KISA URUN BILGISI
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
XARELTO® 15 mg fılnı kapit tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Rivaroksaban 15 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 25,4 mg (24,1 mg laktoza eşdeğer)
Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1'e bakmız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.
Bir yüzünde BAYER logosu ve üçgen, diğer yüzünde 15 baskısı bulunan, kırmızı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
XARELTO, nonvalvüler atriyal fıbrilasyonu olan;
• konjestif kalp yetmezliği,
• hipertansiyon,
• yaş >75,
• diabetes mellitus,
• önceden geçirilmiş İnme ya da geçici iskemik atak
gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.
XARELTO yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası tekrarlayan DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.
4.2Pozoloji ve uygulama şekliNonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde;
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Oral kullanım içindir.
Önerilen doz günde 1 kez 20 mg'dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi (CrC): 30-49 ml/dak) önerilen doz günde bir kez 15 mg'dır.
Tedaviye, inme ve sistemik embolİzmden korumanın kanama riskinden ağır bastığı sürece uzun süre devam edilmelidir (bkz. 4.4 bölüm “Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).
Uygulama şekli:
XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.
Eğer bir doz unutulursa, hasta XARELTO'yu hemen almalı ve ertesi gün, önceki gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.
Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır. Önerilen en yüksek günlük doz 20 mg'dır.
Venöz tromboembolizmin (VTE) tedavisinde:
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Oral kullanım İçindir.
Akut DVT başlangıç tedavisi için önerilen doz ilk 3 hafta günde iki kez 15 mg XARELTO, daha sonra sürekli tedavi ve rekürren DVT ve PE'nin önlenmesi için günde bir kez 20 mg XARELTO kullanılmasıdır.
Tedavinin süresi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanm dikkatle değerlendirilmesinden sonra kişiye özel olarak belirlenmelidir (bkz. bölüm “4,4 Özel kullanım uyarılan ve Önlemleri”). Kısa süreli tedavi (3 ay) geçici risk faktörlerine, (örn. yakın zamanlı cerrahi, travma, hareketsizlik) uzun sUreli tedavi ise kalıcı risk faktörlerine veya idiopatik DVT'ye dayanmalıdır. Bu endikasyonda XARELTO ile 12 aydan daha uzun deneyim smırlıdır.
Uygulama şekli;
XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.
Önerilen doz şemasına uyulması önemlidir.
Günde iki kez 15 mg tedavi fazında bir doz unutulursa, hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg tablet birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde İki kez 15 mg tablet ile devam etmelidir. Günde bir kez 20 mg tedavi fazında bir doz unutulursa, hasta unuttuğu dozu hemen almalıdır. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde bir kez 20 mg tablet ile devam etmelidir.
Önerilen en yüksek günlük doz ilk 3 haftalık tedavide 30 mg ve daha sonraki tedavi fazında 20 mg'dır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:
XARELTO, koagülapatİ ile ilişkili karaciğer hastalannda ve Child Pugh B ve C'li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Böbrek yetmezliği:
Hafif derecede böbrek yetmezliği (CrC: 50-80 ml/dak) olan hastalara XARELTO uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir.
Orta derecede (CrC: 30-49ml/dak) ve ciddi (CrC: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar önerilmektedir:
• Nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde önerilen günlük doz, günde bir kez 15 mg'dır (bkz. bölüm “5,2 Farmakokinetik özellikler”).
• Venöz tromboembolizmin (VTE) tedavisinde ilk 3 hafta günde iki kez 15 mg kullanılmalıdır. Devammda farmakokinetik modeüemeye göre önerilen doz, günde bir kez 15 mg'dır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensİ -CrC): 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı veriler, bu hasta populasyonunda rivaroksaban plazma düzeylerinin anlamlı derecede arttığına işaret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
CrC <15 ml/dak olan hastalarda XARELTO kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”, “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. Veri bulunmamaktadır. Bu nedenle XARELTO'nun 18 yaş altındaki çocuklarda kullanılması öneri İmemektedir.
Gcriyatrik popülasyon;
Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5,2 Farmakokinetik özellikler”).
Diğer:
Cinsiyet: Cinsiyete bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”)-
Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığına bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).
Etnik farklılıklar: Etnik farklılıklara bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik Özellikler”).
Nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde: Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) XARELTO'ya değiştirilmesi:
VKA tedavisi kesilmeli ve INR (Uluslarası normalizasyon oranı) <3.0 olduğunda XARELTO tedavisine başlanmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO'ya değiştirilirken, XARELTO alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO'nun antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle
im
kullamimamalıdır (bkz. bölüm “4,5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).
Tedavinin XARELTO'dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:
Tedavinin XARJELTO'dan VKA'lerine değiştirilmesi sırasmda yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antİkoagülasyonun bir başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO'nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.
XARELTO'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlanmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten önce yapılmamalıdır (önceki XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli”).
Tedavinin parenteral antikoagülaniardan XARELTO'ya değiştirilmesi:
Parenteral bir antİkoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacın (öm. DMAH-Düşük molekül ağırlıklı heparin) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir ilacın (öm. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanmalıdır.
Tedavinin XARELTO'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:
XARELTO kesilmeli ve bir sonraki XARELTO dozu zamanmda, parenteral antikoagülamn ilk dozu verilmelidir.
VTE tedavisinde:
Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) XARELTO"ya değiştirilmesi:
VKA tedavisi kesilmeli ve INR <2.5 olduğunda XARELTO tedavisine başlanmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO'ya değiştirilirken, XARELTO alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO'nun antİkoagülan aktivitesini Ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).
Tedavinin XARELTO'dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:
Tedavinin XARELTO'dan VKA'lerine değiştirilmesi sırasında yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antİkoagülasyonun bir başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO'nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.
XARELTO'dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlarrmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten önce yapılmamalıdır (önceki
XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “4,2 Pozoloji ve Uygulama Şekli”).
Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO'ya değiştirilmesi:
Parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacm (öm. DMAH) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir İlacm (öm, intravenöz fraksİyone olmayan heparin) kesilme zamamnda başlanmalıdır.
Tedavinin XARELTO'dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:
XARELTO kesilmeli ve bir sonraki XARELTO dozu zamanmda, parenteral antikoagülamn ilk dozu verilmelidir.
4.3 Kontrendikasyonlar
XARELTO aşağıdaki hastalarda kontrendikedir;
• Rivaroksabana ya da tablet içeriğindeki diğer maddelere karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda (bkz. bölüm “5.2. Farmakokinetik özellikler”);
• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda (ör. intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama);
• Koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve CTi sirozlu
hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda (bkz. bölüm “5.2
Farmakokinetik özellikler”).
Hamile kadınlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvan çahşmalan rivaroksabanın plasenta bariyerini aştığını göstermektedir. Bu nedenle XARELTO, gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon” ve bölüm “5.3 Kl
inik
Öncesi güvenlilik verileri”).
Emziren kadmlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir. Hayvan çalışmaları rivaroksabanın anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Bu nedenle XARELTO emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri”).
4.4 Özel kullanım uyarılan ve Önlemleri
Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir. Kanama riski:
Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Gizli kanama tespitinde yeterli klinik incelemeye ek olarak, hemoglobin/hematokrit laboratuvar testlerinin yapılmasının değerli olabileceği kabul edilmektedir. Aşağıda ayrıntıları verilen çeşitli hasta alt gmpları kanama riski artışına sahiptir. Bu hastalar tedavinin başlamasından sonra kanama komplikasyonları ile anemi belirtileri ve semptomları açısından dikkatle İzlenmelidir (bkz. bölüm “4.8 istenmeyen etkiler”).
Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmalıdır.
Kapak protezi olan hastalar:
XARELTO güvenliliği ve etkililiği kalp kapağı protezi olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle XARELTO 20 mg (orta derecede ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda 15 mg) İçin bu hasta populasyonunda yeterli antikoagülasyon sağladıgmı destekleyen veri bulunmamaktadır. Bu hastalarda XARELTO ile tedavi önerilmemektedir.
Eşzamanlı tedavi;
Eşzamanlı ve sistemik olarak azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile tedavi gören hastalarda XARELTO önerilmemektedir. Bu ilaçlar hem CYP 3A4'ün, hem de P-gp'nin güçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak önemli derecede iirttırabilir (ortalama 2.6 kat); bu da kanama riskinde yükselmeye yol açabilir.
Orta derecede CYP 3A4 inhibitörü bir azol-antimikotik olan flukonazol rivaroksaban maruziyetini daha az etkilemektedir ve eşzamanlı kullanılabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
VTE tedavisi: Böbrek yetmezliği
XARELTO, orta derecede böbrek yetmezliği olan (CrC: 30-49 ml/dak) ve eşzamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarım artıran ilaçlar almakta olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).
Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrC: 15-29 ml/dak) rivaroksaban plazma düzeyleri (ortalama 1.6 kat), kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede yükselebilir. Altta yatan hastalığa bağlı olarak, bu hastalann hem kanama, hem de tromboz riski artmaktadır.
Kısıtlı klinik veriler nedeniyle XARELTO kreatinin klerensi 15-29 ml/dak olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Ciddi böbrek yetmezliği (CrC <15 ml/dak) olan hastalar İçin klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, XARELTO'nun bu türlü hastalarda kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”, bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler” ve bölüm “5.1 Farmakodinamik Özellikler”).
PK modellemede, böbrek yetmezliği olan hastalarda rivaroksaban konsantrasyonlannda artış gösterildiğinden, XARELTO, eşzamanlı olarak potent CYP3A4 inhibitörleri olan diğer tıbbi ürünleri (örn., klaritromisin, telitromisin) kullanan bu tip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Kanama riski:
XARELTO, diğer aniitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır;
• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozuklukları
• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon
• Aktif ülseratif gastrointestinal hastalık
• Yakm dönemde geçirilmiş gastrointestinal ülser
• Vasküler retinopati
• Yakm dönemde geçirilmiş intrakraniyal ya da intraserebral hemoraji
• İntraspinal ya da intraserebral vasküler anomaliler
• Yakm zamanda geçirilmiş beyin, omurilik ya da oftalmaloji ameliyatı
• Bronşiektazi ya da akciğer kanaması öyküsü
Eğer hastalar eşzamanlı olarak steroid olmayan antiinflamaiuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asit, trombosit agregasyon inhibitörleri ya da diğer antitrombotikler gibi hemostazı etkileyen ilaçlar ile tedavi ediliyorlarsa dikkatli olunmalıdır.
Ülseratif gastrointestinal hastalık riski olan hastalar için uygun profilaktik tedavi göz önünde bulundurulabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”)-
Akut pulmoner embolizm hastaları:
XARELTO'nun akut pulmoner embolizm tedavisinde kullanılması önerilmemektedir. Ameliyat ve girişimler:
İnvasif bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, XARELTO mümkün ise ve hekimin klinik kararma göre girişimden en az 24 saat Önce kesilmelidir.
İşlemin geciktirİlemediği durumlarda, kanama riski ari:ışı girişimin aciliyetine göre değerlendirilmelidir.
XARELTO tedavisine invasif bir işlem ya da cerrahi girişim sonrasında klinik durumun elverdiği oranda ve yeterli hemostaz sağladıktan sonra hızlı bir biçimde yeniden başlanmahdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik Özellikler/Biyotransformasyon ve Elİminasyon”).
QTc uzaması:
XARELTO ile QTc uzatıcı bir etki görülmemiştir.
Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:
XARELTO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir (bkz. bölüm “2. Kalitatif ve kantitatif bileşim”).
4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik etkileşimler:
Rivaroksaban, temel olarak, değişmemiş ilacın, P-glikoprotein (P-gp) / meme kanseri direnç proteini (Bcrp) taşıyıcı sistemlerini de içeren, sitokrom P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) aracılı hepatik metabolizması ve renal atılımı ile temizlenir.
Rivaroksaban, CYP 3A4 ya da diğer herhangi bir majör CYP izoformunu inhibe etmez ya da indüklemez.
Rivaroksaban üzerindeki etkiler
XARELTO'nun güçlü CYP 3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı hepatik ve renal klerensini azaltabilir ve böylece sistemik maruziyeti anlamlı düzeyde arttırabilir.
XARELTO'nun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan azol-antimikotik ketokonazol (400 mg günde bİr kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAA'smda 2.6 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1.7 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.
XARJELTO'nun güçlü bir CYP 3A4 ve P-gp inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavir (600 mg günde iki kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararh durum EAA'sında 2.5 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks'ında 1.6 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.
Bu nedenle, XARELTO'nun eşzamanlı olarak ketokonazol, İtrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibi azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavi gören hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP 3A4 ve P-gp'nin güçlü inhibitörleridir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılaıı ve önlemleri).
Rivaroksabamn eliminasyon yollanndan (CYP 3A4 ya da P-gp) sadece birini kuvvetli şekilde inhibe eden diğer etkin maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarım daha düşük bir düzeyde arttırması beklenmektedir.
Güçlü bir CYP 3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde ikİ kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA'smda 1.5 kat, ve Cmaks'ında 1.4 kat artışa yol açar. EAA ve Cmaks'm normal değişkenlik boyutlarma yakın olan bu artışın klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.
CYP 3A4 ve P-gp'yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA'sı ve Cmaks'ında 1.3 kat artışa neden olur. Bu artış, normal EAA ve Cmaks değişkenlik sımrları içindedir ve klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.
Orla dereceli CYP 3A4 inhibitörü olduğu düşünülen flukonazol (400 mg günde tek doz), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1.4 ve Cmaks değerinde 1.3 kat artışa yol açar. Bu artış EAA ve Cmaks için normal değişkenlik aralığındadır ve klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.
XARELTO'nun güçlü CYP 3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA'sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel bir azalmaya neden olur. XARELTO'nun diğer güçlü CYP 3A4 indükleyicileri (ör. fenitoinj karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu) ile eşzamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Güçlü CYP 3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır,
Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sımrh olduğu göz Önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçmılmalıdır.
Farmakodinamik etkileşimler:
Enoksaparin (40 mg tek doz) ile XARELTO'nun (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) İlave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivİtesine ilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetigini etkilemez. Artan kanama riskine bağlı olarak, hastalar diğer herhangi bir antikoagülan ile eşzamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri”).
Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / Illa reseptör seviyesi ile korele olmayan artış gözlenmiştir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).
XARELTO (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirgin farmakodinamik cevap veren bireyler olabilir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve Önlemleri”).
Tedavi vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2.0 - 3.0) XARELTO'ya (20 mg) ya da XARELTO'dan (20 mg) varfarine (INR 2.0 - 3.0) değiştirildiğinde protrombin zamam/INR (Neoplastin) aditif etkiden daha fazla (12'ye dek INR değerleri gözlenebilir) artmıştır, aPIT, faktör Xa aktivİtesi inhibİsyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindeki etkiler aditif bulunmuştur.
Değiştirme periyodunda XARELTO'nun farmakodinamik etkilerinin test edilmesi istendiğinde, varfarinden etkilenmeyen anti-Faktör Xa aktivitesi, PiCT ve HepTest kullanılabilir. Varfarinin kesilmesinden sonra 4.günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP) yalnızca XARELTO'nun etkisini yansıtır (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”).
Değiştirme periyodunda varfarinin farmakodinamik etkilerinin test edilmesi istendiğinde, INR ölçümü rivaroksabanın Cvadi (Önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) düzeyinde yapılabilir; bu noktada test rivaroksabandan minimal düzeyde etkilenmektedir. Varfarin ve XARELTO arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Gıda ve süt ürünleri:
15 mg XARELTO gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokineiik özellikler”).
Herhangi bir etkileşimi bulunmayan ilaçlar:
Rivaroksaban ile midazolam (CYP 3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein substratı),atorvastatin (CYP 3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompa inhibitörü), arasında farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşim bulunmamıştır. Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarını ne inhibe etmektedir ne de İndükl emektedir.
H2 reseptör antagonisti ranitidin, antasit alumİnyum hidroksit/magnezyum hidroksit, naproksen, kiopidogrel ya da enoksaparin ile birlikte uygulama, rivaroksabanın biyoyararlammmı ve farmakokinetigini etkilememiştir.
XARELTO, 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında, önemli farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.
Eğer hastalar eşzamanlı olarak NSAİİ (asetilsalisilik asit dahil) ya da trombosit agregasyon inhibitörleri ile tedavi ediliyorlarsa, bu tür ilaçlar genel olarak kanama riskini arttırdığından, dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.4 özel kullanım uyarılan ve önlemleri”).
Laboratuvar parametreleri ile etkileşim:
XARELTO'nun etki mekanizmasına uygun olarak beklendiği üzere, pıhtılaşma parametresi testleri (PTZ, aPTT, Hep Test ®) etkilenmektedir.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Hamile kadmlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
XARELTO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda sadece etkili bir kontrasepsiyon ile kullanılmalıdır.
Gebelik dönemi
Hamile kadmlarda XARELTO'nun güvenlilik ve etkinliği bilinmemektedir.
Sıçanlar ve tavşanlarda rivaroksaban, farmakolojik etki mekanizmasına bağlı ve üreme toksİsitesine yol açan plasental değişiklikler ile birlikte (örn. hemorajik komplikasyonlar), belirgin maternal toksisite göstermiştir. Herhangi bİr primer teratojenik potansiyel bulunmamıştır. İmrensek kanama riski ve rivaroksabanın plasentaya geçtiği yönündeki
IÛ/2'7
veriler nedeniyle XARELTO gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendİkasyonlar", bölüm “53 Kiinik öncesi güvenlilik verileri”),
Laktasyon dönemi
XARELTO'nım emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Sıçanlarda rivaroksaban anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle XARELTO emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Ya emzirmenin ya da tedavinin durdurulmasına ilişkin bir karar verilmelidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Doğurganlıktaki etkisini değerlendirmek üzere insanlarda hiç bir özel rivaroksaban araştırması yürütülmemİştir. Sıçanlarda erkek ve dişilerde doğurganlık üzerine bir çalışmada hiçbir etki saptanmamıştır (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”),
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Senkop ve b^ dönmesi bildirilmiştir, araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir (bkz. bölüm “4.8 İstenmeyen etkiler”). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.
4.8 İstenmeyen etkiler
XARELTO'nun güvenliliği, alt ekstremite majör ortopedi ameliyatı (total kalça replasmanı ya da total diz replasmanı) geçiren ve 39 güne kadar 10 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 6097 hastanm katıldığı dört faz III çalışması ve VTE tedavisinde 21 aya kadar 3 hafta günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen ya da günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 2194 hastanın katıldığı iki faz III çalışmasında değerlendirilmiştir. (Bkz. Tablo 1)
Ek olarak nonvalvüler atrial fibrilasyonu olan ve en
az)
Tablo 1: Faz III çalışmalarında çalışılan
| lasta sayısı, maksimum günlük doz ve tedavi süresi
|
Endikasyon
| Hasta
sayısı*
| Maksimum gÜDİük doz
| Maksimum tedavi süresi
|
Elektİf kalça veya diz replasman cerrahisi geçiren yetişkin hastalarda venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesi.
| 6,097
| 10 mg
| 39 gün
|
DVT tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi
| 2,194
| Gün 1 - 21: 30 mg Gün 22 ve devamEnda; 20 mg
| 21 ay
|
Nonvalvülar atrial fıbrilasyon hastalarında felç ve sistemik emboHzmin önlenmesi
| 7,750
| 20 mg
| 41 ay
|
*En az bir doz rivaroksabana maruz kalan hastalar
|
En az bir doz rivaroksaban kullanmış hastaların toplam %73'ünde tedavi ile ortaya çıkan advers olay bildirilmiştir. Advers olay görülen hastalarm yaklaşık %24'ünde araştırmacılar advers olaylarm tedavi ile ilişkili olduğunu düşünmüştür. 10 mg XARELTO ile tedavi edilen kalça ya da diz replasman ameliyatı geçirmiş kişilerde kanama oiayı yaklaşık %6.8 ve anemi yaklaşık %5.9 oranında gözlenmiştir. Hem DVT tedavisi için günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg XARELTO İle devam eden hastalarda hem de rekürren DVT ya da PE önlenmesinde günde tek doz 20 mg XARELTO ile tedavi edilen hastalarda kanama olayları hastalarm yaklaşık %22.7'sinde, anemi ise yaklaşık %1.8'inde ortaya çıkmıştır. İnme ve sistemik embolizm önlenmesi için tedavi edilen hastalarda her tür ve şiddetteki kanama olayı 28/100 hasta yılı ve anemi olayı 2.5/100 hasta yılı oram ile bildirilmiştir,
XARELTO için şiddetli kanamaya sekonder olarak ortaya çıktığı bilinen hipoperfüzyona bağlı kompartman sendromu ve renal yetmezlik gibi komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir antikoagülan verilen hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.
XARELTO kullanımında bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda özetlenmektedir. İstenmeyen etkiler, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100) seyrek (>1/10000 ila <1/1000), ve bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.
Kan ve Lenf Sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)
Yaygın olmayan: Trombositemi'^ (trombosit sayısı artışı dahil)
Kardiyak hastalıklar
Yaygın; Taşİkardi
Göz hastalıkları
Yaygın: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Gastrointestinal sistem kanaması (dişeti ve rektal kanama dahil), gastrointestinal ve abdominal ağn, dispepsi, bulantı, konstipasyon'^, diyare, kusma^.
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Ateş'^, perİferİk ödem, genel kuvvet ve enerji azalması (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygın olmayan: İyi hissetmeme (halsizlik dahil), lokalize Ödem^
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon anormalliği Seyrek: Sanlık
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyorij alerjik dermatit
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygın: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon
Yaygın olmayan: Yara yeri sızıntısı"^
Araştırmalar
Yaygın: Transaminaz artışı
Yaygın olmayan: Bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışı^, LDH artışı'^, lipaz artışı^ amilaz artışı^, GGT artışı^
Seyrek: Konjuge bilirubin artışı (ALT artışı ile birlikte ya da değil)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın: Ekstremite ağrısı^
Yaygın olmayan: Hemartroz Seyrek: Kas kanaması
Bilinmeyen: Kanamaya sekonder kompartman sendromu
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş dönmesi, baş ağrısı, senkop Yaygın olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama
Böbrek ve idrar hastalıkları
Yaygın: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menoraji
^ dahil)
Yaygın olmayan: Renal yetmezlik^ (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)
Bilinmeyen: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olmaya yetecek ölçüde kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği
Solunum sistemi hastalıkları
Yaygın: Epistaksis Yaygın olmayan: Hemoptizi
Deri ve deri altı doku hastalıktan
Yaygın: Kaşıntı (yaygın olmayan jeneralize kaşmtı dahil), döküntü, ekimoz Yaygın olmayan: Ürtiker, deri ve derialtı kanaması
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Hipotansiyon, hematom
Bilinmeyen: Perkutan girişim ardından oluşan psödoanevrizma*
^: majör ortopedi ameliyatı sonrası gözlenmiştir;
: VTE tedavisinde <55 yaş kadınlarda çok yaygın olarak gözlenmiştir.
ortopedik ameliyat geçiren hastalarda, derin ven trombozu (DVT) için ve tekrarlayan DVT ve PE'nin önlenmesi için tedavi edilen hastalarda veya inme ve sistemik embolinin engellenmesi için tedavi edilen hastalarda ortaya çıkmıştır.
Ek olarak, diğer klinik çalışmalarda, perkütan müdahale sonrasmda vasküler
psödoanevrizma oluşumu bildirilmiştir.
Seçilmiş advers reaksiyonlarm tanımı
Farmakolojik etki mekanizmasma bağlı olarak, XARELTO posthemorajik anemi ile sonuçlanabilecek, herhangi bir doku ve organda açık ya da gizli kanama riskinde artışla ilişkili olabilir. Kanama riski kontrol altında olmayan şiddetli arteriyel hipertansiyonu olan ve/veya eşzamanlı olarak hemostazı etkileyen ilaçlar almakta olan hastalar gibi belirli hasta gruplannda artabilir (bkz, bölüm “4,4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”)- Bulgular, semptomlar ve ciddiyet (olası bir fatal sonlanım dahil), kanamanın ve/veya aneminin yerleşimi ve derecesi ya da boyutuna göre değişecektir (bkz. bölüm “4.9 Doz aşımı ve tedavi si-Kanamanın kontrolü'').
Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal
kanama, genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Gİzli kanama tespitinde yeterli klinik incelemeye ek olarak, hemoglobin/hematokrit laboratuvar testlerinin yapılmasının değerli olabileceği kabul edilmektedir. Kanama riski belirli hast
