2.TOVIAZ kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
TOVIAZ'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
TOVIAZ'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
- Eğer mesanenizi tamamen boşaltamıyorsanız (üriner retansiyon)
- Mideniz yavaş boşalıyorsa (gastrik retansiyon)
- Dar açılı glokom (gözde yüksek tansiyon) olarak adlandırılan ve kontrol altında olmayan bir göz rahatsızlığınız varsa
- Kaslarınızda aşırı güçsüzlük söz konusuysa (myastenia gravis)
- Kalın bağırsağınızda ülserasyon ve inflamasyon varsa (şiddetli ülseratif kolit)
- Anormal derecede büyük ya da şişkin bir kalın bağırsağınız varsa (toksik megakolon)
- Ciddi karaciğer sorunlarınız varsa
TOVIAZ'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Fesoterodin her zaman sizin için uygun olmayabilir. Eğer aşağıdakilerden herhangi biri sizin için geçerliyse, TOVIAZ almadan önce doktorunuzla konuşunuz.
- Mesanenizi tam olarak boşaltmakta güçlük çekiyorsanız
- Bağırsak hareketlerinizde azalma olduysa ya da şiddetli kabızlıktan dolayı sıkıntısı çektiyseniz
- Dar açılı glokom olarak adlandırılan bir göz hastalığı için tedavi görüyorsanız
- Ciddi böbrek ya da karaciğer sorunlarınız varsa, doktorunuz dozunuzu ayarlamak isteyebilir
- Kan basıncında değişiklik, bağırsaklarda veya cinsel fonksiyonlarda bozukluk türü belirtilerle kendini gösteren otonomik nöropati denilen bir hastalığınız varsa,
- Gıdaların geçişini ve/veya sindirimini etkileyen bir gastrointestinal (mide-bağırsak) hastalığınız varsa
- Göğüsde yanma hissi ya da geğirme
Kalp sorunları: Aşağıdaki rahatsızlıkların herhangi biri nedeniyle sıkıntı yaşıyorsanız doktorunuzla konuşunuz:
- QT uzaması olarak bilinen bir EKG (kalp izleme) anormalliği varsa ya da buna neden olan herhangi bir ilaç alıyorsanız
- Kalp atım hızınız düşükse (bradikardi)
- Miyokard iskemisi (kalp kaslarına giden kanda azalma), düzensiz kalp atışı ya da kalp yetmezliği gibi kalp hastalıklarınız varsa
- Kanınızdaki potasyum seviyesi anormal derecede düşükse.
Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
TOVIAZ'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
TOVIAZ yiyeceklerle birlikte veya aç karnına alınabilir. Ancak, greyfurt suyu ilacın etkisini değiştirebileceğinden greyfurt suyuyla alınmamalıdır.
Hamilelik
ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Fesoterodinin gebelik ve doğmamış bebek üzerindeki etkileri bilinmediğinden, hamileyseniz TOVIAZ kullanmamalısınız. Hamileyseniz ya da hamile kalmayı düşünüyorsanız, doktorunuza bildiriniz.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu farkederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
ilacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Fesoterodinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bu nedenle, TOVIAZ ile tedavi sırasında emzirme önerilmemektedir.
Araç ve makina kullanımı
TOVIAZ bulanık görme, sersemlik ve uyku haline neden olabilir. Bu etkilerin herhangi
birini yaşıyorsanız, herhangi bir araç ya da makine kullanmayınız.
TOVIAZ'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
TOVIAZ laktoz içermektedir. Doktorunuz size bazı şekerlere karşı toleransınızın olmadığını söylediyse, bu ilacı almadan önce doktorunuza başvurunuz.
TOVIAZ soya yağı içermektedir. Yer fıstığı veya soyaya karşı alerjiniz varsa, bu tıbbi ürünü kullanmayınız.
TOVIAZ 10 mg gliserol dibehenat/gliseril behenat içerir. TOVIAZ her bir tablette 10 g'dan daha az gliserol içerir. Gliserole bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
TOVIAZ 72 mg ksilitol içerir. TOVIAZ her bir tablette 10 g'dan daha az ksilitol içerir. Ksilitole bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Eğer herhangi bir ilacı şu anda alıyorsanız veya son zamanlarda aldıysanız - hatta reçetesiz olanlar da dahil olmak üzere- lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz. Doktorunuz size TOVIAZ'ı başka ilaçlarla alıp alamayacağınızı söyleyecektir.
Aşağıdaki listede yer alan ilaçları alıyorsanız lütfen doktorunuza bilgi veriniz. Fesoterodin ile aynı anda alınan tedaviler ağız kuruluğu, kabızlık, mesanenizi tam olarak boşaltmada güçlük ya da uyku hali gibi yan etkileri daha güçlendirebilir ya da daha sıklaştırabilir.
- Amandatin (Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılır) etken maddesi içeren ilaçlar
- Gastrointestinal (mide-bağırsak) hareketliliği artırmak, mide kramplarını ya da spazmını rahatlatmak veya araç tutmasını önlemek için kullanılan bazı ilaçlar
- Psikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar
Aşağıda belirtilen ilaçların herhangi birini alıyorsanız, lütfen doktorunuza bilgi veriniz:
- Belirtilen etken maddelerin herhangi birini içeren ilaçlar fesoterodinin parçalanmasını hızlandırıp, etkisini azaltabilir: St. John's Wort (Sarı Kantaron- bitkisel tıbbi ürün), rifampisin (bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır), karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital (diğerleri ile birlikte epilepsi tedavisinde kullanılır)
- Belirtilen etken maddelerin herhangi birini içeren ilaçlar fesoterodinin kandaki seviyelerini artırabilir: İtrakonazol ya da ketokonazol (mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır), ritonavir, atazanavir, indinavir, sakinavir veya nelfınavir (HIV tedavisinde kullanılan antiviral ilaç), klaritromisin ya da telitromisin (bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır) ve nefazodon (depresyon tedavisinde kullanılır)
- Belirtilen etken maddelerin herhangi birini içeren ilaçlar da fesoterodinin kan seviyelerini hafif artırabilir: Amprenavir ya da fosamprenavir (HIV tedavisinde kullanılan antiviral ilaç), flukonazol (mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır), eritromisin (bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır), aprepitant (bulantı önleyici ilaç), diltiazem ve verapamil (anjina ve yüksek tansiyon tedavisinde kullanılan ilaçlar)
- Metadon etken maddesini içeren ilaçlar (şiddetli ağrı tedavisinde ve suistimal sorunlarında kullanılır)
kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
KISA URUNBILGISI
1.BEŞERI TıBBı ÜRÜNÜNADI
TOVIAZ ® 8 mg uzatılmış salımlı tablet.
2.KALITATIF VE KANTİTATIF BİLEŞİM
Etkin madde:
Fesoterodin fumarat8 mg (6.2 mg fesoterodine eşdeğer)
Yardımcı maddeler :
Laktoz monohidrat58.125 mg
Ksilitol72.0 mg Gliserol dibehenat/gliseril behenat 10.0 mg
Soya lesitini0.525 mg
Yardımcı maddelerin tam listesi için, bkz. Bölüm 6.1.
3.FARMASÖTIK FORM
Uzatılmış salımlı tabletler
Her 8 mg'lık tablet mavi, oval, bikonveks, film-kaplıdır.
4.KLINIK ÖZELLIKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
Aşırı aktif mesane sendromu olan hastalarda ortaya çıkabilecek semptomların (idrar sıklığında artış ve/veya sıkışma hissi ve/veya idrarını tutamama) tedavisinde endikedir.
4.2Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Önerilen başlangıç dozu günde bir kez 4 mg'dır. Bireysel yanıta bağlı olarak, doz günde bir kez 8 mg'a çıkarılabilir. Maksimum günlük doz 8 mg'dır.
Tedavinin tam etkisi 2 ila 8 hafta arasında gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalarda etkinliğin 8 haftalık tedavi sonrasında yeniden değerlendirilmesi tavsiye edilir.
Böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanılan günlük TOVIAZ ® dozu bir kez maksimum 4 mg olmalıdır (bkz. bölüm 4.5). Orta kuvvette bir CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulanılması durumunda dozun 8 mg'a çıkarılması öncesinde hastanın bireysel tedavi yanıtının ve tolere edebilirliğinin değerlendirilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).
Uygulama şekli:
Tabletlerin günde bir kez sıvıyla birlikte ağızdan alınması ve bütün halinde yutulması gerekir. TOVIAZ ® aç karnına veya yiyeceklerle birlikte uygulanabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:
Hafif (GFR = 50-80 ml/dk) veya orta şiddette (GFR = 30-50 ml/dk) böbrek yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda doz dikkatli bir şekilde 4 mg'dan 8 mg'a artırılabilir. (Bkz. bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2) Şiddetli böbrek yetmezliğinin görüldüğü (GFR = <30 ml/dk) ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda ise doz 4 mg olarak uygulanmalıdır.
Böbrek yetmezliği görülen durumlarda TOVIAZ ve orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanımıyla ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Ancak hafif veya orta şiddette (GFR = 30-50 ml/dk) böbrek yetmezliği görülen ve beraberinde orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün kullanıldığı durumlarda tavsiye edilen doz 4 mg'dır. Şiddetli böbrek yetmezliğinde orta kuvvette CYP3A4 inhibitörüyle birlikte; hafif böbrek yetmezliği görülen durumlarda ise güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte TOVIAZ kullanmaktan kaçınılmalıdır.
Orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde ise TOVIAZ ve güçlü CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanılması kontrendikedir. (Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanım için Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5)
Karaciğer yetmezliği:
Hafif karaciğer yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda doz dikkatli bir şekilde 4 mg'dan 8 mg'a artırılabilir. (Bkz. bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2). Orta şiddette karaciğer yetmezliği görülen ve herhangi bir CYP3A4 inhibitörünün beraberinde kullanılmadığı durumlarda uygulanan TOVIAZ dozu 4 mg'dır.
Hafif karaciğer yetmezliği görülen ve beraberinde orta kuvvette CYP3A4 inhibitörünün kullanıldığı durumlarda tavsiye edilen doz 4 mg'dır. Orta dereceli karaciğer yetmezliği görülen durumlarda orta kuvvette CYP3A4 inhibitörüyle birlikte; hafif karaciğer yetmezliği görülen durumlarda ise güçlü CYP3A4 inhibitörüyle birlikte TOVIAZ kullanmaktan kaçınılmalıdır.
Orta dereceli karaciğer yetmezliği görülen durumlarda TOVIAZ ve güçlü CYP3A4 inhibitörünün birlikte kullanılması kontrendikedir.
TOVIAZ
® şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3)
Pediyatrik popülasyon:
TOVIAZ ® 'ın güvenlilik ve etkinlik konusunda verilerin mevcut olmaması nedeniyle çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanımı tavsiye edilmez (bkz. bölüm 5.2)
Geriyatrik popülasyon:
Her hangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.
4.3 Kontrendikasyonlar
•Etken maddeye, yerfıstığına, soyaya ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Üriner retansiyon Gastrik retansiyon Kontrolsüz dar açılı glokom Myastenia gravis
Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C)
Orta ve şiddetli karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan hastalarda güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanım
•Şiddetli ülseratif kolit Toksik megakolon
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Fesoterodin kullanımında anjiyoödem raporlanmıştır ve bazı vakalarda ilk dozun ardından ortaya çıkmıştır. Anjiyoödem oluşursa, fesoterodin kullanımı kesilmeli ve uygun tedavi hemen başlatılmalıdır.
TOVIAZ
® aşağıda belirtilen durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır:
-Üriner retansiyon riski taşıyan, mesane çıkışında klinik açıdan belirgin obstrüksiyon (bkz. bölüm 4.3)
-Gastrointestinal obstrüktif rahatsızlıklar (örn. pilor stenozu)
-Gastroözofajial reflü ve/veya aynı anda özofajite neden olabilen ya da özofajiti alevlendirebilen ilaç (oral bifosfonatlar gibi) alanlar
-Azalmış gastrointestinal motilite
-Otonomik nöropati
-Kontrollü dar açılı glokom
Aktif metabolite maruziyette artış (Bkz. Bölüm 5.1) beklenen hastalara fesoterodin reçetelerken ya da dozunu yukarı titre ederken dikkat edilmesi gerekir:
-Karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2)
-Böbrek yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2)
-Güçlü ya da orta kuvvette CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı (Bkz.Bölüm 4.2 ve 4.5)
-Güçlü bir CYP2D6 inhibitörünün birlikte kullanımı (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2)
Bu faktörlerin birarada bulunduğu hastalarda, maruziyette ilave artışlar beklenmektedir. Doza bağlı antimuskarinik yan etkilerin ortaya çıkması olasıdır. Dozun günde bir kez 8 mg'a çıkarılabildiği popülasyonlarda, doz artışı öncesinde hastanın yanıtının ve tolere edebilirliğinin değerlendirilmesi gerekir.
Aşırı aktif mesane tedavisinde endike ilaçlar ile olduğu gibi, antimuskariniklerle herhangi bir tedavi düşünülmeden önce organik nedenlerin dışarda bırakılması gerekir. Nörojenik nedenli aşırı detrusor aktivitesi olan hastalarda güvenlilik ve etkinlik henüz kanıtlanmamıştır.
Fesoterodin ile tedavi öncesinde sık idrara çıkmanın diğer nedenleri (kalp yetmezliği ya da böbrek hastalığı tedavisi) değerlendirilmelidir. Eğer idrar yolu enfeksiyonu varsa, uygun bir medikal yaklaşım benimsenmeli/antibakteriyel tedavi başlatılmalıdır.
Fesoterodinle aynı anda güçlü bir CYP3A4 indükleyicinin (örneğin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fenitoin, Sarı kantaron [St. John's Wort]) kullanılması tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5).
Diğer antimuskariniklerle de olduğu gibi fesoterodin, QT-uzaması riski taşıyan (örneğin, hipokalemi, bradikardi ve QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte uygulanması) ve ciddi kalp hastalığı geçirmiş/mevcut olan (örn. miyokard iskemisi, aritmi, konjestif kalp yetmezliği) kişilerde dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.8). Bu durum özellikle güçlü CYP3A4 inhibitörleri birlikte alındığında ortaya çıkar (bkz. bölüm 4.2, 4.5 and 5.1).
Yardımcı Maddeler:
TOVIAZ® uzatılmış-salımlı tablet laktoz içermektedir. Nadiren görülen kalıtsal galaktoz intolerans sorunu, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakolojik etkileşimler
Fesoterodinin diğer antimuskarinik ajanlarla ve antikolinerjik özellikleri olan tıbbi ürünler (örn. amandatin, trisiklik antidepresanlar, bazı nöroleptikler) ile birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır, çünkü bu durum terapötik- ve yan-etkilerin daha da belirginleşmesine neden olabilir (örn. konstipasyon, ağız kuruluğu, uyku hali, üriner retansiyon). Fesoterodin, metoklopromid gibi gastrointestinal sistem motilitesini uyaran tıbbi ürünlerin etkisini azaltabilir.
Farmakokinetik etkileşimler
In vitro
veriler aktif fesoterodin metabolitinin klinik açıdan anlamlı plazma konsantrasyonlarında CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4'ü inhibe etmediğini ya da CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 veya 3A4'ü indüklemediğini göstermektedir. Bu nedenle, fesoterodinin bu enzimler tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini değiştirmesi olası değildir.
CYP3A4 İnhibitörleri
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri
Fesoterodin ile birlikte günde iki kez 200 mg ketokonazol uygulanarak CYP3A4'ün inhibisyonunu takiben, fesoterodinin aktif metabolitinin Cma
x ve
EAA
değeri CYP2D6 hızlı metabolizörlerinde sırasıyla 2.0 ve 2.3 kat, CYP2D6 yavaş metabolizörlerinde ise 2.1 ve 2.5 kat artmıştır. Bu nedenle, fesoterodinin maksimum dozu güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle (örn. atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (ve tüm ritonavir destekli proteaz inhibitörü-tedavi programları), sakinivir ve telitromisin (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4) aynı anda kullanıldığında 4 mg ile sınırlandırılmalıdır.
Orta kuvvette CYP3A4 inhibitörleri
Orta kuvvette bir CYP3A4 inhibitörünün (örn. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromisin, flukonazol, fosamprenavir, greyfurt suyu, verapamil) fesoterodinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Buna karşın, fesoterodinin aktif metabolitiyle her ne kadar güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile gözlenenden daha küçük olsa da, maruziyette artış beklenmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
CYP3A4 indükleyiciler 8 mg oral fesoterodin ile birlikte günde bir kez 600 mg rifampisin uygulanması ile CYP3A4'ün indüklenmesini takiben, fesoterodinin aktif metabolitinin C
max ve EAA değeri sırasıyla yaklaşık %70 ve %75 oranında azalmıştır.
CYP3A4'ün indüklenmesi subterapötik plazma seviyelerine yol açabilir. CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım (örn. karbamazepin, rifampisin, fenobarbital, fenitoin, Sarı Kantaron[St. John's Wort]) önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
CYP2D6 inhibitörleri
CYP2D6 inhibitörleriyle etkileşim klinik olarak test edilmemiştir. Aktif metabolitin ortalama Cmax ve EAA değeri, hızlı metabolizörleri ile karşılaştırıldığında CYP2D6 yavaş metabolizörlerinde sırasıyla 1.7 kat ve 2 kat daha yüksektir. Güçlü bir CYP2D6 inhibitörüyle birlikte uygulanması maruziyet ve istenmeyen etkilerde artışla sonuçlanabilir. 4 mg'a kadar bir doz azaltımı gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.4).
Oral kontraseptifler
Fesoterodin oral hormonal kontrasepsiyon ile ovülasyonun baskılanmasını zayıflatmaz. Fesoterodinin varlığında etinilestradiyol ve levonorgestrel içeren kombine oral kontraseptiflerin plazma konsantrasyonlarında değişiklik olmaz.
Varfarin
Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen bir klinik çalışma günde birkere alınan 8 mg
fesoterodinin, tek doz varfarinin farmakokinetiği veya antikoagülanaktivitesi üzerinde belirgin bir etkisi bulunmadığını göstermiştir.
4.6Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Fesoterodinin hamile kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
TOVIAZ
® gebelik sırasında önerilmemektedir.
Laktasyon dönemi
Fesoterodinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bu nedenle TOVIAZ
® ile tedavi sırasında emzirme önerilmemektedir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Hayvanlarda fesoterodin için yürütülen üreme toksisitesi çalışmalarında minör embriyotoksisite görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.
4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler konusunda bir çalışma yapılmamıştır. Diğer antimuskarinik ajanlarla olduğu gibi, bulanık görme, sersemlik ve somnolans gibi olası yan etkilerin oluşumu nedeniyle araba ya da makina kullanırken dikkat edilmesi gerekir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Fesoterodinin güvenliliği, 780 tanesi plasebo alan toplam 2859 aşırı aktif mesaneli hastada yapılan plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.
Fesoterodinin farmakolojik özellikleri nedeniyle tedavi ağız kuruluğu, göz kuruluğu, dispepsi ve konstipasyon gibi hafif ve orta şiddette antimuskarinik etkilere neden olabilir. Üriner retansiyon nadiren oluşabilir.
Çok yaygın olarak görülen tek olay olan ağız kuruluğu, fesoterodin grubunda %28.8 oranında bir sıklıkta görülürken, plasebo grubunda %8.5 oranında görülmüştür. İstenmeyen etkilerin büyük bir çoğunluğu, uzun-dönemli tedavi sonrasında oluşabilecek ve erkeklerde kadınlardan daha sık görülen üriner retansiyon ya da 200 ml'nin üzerinde post-void rezidüel idrar olarak sınıflandırılan olgular hariç, tedavinin ilk haftasında oluşmuştur.
Plasebo-kontrollü çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan tüm istenmeyen etkiler organ sistemi ve sıklık açısından aşağıda listelenmiştir.
Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek ((>1/10.000 ila <1/1000) olarak tanımlanmaktadır.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın olmayan: Üriner sistem enfeksiyonu
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Uykusuzluk Seyrek: Konfüzyonel durum
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Başdönmesi, başağrısı Yaygın olmayan: Disguzi, somnolans
Göz hastalıkları:
Yaygın: Göz kuruluğu Yaygın olmayan: Bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın olmayan: Vertigo
Kardiyak hastalıklar:
Yaygın olmayan: Taşikardi, palpitasyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın: Boğaz kuruluğu
Yaygın olmayan: Faringolaringeal ağrı, öksürük, burunda kuruluk
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın: Ağız kuruluğu
Yaygın: Abdominal ağrı, diyare, dispepsi, konstipasyon, mide bulantısı Yaygın olmayan: Abdominal rahatsızlık, flatulans, gastroözofajial reflü
Hepato-bilier hastalıklar:
Yaygın olmayan: ALT'de artış, GGT'de artış
Deri ve derialtı doku hastalıkları:
Yaygın olmayan: Döküntü, cilt kuruluğu, pruritus Seyrek: Anjiyoödem, ürtiker
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın: Dizüri
Yaygın olmayan: Üriner retansiyon (rezidüel idrar hissi; miksiyon bozukluğu dahil), üriner hezitasyon
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar:
Yaygın olmayan: Yorgunluk
Fesoterodinle yapılan klinik çalışmalarda ortaya çıkma sıklığı plasebo grubundakinden farklı olmayan, karaciğer enzimleri belirgin oranda artmış olgular bildirilmiştir. Fesoterodin tedavisiyle ilişkisi tam bilinmemektedir.
4 mg fesoterodin ile tedavi edilen 782 hastanın, 8 mg fesoterodin ile tedavi edilen 785 hastanın, 12 mg fesoterodin ile tedavi edilen 222 hastanın ve plasebo ile tedavi edilen 780 hastanın elektrokardiyogramları çekilmiştir. Fesoterodin ile tedavi edilen hastalarda kalp hızı düzeltilmiş QT aralığı plasebo ile tedavi edilen hastalarda görülenden farklı olmamıştır. Başlangıç sonrası >500 ms olan QTc insidans oranları ya da > 60 ms'lik QTc artışı 4 mg fesoterodinde %1.9, 8 mg'da %1.3, 12 mg'da %1.4 ve plaseboda %1.5'dir. Bu bulguların klinik anlamı her bir hastanın risk faktörlerine ve mevcut duyarlılıklarına bağlıdır (bkz. bölüm 4.4).
Pazarlama sonrası araştırmalarda, genellikle fesoterodin tedavisinin ilk haftasında kateterizasyon gerektiren üriner retansiyon bildirilmiştir. Bu hastalar çoğunlukla benign prostat hiperplazisi geçmişi olan yaşlı (> 65 yaş), erkek hastalardır (bkz. bölüm 4.4).
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Fesoterodin dahil antimuskarinik maddelerde doz aşımı şiddetli antikolinerjik etkilerle sonuçlanabilir. Tedavinin semptomatik ve destekleyici özellikte olması gerekir. Doz aşımı durumunda EKG takibi önerilmektedir; QT uzamasının giderilmesinde kullanılan standart destekleyici önlemler alınmalıdır. Fesoterodin klinik çalışmalarda 28 mg/gün'e varan dozlarda güvenli bir şekilde uygulanmıştır.
Fesoterodin ile doz aşımı durumunda gastrik lavaj uygulayıp, aktif kömür veriniz. Semptomları aşağıdaki şekilde tedavi ediniz:
-Şiddetli santral antikolinerjik etkiler (örn. halüsinasyonlar, şiddetli uyarılma); fizostigmin ile tedavi ediniz.
-Konvülsiyonlar ya da belirgin uyarılma: benzodiazepinlerle tedavi ediniz
-Solunum yetmezliği: yapay solunum ile tedavi ediniz
-Taşikardi: beta-blokerlerle tedavi ediniz
-Üriner retansiyon: Kateterizasyon ile tedavi ediniz
-Midriyazis: pilokarpin içeren göz damlalarıyla tedavi ediniz ve/veya hastayı karanlık bir odaya alınız
5.FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmodikler, ATC kodu: G04B D11.
Fesoterodin yarışmalı, spesifik bir muskarinik reseptör antagonistidir. Spesifik-olmayan plazma esterazları tarafından hızlı ve yaygın bir şekilde, fesoterodinin temel aktif farmakolojik unsuru olan, primer aktif metaboliti 5-hidroksimetil türevine hidrolize edilir.
4 mg ve 8 mg sabit fesoterodin dozlarının etkinliği iki Faz 3 randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 12 haftalık çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışmaya ortalama 58 yaşında ( yaş aralığı: 19-91) kadın (%79) ve erkek (%21) hastalar dahil edilmiştir. Hastaların %33'ü > 65 yaş, %11'i ise >75 yaş olmuştur.
Tedavi sonunda fesoterodin ile tedavi edilen hastaların 24 saatteki miksiyon sayısında ve 24 saatteki sıkışma inkontinansı dönemleri sayısında plaseboya göre istatistiksel açıdan anlamlı azalmalar görülmüştür. Aynı şekilde, yanıt oranı (4-puanlı bir Tedaviden Faydalanma Ölçeği kullanılarak ölçülen, durumlarını "büyük ölçüde düzeldi" ya da "düzeldi" şeklinde bildiren hastaların yüzdesi) plasebo ile karşılaştırıldığında fesoterodinle anlamlı oranda daha yüksek olmuştur. Ayrıca, fesoterodin miksiyon hacimindeki ortalama değişimi ve haftalık idrarı tutma günü sayısındaki ortalama değişimi düzeltmiştir (Bkz. Tablo 1).
Tablo 1: Tedavi sonunda birincil ve seçili ikincil sonlanım noktalarında başlangıca ortalama değişimler
göre
| Çalışma 1 | Çalışma 2 |
Parametre
| Plasebo
| Fesoterodin 4 mg
| Fesoterodin 8 mg
| Etkin
karşılaştırma
| Plasebo
| Fesoterodin 4 mg
| Fesoterodin 8 mg
|
24 saatteki miksiyon sayısı# |
| N=279
| N=265
| N=276
| N=283
| N=266
| N=267
| N=267
|
Başlangıç
| 12.0
| 11.6
| 11.9
| 11.5
| 12.2
| 12.9
| 12.0
|
Başlangıca
göre
değişim
| -1.02
| -1.74
| -1.94
| -1.69
| -1.02
| -1.86
| -1.94
|
p-değeri
|
| <0.001
| <0.001
|
|
| 0.032
| <0.001
|
Yanıt verenlerin oranı (tedaviye yanıt)# |
| N=279
| N=265
| N=276
| N=283
| N=266
| N=267
| N=267
|
Oran
| %53.4
| %74.7
| %79.0
| %72.4
| %45.1
| %63.7
| %74.2
|
p-değeri
|
| <0.001
| <0.001
|
|
| <0.001
| <0.001
|
24 saatteki sıkışma inkontinans dönemi sayısı |
| N=211
| N=199
| N=223
| N=223
| N=205
| N=228
| N=218
|
Başlangıç
| 3.7
| 3.8
| 3.7
| 3.8
| 3.7
| 3.9
| 3.9
|
Başlangıca
göre
değişim
| -1.20
| -2.06
| -2.27
| -1.83
| -1.00
| -1.77
| -2.42
|
p-değeri
|
| 0.001
| <0.001
|
|
| 0.003
| <0.001
|
idrarın hafta bazında tutulduğu gün sayısı |
| N=211
| N=199
| N=223
| N=223
| N=205
| N=228
| N=218
|
Başlangıç
| 0.8
| 0.8
| 0.6
| 0.6
| 0.6
| 0.7
| 0.7
|
Başlangıca
göre
değişim
| 2.1
| 2.8
| 3.4
| 2.5
| 1.4
| 2.4
| 2.8
|
p-değeri
|
| 0.007
| <0.001
|
|
| <0.001
| <0.001
|
Miksiyon başına idrar hacmi (ml) |
| N=279
| N=265
| N=276
| N=283
| N=266
| N=267
| N=267
|
Başlangıç
| 150
| 160
| 154
| 154
| 159
| 152
| 156
|
Başlangıca
göre
değişim
| 10
| 27
| 33
| 24
| 8
| 17
| 33
|
p-değeri
|
| <0.001
| <0.001
|
|
| 0.150
| <0.001
|
#birincil sonlanım noktaları
Kardiyak elektrofizyoloji:
4 mg ve 28 mg fesoterodinin QT aralığı üzerindeki etkisi 45 ila 65 yaşları arasındaki 261 erkek ve kadın hastada 3 günlük bir sürede günde bir kez tedavi uygulaması yapılan çift-kör, randomize, plasebo ve pozitif kontrollü (400 mg moksifloksasin) paralel grup tasarımlı bir çalışmada ayrıntılı olarak değerlendirilmiştir. QTc'deki başlangıca göre değişim Fridericia düzeltme yöntemi ile aktif tedavi grubu ve plasebo grubu arasında herhangi bir farklılık göstermemiştir.
5.2 Farmakokinetik Özellikler Genel özellikler:
Fesoterodin hızlıca di-esterifiye fenilpropil)-4-hidroksimetil-fenol, 5-hidroksimetil tolterodine dönüşür.
olarak aktif metaboliti veya bir muskarinik (R)-2-(3-diizopropilamino-1-reseptör antagonisti olan
Emilim:
Oral uygulamayı takiben spesifik-olmayan plazma esterazlarının oluşturduğu hızlı ve kapsamlı hidroliz nedeniyle plazmada fesoterodin tespit edilmemiştir.
Aktif metabolitin biyoyararlanımı %52'dir. Maksimum plazma seviyelerine yaklaşık 5 saat sonra ulaşılmaktadır. Terapötik plazma seviyelerine ilk fesoterodin uygulamasından sonra ulaşılmaktadır. Çoklu-doz uygulaması sonrasında birikim oluşmamaktadır.
Dağılım:
Albümin ve alfa-1-asit glikoproteine yaklaşık olarak %50 bağlanma ile aktif metabolitin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür. Aktif metabolitin intravenöz infüzyonu sonrasındaki dağılımının ortalama kararlı durum hacmi 169 L'dir.
Biyotransformasyon:
Oral uygulamayı takiben fesoterodin hızlı ve kapsamlı bir şekilde aktif metabolitine hidrolize olur. Aktif metabolit karaciğerde CYP2D6 ve CYP3A4'ün de katılımı ile daha ileri derecede metabolize olarak karboksi, karboksi-N-desisopropil ve N-desisopropil metabolitlerine dönüşür. Bu metabolitlerin hiçbiri fesoterodinin antimuskarinik aktivitesine belirgin oranda katkıda bulunmaz. Aktif metabolitin ortalama Cmax ve EAA değerleri CYP2D6 yavaş metabolizörlerinde hızlı metabolizörlere kıyasla sırasıyla 1.7 ve 2 kat daha fazladır.
Eliminasyon:
Hepatik metabolizma ve böbreklerden atılım aktif metabolitin eliminasyonuna belirgin oranda katkı sağlar. Fesoterodinin oral yolla uygulanmasını takiben, uygulanan dozun yaklaşık %70'i idrarda aktif metabolit (%16), karboksi metaboliti (%34), karboksi-N-desisopropil metaboliti (%18) ve N-desisopropil metaboliti (%1) olarak bulunur, çok az bir kısmı ise (%7) feçeste bulunur. Oral uygulamayı takiben aktif metabolitin nihai yarı ömrü yaklaşık 7 saattir ve emilim oranıyla sınırlıdır.
Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:
Fesoterodinin 4 mg ile 28 mg arasındaki dozlarda tek ya da çoklu-dozda oral uygulamalarını takiben oluşan aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları dozla doğru orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaş ve cinsiyet:
Bu alt popülasyonlar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Fesoterodinin farmakokinetiği yaş ve cinsiyetten anlamlı oranda etkilenmemektedir.
Pediyatrik hastalar:
Fesoterodinin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda değerlendirilmemiştir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği (GFR 30-80 ml/dk) olan hastalarda aktif metabolitin Cmax ve EAA değerleri sağlıklı gönüllülere göre sırasıyla 1.5 ila 1.8 kat oranında artış göstermiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 ml/dk)olan hastalarda
ise, Cmax ve EAA değerleri sırasıyla 2 ve 2.3 kat artmıştır.
Karaciğer yetmezliği:
Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh B), aktif metabolitin Cma
x ve EAA değerleri sağlıklı gönüllülere kıyasla sırasıyla 1.4 ve 2.1 kat oranında artış göstermiştir. Fesoterodinin şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik-dışı güvenlilik farmakolojisi, genel toksisite, genotoksisite ve karsinoj eni site çalışmalarında etken maddenin farmakolojik etkisiyle bağlantılı olanlar hariç klinik açıdan bağlantılı herhangi bir etki gözlenmemiştir.
Üreme çalışmaları annedeki toksik dozlara yakın dozlarda az miktarda embriyotoksisite olduğunu göstermiştir (rezorpsiyon sayısında artış, implantasyon-öncesi ve implantasyon-sonrası kayıplar).
Fesoterodinin aktif metabolitinin subterapötik konsantrasyonlarının klonlanmış insan eter-a-go-go'yla bağlantılı gen (hERG) kanallarında K+'i engellediği ve köpekden izole edilen Purkinje liflerindeki (%70 ve %90 repolarizasyon) etki potansiyelini uzattığı gösterilmiştir. Buna karşın, bilinci yerinde olan köpeklere günde bir kez 8 mg fesoterodin uygulanmasını takiben aktif metabolitin hızlı metabolizör olan insan deneklerdeki piksiz ortalama plazma konsantrasyonundan en az 33 kat daha yüksek, zayıf CYP2D6 metabolizörü olan deneklerde ölçülenden ise 21 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarında QT aralığı ve QTc aralığında etki görülmemiştir.
6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Ksilitol
Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Hipromelloz
Gliserol dibehenat / Gliserol behenat Talk
Polivinil alkol
Titanyum dioksit (E171) Makrogol (3350) Talk
Soya lesitini
İndigo karmin alüminyum lake (E132)
6.2Geçimsizlikler
Geçerli değil.
6.3Raf ömrü
2 yıl
6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler
25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korumak için orijinal ambalajında tutunuz.
6.5Ambalajın niteliği ve içeriği
TOVIAZ 8 mg Uzatılmış-salımlı tabletler 14, 28 ve 84 tablet içeren karton kutularda alüminyum-alüminyum blister içinde paketlenmiştir.
6.6Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.
7.RUHSAT SAHİBI
PFIZER İLAÇLARI Ltd.Şti. Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy/İSTANBUL Türkiye
Tel: (0-212) 310 70 00 Faks: (0-212) 310 70 58 E-posta:
8.RUHSATNUMARASI
231/84
9.İLK RUHSAT TARIHI/RUHSAT YENİLEME TARIHI
İlk ruhsat tarihi: 06.05.2011 Ruhsat yenileme tarihi:
10.KÜB'ÜN YENILENME TARIHI
