4.Olası yan etkiler nelerdir ?
Tüm ilaçlar gibi SPRYCEL’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa SPRYCEL’ü kullanmayı durdurun ve DERHAL doktorunuza bildirin veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz
- Göğüs ağrınız, nefes alırken zorlama, öksürük ve soluklanmada problem varsa
- Herhangi bir sakatlanma olmaksızın, beklenmeyen bir kanama veya morarma yaşıyorsanız
- Kusmukta, dışkıda veya idrarda kana rastlarsanız veya dışkınız siyahsa
- Ateş, şiddetli titreme gibi enfeksiyon işaretleri varsa
Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin SPRYCEL’e karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.
Bu çok ciddi yan etkilerin hepsi oldukça seyrek görülür.
Çok yaygın yan etkiler (10 hastada l’den fazla kişide)Bakteri, virüs ve mantarların neden olduğu enfeksiyonlar e Nefes darlığı, öksürükİshal, bulantı veya kusma« Deride döküntü, ateş, el ve ayaklarda şişme, baş ağrısı, yorgunluk veya güçsüzlük hissi, kanama
Kaslarda ağrı, karın (mide) ağrısı« Kan pulcuğu (trombosit) sayısında azalma (trombositopeni), düşük beyaz kan hücresi sayısı (nötropeni), kansızlık (anemi), akciğerlerin etrafında sıvı birikimi
Yaygın yan etkiler (100 hastadan 1 ila 10 kişide)Akciğer iltihabı (pnömoni), heıpes virüs enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, ateş basması, kan veya dokularda ciddi enfeksiyon (ölümcül sonuçlar dahil)Çarpıntı, konjestif kalp yetmezliği (kalp yetersizliğine bağlı olarak solunum yetmezliği, ödem, karaciğerde büyüme ile belirgin hastalık), kalpte işlev bozukluğu, yüksek kan basıncı, akciğerlere giden arterlerdeki kan basıncında aıtışİştah bozuklukları, tat bozukluğu, midede (karında) şişkinlik veya gerginlik, kalın bağırsak iltihabı, kabızlık, mide yanması, ağız içinde yaralar, kilo artışı, kilo kaybı,gastrit (mide mukozası iltihabı)
Deride karıncalanma, kaşıntı, kuru cilt, akne, deri iltihabı, kulaklarda sürekli uğultu, saç dökülmesi, aşırı terleme, görme sorunları (bulanık görme ve görme bozukluğu dahil), gözde kuruluk, bölgesel kan birikmesi (hematom), ruhsal çöküntü (depresyon), uykusuzluk, sıcak basması, sersemlik hissi, kontiizyon (çürüme), iştahsızlık, uykululuk hali, genel ödem
Eklem ağrısı, kas güçsüzlüğü, göğüs ağrısı, el ve ayaklarda ağrı, titreme, kaslarda ve eklemlerde sertlik, kas kasılmaları
Kalp etrafında sıvı birikimi, akciğerlerde sıvı birikimi, kalp atım düzensizliği (aritmi), vücuttaki savunma hücreleri sayısının düşüşüne bağlı gelişen bir durum (febril nötropeni), tüm kan hücrelerinde azalma, mide-bağırsaklaıda kanama, kanda ürik asit miktarının yükselmesi
Yaygın olmayan yan etkiler (1000 hastadan 1 ila 10 kişide)
o Kalp krizi (ölümcül sonuçlar dahil), kalbi çevreleyen fibıöz kılıfın iltihabı, düzensiz kalp ritmi, kalbin yetersiz kanla beslenmesine bağlı olarak oluşan göğüs ağrısı (anjina), düşük kan basıncı, hava yollarının solunum güçlüğüne neden olabilecek şekilde daralması, astım
Pankreas iltihabı, peptik ülser, yemek borusu iltihabı,vertigo (baş dönmesi), karında (midede) şişkinlik, hepatit, anal kanal derisinde yırtılma, yutma zorluğu, safra kesesi iltihabı, safra kanallarında tıkanmaDeride hassas, kırmızı şişlikleri içeren alerjik reaksiyon (eriteni nodosum), endişe, zihin karışıklığı, duygudurum dalgalanmaları, cinsel istekte azalma, bayılma, tremor, kızarıklık veya ağrıya nedeıı olan göz iltihabı, aniden ortaya çıkan ateş ve beyaz kan hücreleri sayısında artışın eşlik ettiği hassas, kırmızı, belirgin plaklarla karakterize edilen bir deri hastalığı (akut febril nötrofılik deımatoz), ışığa karşı hassasiyet, deri renginde bozulma, deri altındaki yağ dokusunda iltihaplanma, deride yaralar, deride kabarcıklamna, tırnak bozukluğu, el-ayak bozukluğu, böbrek yetmezliği, sık idrara çıkma, erkeklerde memelerde büyüme, düzensiz adet, genel güçsüzlük ve rahatsızlık, sıcaklığı toleıe edememeKızarıklığa, hassasiyete ve şişmeye neden olabilen damar iltihabı, tendon iltihabıHafıza kaybı Anormal kan testi sonuçları ve ölmekte olan tümör hücrelerine ait atık ürünlerin neden olduğu muhtemel böbrek yetmezliği (tümör lizis sendromu), kanda düşük albiimin düzeyleri, beyin kanaması, kalbin elektrik aktivitesinde düzensizlik, kalpte genişleme, karaciğer iltihabı, idrarda protein bulunması, kreatin fosfokinazda artış (çoğunlukla kalpte, beyinde ve iskelet kaslarında bulunan bir enzim)
Seyrek yan etkiler (10,000 hastadan 1 ila 10 kişide)
Kalbin sağ karıncığında genişleme, kalp kası iltihabı, kalp kasının yetersiz beslenmesinden kaynaklanan koşulların toplamı (akut koroner sendrom)
Protein gibi hayati besin maddelerinin sindirim kanalında kaybı, bağırsak tıkanıklığı
Havale, tanı veya kısmi görme kaybına neden olabilen optik sinir iltihabı, görme bozukluğu, deride mavi-mor lekeler
İnme, kan akımı kaybından kaynaklanan geçici nörolojik işlev bozukluğu vakası, yüz siniri felci
Yetersiz kırmızı kan hücresi liretimi Hırıltılı solunum
Bildirilen diğer yan etkiler (sıklığı bilinmemektedir) aşağıdakileri içermektedir: fatal(ölümcül) gastıointestinal kanama (sindirim sisteminde görülen kanama), emboli (kan dolaşımında meydana gelen ciddi veya yaşamı tehdit edici olabilen hava), akciğer iltihabı, akciğerlere giden kan damarlarında değişiklikler ve kan damarlarında pıhtılaşma.
Doktorunuz tedaviniz sırasında bu etkilerin bazılarını kontrol edecektir.
Yan etkilerin raporlanması
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
Sprycel 50 mg film kaplı tablet
2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:
Dasatinib (monohidrat)50 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat67.5 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.
3.FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Bir tarafında "BMS" ve diğer tarafında da 528" basılı olan beyaz-beyazımsı, bikonveks, oval tablet.
4.KLİNİK ÖZELLİKLER 4.1 Terapötik endikasyonlar
Sprycel,
-İmatinib tedavisi altında 3.ayda objektif hematolojik kriterlerle hastalığı ilerleme gösteren kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
-İmatinib tedavisi altında 6.ayda tam hematolojik yanıt alınamayan ya da hiçbir sitogenetik yanıt alınamayan kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
-İmatinib tedavisi altında 12.ayda kısmi sitogenetik yanıt alınamayan (Ph+ > % 35) kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
-İmatinib tedavisi altında ciddi (Grade 3/4 hepatik, cilt veya hematolojik) toksisite gösteren kronik, akselere veya blastik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
-İmatinib tedavisi altında akselere faza giren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
-İmatinib tedavisi altında blastik faza giren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
-İmatinib tedavisi altında ek sitogenetik anomaliler geliştiren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
-İmatinib tedavisi altında tam hematolojik ya da tam sitogenetik yanıtın kaybı veya mutasyon (T315I hariç) gelişimi olan KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.
-Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyon indüksiyonu sağlamak amacıyla kullanımında endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.
Pozoloji:
Sprycel'in kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir defa oral yoldan uygulanan 100 mg'dır. Önerilen dozaja ulaşmak için Sprycel 20 mg, 50 mg ve 70 mg'lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).
Sprycel'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan günde iki defa 70 mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyon insidansı günde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğu için bu hasta grubunda başlangıç dozu günde 1 kere 100 mg'dır.
Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Klinik çalışmalarda Sprycel tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devam etmiştir. Tam sitogenetik yanıt (CCyR) alındıktan sonra tedaviyi kesmenin etkisi araştırılmamıştır.
Uygulama şekli:
Tabletler ezilmemeli, kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. SPRYCEL yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir.
Doz artırımı:
Yetişkin kronik faz KML hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde bir kere 140 mg'a artırımına izin verilmiştir.
İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:
Miyelosupresyon:
Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücre transfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyüme faktörü kullanılmıştır.
Doz ayarlama rehberi Tablo 1'de özetlenmiştir.
Kronik Faz KML (başlangıç dozu: günde bir kere 100 mg
MNS < 0.5 x 10
9/l ve/veya
Trombositler < 50 x 10
9/l
1MNS > 1.0 x 10
9/l ve trombositler > 50 x 10
9/l olana kadar tedavi kesilir
2Orijinal başlangıç dozu ile tedaviye kaldığı yerden devam edilir.
3Eğer 7 günden daha uzun bir süre trombositler < 25 x 10
9/l olur ve/veya < 0.5 x 10
9/l MNS reküransı görülürse, 1. aşama tekrarlanır ve tedavi günde bir kere 80 mg olarak düşük bir dozla yeniden başlatılır (ikinci episod) ya da tedavi kesilir (üçüncü episod)
Akselere ve Blastik Faz KML ve Ph+ ALL (başlangıç dozu: günde iki kere 70 mg BID)
MNS < 0.5 x 10
9/l ve/veya
Trombositler < 10 x 10
9/l
1Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığı kontrol edilir (ilik aspirasyonu veya biyopsi).
2Sitopeni lösemiye bağlı değilse, tedavi MNS > 1.0 x 10
9/l ve trombositler > 20 x 10
9/l olana dek kesilip orijinal başlangıç dozu ile tekrar başlatılır.
3Sitopeni nüksederse, 1. aşama tekrarlanır ve tedavi günde iki kere 50 mg (ikinci episod) ya da günde iki kere 40 mg (üçüncü episod) olan azaltılmış doz ile tekrar başlatılır.
MNS: mutlak nötrofil sayımı
Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler:
Eğer Sprycel ile ciddi bir non-hematolojik advers reaksiyon gelişirse, olay çözülene kadar tedavi kesilmelidir. Daha sonra, olayın başlangıçtaki şiddetine göre, tedaviye uygun şekilde azaltılmış bir dozda yeniden başlanabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Sprycel ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır (serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının >1.5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin renal klerensi < %4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde bir azalma beklenmez.
Sprycel ile karaciğer fonksiyonları azalmış olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır (ALT ve/veya AST'ları normal aralığın üst sınırının >2.5 katı olan ve/veya total bilirubini normal aralığın üst sınırının >2 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinib çoğunlukla karaciğerden metabolize olduğu için, karaciğer fonksiyonu zayıflamışsa dasatinib alımının artması beklenir. Sprycel orta derece ilâ ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ve bölüm 4.8).
Pediyatrik popülasyon:
Güvenlilik ve etkililik verileri olmadığından, Sprycel'in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmez (bkz bölüm 5.1).
Geriyatrik popülasyon:
Bu hastalarda klinik bakımdan önem taşıyan yaşa bağlı hiç bir farmakokinetik fark gözlenmemiştir. Yaşlılarda herhangi bir spesifik doz tavsiyesine gerek yoktur.
4.3Kontrendikasyonlar
Dasatinib monohidrata veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.
İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri Klinik önemi olan etkileşmeler:
Dasatinib CYP3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (bkz bölüm 4.5).
Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, Sprycel alan hastalarda güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (bkz bölüm 4.5).
Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen
Hypericum perforatum)
ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, Sprycel alan hastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif terapötik ajanların eşzamanlı uygulaması seçici olarak yapılmalıdır (bkz bölüm 4.5).
Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, Sprycel'in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroregotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (bkz bölüm 4.5).
Dasatinib ile bir H2 blokerin (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da aluminyum hidroksitin/magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımı dasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H
2 blokerleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez. Aluminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 4.5).
Özel gruplar:
Sprycel ile yapılan klinik çalışmalarda halen orta derece ile ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara dair herhangi bir veri elde edilmemiştir. Orta derece ile ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara Sprycel uygularken dikkat edilmesi önerilir (bkz bölüm 4.2).
Önemli advers ilaç reaksiyonları:
Myelosupresyon:
Sprycel tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilendirilmektedir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve Sprycel geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir (bkz bölüm 4.2 ve 4.8 Laboratuar Test Anormallikleri, Hematoloji). Ciddi (grad 3 veya 4) anemi ve trombositopeni vakaları transfüzyon ile tedavi edilmiştir. Kronik faz KML hastalarında yapılan bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında, günde bir kere 100 mg ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalardan daha düşük sıklıkta grad 3 ya da 4 myelosupresyon bildirilmiştir; sıvı retansiyonu da günde iki kere tedavi uygulanan hastalarda günde bir kere tedavi uygulananlara göre daha sık bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8).
Bu nedenle kronik faz KML'li hastalar için önerilen başlangıç dozu günde bir kere 100 mg'dır.
Kanama:
Bütün klinik çalışmalarda hastaların < %1'inde ciddi santral sinir sistemi (SSS) kanaması görülmüştür. Sekiz vaka fatal olmuş ve bunlardan 5'i CTC (Common Toxicity Criteria) grad 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların % 4'ünde ciddi gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir. Hastaların %2'sinde başka ciddi kanamalar ortaya çıkmıştır. Kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak ciddi trombositopeni ile ilişkilidir (bkz bölüm 4.8).
Trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler veya antikoagülanlar alan hastalar Sprycel klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Bazı çalışmalarda, eğer hastanın trombosit sayısı > 50.000 mm
3 ise antikoagülanların, asetilsalisilik asit ve non steroidal antienflamatuar ilaçların (NSAİİ) SPRYCEL ile eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir. Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.
Sıvı retansiyonu:
Sprycel sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Bütün klinik çalışmalarda sırası ile hastaların %6'sında ve %1'inde bildirilen ciddi plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların % 9'unda şiddetli seyreden sıvı retansiyonu ile bağlantılı bulunmuştur. Hastaların < %1'inde karında ciddi sıvı toplanması ve genel ödem rapor edilmiştir. Hastaların < %1'inde ciddi non-kardiyojenik pulmoner ödem bildirilmiştir. Örneğin dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Ciddi plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Faz III doz optimizasyon çalışmalarında günde bir kere doz uygulamasında (kronik faz KML'de günde bir kere 100 mg ve ileri faz KML ya da Ph+ ALL'de günde bir kere 140 mg) günde iki kere 70 mg doz uygulamasına oranla daha düşük sıklıkta sıvı retansiyonu rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). SPRYCEL'in yaşlılardaki güvenlilik profili gençlerdekine benzer olmakla birlikte, 65 yaş ve üstü hastalarda sıvı retansiyonunun görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir.
QT Uzaması:in vitro
veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (bkz bölüm 5.3). Sprycel ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 - 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur (bkz kısım 4.8). Faz II/III klinik çalışmalarda Sprycel alan 2182 hastadan onsekizinde advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir. Onyedi hasta (< %1) > 500 milisaniye QTcF geliştirmiştir. QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda Sprycel dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnesemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. SPRYCEL uygulamadan önce hipokalemi veya hipomagnesemi düzeltilmelidir.
Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.
Laktoz:
Bu tıbbi ürünün 100 mg'lık günlük dozu 135 mg ve 140 mg'lık günlük dozu 189 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:
In vitro
çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin) eşzamanlı kullanımı dasatinib kan düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, Sprycel alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörünün sistemik uygulaması önerilmez.
In vitro
deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünler ile olan etkileşimini değerlendirmek için hiç bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme (displacement) potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.
Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler
:
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin 8 akşam üstüste 600 mg uygulandıktan sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibin EAA'ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesini indükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, Fenobarbital veya St. John's Wort olarak da bilinen
Hypericum perforatum)
metabolizmayı arttırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile Sprycel'in eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başka CYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan alternatif ajanlar kullanılmalıdır.
Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:
Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhbitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılığı vardır. Sağlıklı vakalarda yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz Sprycel'den 10 saat önce famotidin uygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. Sprycel tedavisi alan hastalarda H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (bkz bölüm 4.4).
Antasitler:
Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı vakalarda aluminyum/magnezyum hidroksidin Sprycel ile eşzamanlı kullanımı sonucu tek doz Sprycel'in EAA'ı %55 ve Cmax'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek doz Sprycel'den 2 saat önce uygulandığı zaman Sprycel'in konsantrasyonunda ya da alımında önemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler Sprycel'den en geç 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanabilir (bkz bölüm 4.4).
Sprycel'in plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:In vitro
veriler örneğin glitazonlar gibi CYP2C8 substratları ile potansiyel etkileşme riski olduğunu göstermektedir.
4.6Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi D.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Dasatinibin monohidratın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
Sprycel, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi:
Sprycel kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır. Eğer Sprycel gebelikte kullanılırsa fetusun karşı karşıya bulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.
Laktasyon dönemi:
Dasatinib monohidratın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Dasatinib monohidratın süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.
Sprycel ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite:
Dasatinib monohidratın sperm sayısı, fonksiyonu ve fertilite üzerine potansiyel etkisi çalışılmamıştır.
Dasatinib monohidratın sperm üzerindeki etkisi bilinmemektedir, dolayısıyla cinsel yönden aktif olan hem erkekler hem de kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar.
4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Farmakodinamik özelliklere, bildirilen advers etkilerin ve/veya ilgili hedef popülasyon üzerinde gerçekleşen ve araç ya da makine kullanımı ile ilişkili performansı konu alan herhangi bir araştırma yapılmamıştır.
Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklığına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.
4.8İstenmeyen etkiler
Aşağıda tanımlanan veriler klinik çalışmalarda SPRYCEL alan 2,182 hastayı yansıtmaktadır (başlangıç dozajı günde bir kere 100 mg, günde bir kere 140 mg, günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg). Tedavi edilen 2,182 hastanın %25'i 65 yaş ve daha büyük, %5'i 75 yaş ve daha büyüktü. Medyan tedavi süresi 11 aydı (aralık 0.03-31 ay)
Sprycel ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu zaman zaman advers reaksiyon geliştirmiştir. Reaksiyonların çoğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiş, fakat istenmeyen etkiler nedeni ile kronik faz KML hastalarının %11'inde, akselere faz KML hastalarının %12'sinde, myeloid blastik faz KML hastalarının %15'inde ve lenfoid blastik faz KML ya da Ph+ ALL hastalarının %8'inde tedavi kesilmiştir. Kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında advers ilaç reaksiyonu nedeniyle tedavi kesme oranı günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalarda %11 iken günde bir kere 100 mg ile tedavi edilen hastalarda %3 olmak üzere daha düşüktür.
İmatinibi tolere edemeyen kronik faz KML hastalarının çoğu dasatinib tedavisini tolere edebilmiştir. Kronik evre KML'de faz II tek kol çalışmasında imatinib'i tolere edemeyen 99 hastanın 3'ü daha önceki imatinib deneyiminde olduğu gibi SPRYCEL ile birlikte aynı evre 3 ya da 4 non-hematolojik toksisite göstermiştir; 3 hasta da doz azaltılarak SPRYCEL'e devam etmiştir.
En sık rapor edilen istenmeyen etkiler sıvı tutulması (plevral efüzyon dahil), diyare, deri döküntüleri, baş ağrısı, kanama, yorgunluk, bulantı, dispne, kas - iskelet ağrısı, enfeksiyon, kusma, öksürük, karın ağrısı ve pireksi olmuştur (Tablo 3). Hastaların %5'inde ilaca bağlı febril nötropeni bildirilmiştir.
Örneğin plevral efüzyon, karında sıvı toplanması (asit), pulmoner ödem ve yüzeysel ödem ile birlikte ya da tek başına seyreden perikardiyal efüzyon gibi karışık istenmeyen etkiler genel olarak "sıvı retansiyonu" diye tanımlanabilir. Dasatinib kullanımı hastaların %9'unda ciddi olabilen sıvı retansiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların sırasıyla %-6 ve %1'inde ciddi plevral ve perikardiyal efüzyon bildirilmiştir. Karında ciddi sıvı toplanması ve genel ödem %1'in altında rapor edilmiştir. Hastaların yüzde biri kardiyojenik olmayan pulmoner ödem geliştirmiştir. Sıvı tutulması olayları tipik olarak diüretik veya kısa steroid kürleri dahil destekleyici önlemler ile tedavi edilmiştir. Yaşlılardaki güvenlilik profili gençlerdekine benzer olmakla birlikte, 65 yaş ve üstü hastalarda sıvı retansiyonunun görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir(bkz bölüm 4.4).
Sprycel alan hastalarda peteşi ve burun kanamasından ciddi gastrointestinal kanama ve SSS kanamasına kadar giden ilaca bağlı kanama olayları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.4). Hastaların < %1'inde ciddi CNS kanaması görülmüştür; 8 vaka fatal olmuş ve bunlardan 5'i CTC grad 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların %4'ünde ciddi gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle tedavininin kesilmesini ve transfüzyon yapılmasını gerektirmiştir. Hastaların %2'sinde başka kanamalar görülmüştür. Kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak ciddi trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. SPRYCEL tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bunların görülme sıklıkları ileri evre KML ya da Ph+ ALL hastalarında kronik evre KML'ye göre yüksektir (bkz bölüm 4.4).
Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında (medyan tedavi süresi yaklaşık 8 ay) plevral efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı günde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalardan daha düşük bulunmuştur (Tablo 2a). Myelosupresyon da günde bir kere 100 mg ile daha düşük sıklıkta rapor edilmiştir (bkz Laboratuar test anormallikleri).
Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında Bildirilen Seçilmiş Advers İlaç Reaksiyonları: Kronik Faz KML
Günde bir kere100 mg n= 166
Günde bir kere140 mg n = 163
Günde iki kere50 mg n = 166
Günde iki kere70 mg n = 167
Hastaların Yüzdesi (%)
Diyare
Sıvı
Retansiyonu
Yüzeysel ödem
Plevral efüzyon
Genel ödem
Konjestif kalp
yetmezliği/
Kardiyak
fonksiyon
bozukluğu
Perikardiyal efüzyon
Pulmoner ödem
Pulmoner hipertansiyon
Hemoraji
Gastrointestinal kanama
İleri faz KML ve Ph+ ALL hastalarındaki Faz III doz optimizasyon çalışmasında günde bir kere 140 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilenlerden daha düşük sıklıkta sıvı retansiyonu (plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyon) bildirilmiştir (Tablo 2b).
Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında Bildirilen Seçilmiş Advers İlaç Reaksiyonları: İleri Faz KML ve Ph+ ALL
| Günde bir kere 140 mg n = 304 | Günde iki kere 70 mg n = 305 |
Tüm Gradlar | Grad 3/4 | Tüm Gradlar | Grad 3/4 |
Tercih Edilen Terim | Hastaların | Yüzdesi (%) |
Diyare | 27
| 3
| 27
| o
3
|
Sıvı retansiyonu | 26
| 5
| 34
| 9
|
Yüzeysel ödem
| 12
| <1
| 16
| 1
|
Plevral efüzyon
| 16
| 4
| 23
| 6
|
Genel ödem
| 1
| 0
| 2
| 1
|
Konjestif Kalp
Yetmezliği/
Kardiyak
fonksiyon
bozukluğu
| 1
| 0
| 2
| 1
|
Perikardiyal efüzyon
| 1
| 0
| 4
| 1
|
Pulmoner ödem
| 1
| 1
| 3
| 1
|
Karında su toplanması (asit)
| 0
| 0
| 1
| 0
|
Pulmoner hipertansiyon
| 0
| 0
| 1
| <1
|
Hemoraji |
|
|
|
|
Gastrointestinal kanama
| 7
| 6
| 12
| 6
|
Klinik çalışmalarda Sprycel tedavisine başlamadan en az 7 gün önce imatinib tedavisinin kesilmesi önerilmiştir.
İstenmeyen etkiler
:
Sprycel klinik çalışmalarında hastalarda aşağıdaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır:
çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ilâ < 1/100); seyrek (>1/10,000 ilâ < 1/1,000).
Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.
Laboratuvar anormallikleri hariç, Sprycel klinik çalışmalarında hastaların > %5'inde rapor edilen istenmeyen ilaç etkileri Tablo 3'de gösterilmiştir:
Tablo 3 Klinik çalışmalarda > %5 olarak rapor edilen İstenmeyen İlaç Etkileri (ADR)
Tüm Hastalar (n=2,182) Hastaların Yüzdesi (%)
| Tüm Gradlar | Grad 3/4 |
Kan ve lenf sistemi bozuklukları |
|
|
Yaygın: febril nötropeni
| 5
| 5
|
Sinir sistemi bozuklukları |
|
|
Çok yaygın: başağrısı
| 25
| 1
|
Yaygın: nöropati (periferik nöropati dahil)
| 6
| <1
|
Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları |
|
|
Çok yaygın: plevral efüzyon,
|
|
|
dispne
| 25
| 6
|
öksürük
| 21
| 4
|
| 10
| <1
|
Gastrointestinal bozukluklar |
|
|
Çok yaygın: diyare,
| 32
| 4
|
bulantı,
| 22
| 1
|
kusma
| 13
| 1
|
karın ağrısı
| 10
| 1
|
Yaygın: gastrointestinal kanama,
| 8
| 4
|
mukoza enflamasyonu (mukozit/stomatit dahil),
| 7
| <1
|
dispepsi,
| 5
| 0
|
karında gerginlik
| 5
| 0
|
Deri ve deri altı doku bozuklukları |
|
|
Çok yaygın: deri döküntüsüa
| 22
| 1
|
Yaygın prurit
| 7
| <1
|
Kas - iskelet ve bağ doku bozuklukları |
|
|
Çok yaygın: kas ve iskelet ağrısı
| 14
| 1
|
Yaygım artralji
| 8
| 1
|
Miyalji
| 8
| <1
|
Metabolizma ve beslenme bozuklukları |
|
|
Yaygın anoreksi
| 9
| <1
|
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar |
|
|
Yaygın: enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal,
| 10
| 3
|
spesifik olmayan)
|
|
|
Vasküler bozukluklar |
|
|
Çok yaygın hemorajib
| 15
| 2
|
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin |
|
|
bozukluklar |
|
|
Çok yaygın:yüzeysel ödemc
| 21
| <1
|
yorgunluk
| 21
| 2
|
pireksi
| 13
| 1
|
Sık ağrı,
| 7
| <1
|
asteni
| 9
| 1
|
göğüs ağrısı
| 5
| 1
|
a İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, fungal döküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, deride eksfolyasyon, deride irritasyon-ve vezikülöz ürtiker dahil.
b Gastrointestinal kanama ve MS S kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.
c Kulak şişmesi, konjunktival ödem, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, gravitasyonel ödem, dudak ödemi, lokalize ödem, maküler ödem, genital ödem, ağız ödemi, periferal ödem, orbital ödem, penis ödemi, periorbital ödem, çukurlaşan ödem, skrotal ödem ve yüzde şişkinlik ve dilde ödem dahil.
Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları Sprycel klinik çalışmalarında hastalarda < %5 sıklıkla bildirilmiştir:
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: sepsis (fatal sonuç dahil), pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu, enterokolit enfeksiyonu
İyi huylu, kötü huylu ve spesifik olmayan neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)
Yaygın olmayan: tümör lizis sendromu
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Yaygın: pansitopeni
Seyrek: saf kırmızı hücre aplazisi
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Yaygın olmayan: hipersensitivite (eritema nodosum dahil)
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın: iştah rahatsızlıkları Yaygın olmayan: hiperürisemi
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın: depresyon, insomnia
Yaygın olmayan: anksiyete, konfüzyon, labil duygulanım, libido azalması
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans Yaygın olmayan: MSS kanaması, senkop, tremor, amnezi Seyrek: serebrovasküler kaza, geçici iskemik atak, konvülsiyon
Göz bozuklukları
Yaygın: görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: konjunktivit,
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Yaygın: tinitus Yaygın olmayan: vertigo
Kardiyak bozuklukları
Yaygın: konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyal efüzyon, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar
Yaygın olmayan: miyokard enfarktüsü, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi
dahil), anjina pektoris, kardiyomegali
Seyrek: kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom
Vasküler bozukluklar
Yaygın: hipertansiyon, ateş basması Yaygın olmayan: hipotansiyon, tromboflebit Seyrek: livedo retikülaris
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten hastalıkları
Yaygın: pulmoner ödem, akciğer infiltrasyonu, pnömoni Yaygın olmayan: bronkospazm, pulmoner hipertansiyon, astım Seyrek: akut sıkıntılı solunum sendromu
Gastrointestinal bozukluklar
Yaygın: kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, konstipasyon, karında gerginlik, or
