbest etoposid fraksiyonu arasmda belirgin bir ters ilişki olduğunu göstermektedir.

Bivotransformasvon:

Erişkin veya çocuklarda etoposidin başlıca üriner metaboliti lakton halkasmm açılmasıyla oluşan 4-hidroksi asit metabolitidir [4'-demetilepipodofılik asit-9-(4,6-0-(R)-etiliden-b-D-glukopiranosid)]. Aynca insan plazmasında trans izomeri olarak da bulunur.
İnsanda, alınan dozun %5-22'si glukronid ve/veya sülfat konjugatlan olarak idrarla atılmaktadır. Buna ek olarak uygun katekol oluşturmak için dimetoksifenol halkasının 0-demetilasyonu CYP450 3A4 izoenzim yolağı ile meydana gelir. İntravenöz infuzyondan sonra Cmaks ve EAA değerleri aynı bireyde ve bireyler arasında belirgin değişiklikler gösterir.

Eliminasvon:

Etoposidin plazmadan temizlenmesi bi-eksponansiyel kinetik gösterir ve iki kompartmanlı modele uyar. IV uygulama ile etoposidin dağılımı en iyi 1.5 saatlik dağılım yanlanma ömrü ve 4 ila 11 saat arasında bir terminal eliminasyon yarılanma ömrü ile bifazik bir işlemdir. Toplam vücut klerensi değerleri 33-48 ml/dak ya da 16 ila 36 ml/dak/m^ arasındadır. Terminal yarılanma ömrü ve total vücut klerensi 100-600 mg/m^'lik doz aralığının üzerinde doza bağımlı değildir. Aym doz aralığında plazma konsantrasyonun zamana göre Eğri Altındaki Alanı (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyon değerleri dozla lineer olarak artar. Etoposid 4-5 gün süreyle günlük 100 mg/m^ uygulamadan sonra plazmada birikme yapmaz.
İntravenöz 3H-etoposid uygulamasından sonra (70-290 mg/m^) idrarla atılan radyoaktivite, alınan dozun %42-67'si ve dışkı ile atılan radyoaktivite %0-16'sı arasındadır. İntravenöz dozun yaklaşık % 45'i ve bunun 2/3'ü değişmeden 72 saatte idrarla atılmaktadır.
Etoposidin ortalama renal klerensi 7 ila 10 ml/dak/m^ veya 80 ila 600 mg/m^'lik bir doz aralığında toplam vücut klerensinin yaklaşık %35'idir. Dolayısıyla etoposid hem böbreklerle, hem de metabolize olma ve safra ile atılma gibi böbrek dışı yollarla vücuttan temizlenmektedir. Safra ile atılımın, etoposid eliminasyonunda çok düşük bir yol olduğu görülmektedir. İntravenöz dozun sadece %6'sı veya daha azı etoposid olarak safrada bulunmaktadır. Etoposidin böbrek dışı klerensinin büyük kısmından metabolizma sorumludur. Erişkinlerde toplam etoposidin vücut klerensi kreatin klerensi, serum albümin konsantrasyonu ve böbrek dışı klerens ile ilişkilidir. Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda azalmış total vücut klerensi, artmış EAA ve kararlı durumda daha düşük bir dağılım hacmi bulunur. Sisplatin tedavisi, azalmış total vücut klerensi ile bağlantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yas:

Değişik yaş grupları arasında farmakokinetik parametrelerde çok az farklılıklar gözlenmesine rağmen bunların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Cinsiyet:

Cinsiyetler arasında farmakokinetik paramefrelerde çok az farklılıklar gözlenmesine rağmen bunların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Pediyatrik hastalar:

Çocuklarda plazma albümin düzeyleri ile etoposidin renal klerensi arasmda ters ilişki vardır. Yükselmiş serum SGPT düzeyleri azalmış total ilaç vücut klerensi ile ilişkilidir. Önceden sisplatin kullanımı çocuklarda etoposidin total vücut klerensinde bir azalma ile sonuçlanır.
Çocuklarda yaklaşık olarak alınan dozun %50'si 24 saat içinde etoposid olarak idrarla atılmaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda azalmış total vücut klerensi, artmış EAA ve kararlı durumda daha düşük bir dağılım hacmi bulunur.

Mutajenisite:

Etoposid, memeli hücrelerinde mutajenik ve genotoksiktir. Etoposidin mutajenik olduğunu gösteren, gen ve kromozom düzeyinde mutasyonlara yol açtığma dair pozitif

in vitroin vivo

testler mevcuttur. Etoposid embriyonik murin hücrelerinde ve insan hematopoietik hücrelerinde kromozom sayısmda ve yapısmda anomalilere, Çin hamsterlerinin över hücrelerinde, fare lösemi hücrelerinde zincirde kınlmalarla, DNA hasarlanna ve DNA-protein çapraz bağlarma, ayrıca Çin hamsteri över hücrelerinde doza bağlı olarak kromatid çiftleri değişiminde artışa neden olmuştur.

Üreme toksisitesi (teratojenisite):

Etoposid sıçanlarda, klinikte kullanılana karşı gelen dozlarda teratojen etkilidir. Vücut yüzeyine göre önerilen klinik dozun % 1 ila 3'ünde farelerde ve sıçanlarda teratojenik ve embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. SPF sıçanlanna gestasyonun 6-15. günlerinde, 0.4, 1.2 ve 3.6 mg/kg intravenöz etoposid uygulanmasıyla, doza bağlı matemal toksisite, embriyotoksisite (prenetal mortalite, fetal resorpsiyonlar, düşük fetus ağırlığı) ve teratojenisite (majör iskelet anormallikleri, eksensefali, ensefalosel ve anoftalmi) bildirilmiştir; 0.13 mg/kg'lık doz gecikmiş kemikleşmede bir artışa neden olmuştur. Swiss-Albino farelere gestasyonun 6., 7. veya 8. gününde 1, 1.5 veya 2 mg/kg intraperitoneal uygulama ile de doza bağlı embriyotoksisite (intrauterin fetus ölümü, düşük fetüs ağırlığı ) ve teratojenisite (kranial anomaliler, majör iskelet anomalileri) bildirilmiştir.

Karsinojenisite:

Etoposidin karsinojenisitesini gösteren hayvan çalışmalan henüz yapılmamıştır. Ancak, DNA haşan yapıcı etkisi ve mutajenisite potansiyeline dayanarak, etoposid insanlarda potansiyel olarak karsinojenik kabul edilmelidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.L Yardımcı Maddelerin Listesi

Polisorbat 80 Susuz sitrik asit Saf etanol Makrogol 400

6.2. Geçimsizlik

SİNTOPOZİD aym enjektör içerisinde diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf Ömrü

Açılmamış tıbbi ürün

: 36 ay

Sulandınlmıs infüzvon çözeltisi

: Hazırlanan çözeltinin derhal kullanılması önerilir. Hazırlanan çözelti derhal kullanılmazsa oda sıcaklığında en fazla 24 saat bekletilebilir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklıklarında saklanmalıdır. Işıktan korunması için ambalajında saklanmalıdır.
Tek kullanımlıktır. Kullanımdan arta kalan çözelti atılmalıdır.
Ürünün açıldıktan sonraki raf ömrü ve saklama koşullan için

bölüm 6.3.

'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 mg/5 mİ çözelti içeren renksiz, silikat dolgulu tip 1 bromobutil lastik tıpalar, tip 1 borosilikat cam flakonlardadır. Her bir kutuda 1 adet flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmeliklerine' uygun olarak imha edilmelidir.
SİNTOPOZİD sulandınimadan kullanılmamalıdır.
Yalnızca yeni hazırlanmış, renksiz ve berrak çözeltileri kullanınız.
Tek kullammiıktır. Çözelti kullanım anında şişeden alımr.
SİNTOPOZİD %0.9 sodyum klorür (serum fizyolojik) veya %5 glikoz çözeltisi ile 1:50 ve l:100'lük dilüsyonları hazırlandıktan sonra yalnızca intravenöz infuzyonla verilmelidir, vücut boşluklan (plevra, periton ve diğer) içine enjeksiyon şeklinde uygulanmamalıdır. İntravenöz infüzyon için gerekli etoposid dozuna ulaşmak için, uygulamadan hemen önce hazırlanan çözeltinin etoposid konsantrasyonu 0.4 mg/ml'den fazla olmamalıdır.
Tedavi başlangıcında, önce %0.9'luk sodyum klorür çözeltisi ile toplardamarların permeabilitesini kontrol ediniz.
Etoposidin damar dışına çıkmamasına dikkat edilmelidir, zira ülserasyon ve nekroza neden olabilir.
Bütün sitostatik ajanlar gibi etoposid de koruyucu elbise, eldiven, yüz maskesi kullanılarak hazırlanmalıdır. Eğer mümkünse, etoposid çekerocak içinde hazırlanmalıdır.
Dikkatli kullanılmalı, deri ve mukoz membranlarla temasından kaçınılmalıdır.
Hamile olan hastane personeli etoposidi uygulamamalıdır.
Eğer göz kontamine olursa gözler su ile yıkanmalı eğer gerekirse doktor yardımı istenmelidir.
Sitostatik ilaçların rekonstitusyonu için kullanılan (şınnga, iğne gibi) atılacak eşyalar için ön tedbirler alınmalıdır. Atılacak eşyalar ve vücut artıkları iki polietilen torbaya konarak kapatılır ve 1000°C'de yakılarak yok edilir. Sıvı artıklar defalarca su kullanılarak tuvalet vasıtasıyla atılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Actavis İlaçlan A.Ş.
Gültepe Mah. Polat İş Merkezi 34394 Levent/Şişli - İstanbul Tel: O (212) 316 67 00 Fax:0(212) 264 42 68

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

132/6

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 21.09.2011 Son yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ