KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ZOFER® 4 mg/ 2 mİ Enjeksiyonluk Solüsyon İçeren Ampul
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Herbir ampulde
Ondansetron hidroklorür dihidrat 5,000 mg (4 mg Ondansetron baza eşdeğer)
Yardımcı maddeler:
Sodyum sitrat 0,5 mg
Sodyum klorür 18,0 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Ampul.
Berrak, renksiz çözelti içeren ampul
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ZOFER, sitotoksik kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmaların tedavisinde, ayrıca post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisinde de endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Kemoterapi ve radyoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma:
Kanser tedavisinin emetojenik potansiyeli, uygulanan kemoterapi kombinasyonlarının dozlarına ve kullanılan radyoterapi rejimlerine göre değişir. ZOFER 'in aynı zamanda uygulama ve dozaj esnekliği sağlayan oral tablet formları da mevcuttur. Kemoterapi ile indüklenmiş bulantı ve kusması olan yetişkinlerde düşük IV doz rejimi (4 saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tek doz IV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır.
Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:
Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi alan hastalara ZOFER oral veya intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Düşük IV doz rejimi (4 saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir; 30 saniyeden az olmamak üzere tedaviden hemen önce yavaş intravenöz enjeksiyon şeklindedir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tek doz IV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır. İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezisten korunmak için, ilk gün uygulanan tedaviyi takiben, oral ZOFER tedavisi önerilir.
Yüksek derecede emetojenik kemoterapi:fiz
yolojik veya diğer geçimli olduğu infüzyon sıvıları ile seyreltilmeli ve 15 dakikadan az olmamak üzere infüzyon şeklinde verilmelidir.
Yüksek derecede emetojenik kemoterapinin yönetimi için, 30 saniyeden az olmamak üzere kemoterapiden hemen önce uygulanan 8 mg'lık yavaş intravenöz enjeksiyonu veya intramüsküler enjeksiyonu takiben 2 ila 4 saat ara ile ilave iki 8 mg'lık intravenöz doz veya 24 saate kadar 1 mg/saat devamlı infüzyon şeklinde verilebilir. Dozaj rejiminin seçimi uygulanan tedavinin emetojenik potansiyeline (kusma ve bulantı meydana getirme şiddetine) göre yapılmalıdır. Aşın derecede emetojenik kemoterapide, ZOFER 'in etkisi kemoterapiden önce 20
mglık
tek bir intravenöz deksametazon sodyum fosfat dozunun ilavesiyle artınlabilir. İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezisten korunmak için, ilk gün uygulanan tedaviyi takiben oral ZOFER tedavisi önerilir.
Postoperatif bulantı ve kusma:
Post-operatif bulantı ve kusmayı önlemek için ZOFER oral, intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Önerilen ZOFER enjeksiyon dozu anestezi indüksiyonunda intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde tek doz 4 mg'dır. Başlamış post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisinde tek doz 4 mg intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanır.
Uygulama şekli:
İntramüsküler veya intravenöz yoluyla verilir.
özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Günlük dozaj, dozaj sıklığı ve uygulama yolunda değişiklik yapmaya gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Orta derecede şiddetli veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ZOFER klerensi önemli derecede azalır ve serum yanlanma ömrü önemli derecede uzar. Böyle hastalarda günlük toplam doz 8 mg'ı aşmamalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
KNBK (sitotoksik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusma- 6 aydan 17 yaşa kadar) için doz, vücut yüzey alanı (VYA) ya da ağırlığa göre hesaplanabilir. Pediatrik klinik çalışmalarda, ondansetron 25-50 mİ serum fizyolojik ya da diğer geçimli infüzyon sıvılarında seyreltilerek infüzyon halinde uygulanmıştır ve infüzyon en az 15 dakikada yapılmıştır.
VYA ile dozlama
Ondansetron 5 mg/m
2 i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır, i.v. doz 8 mg'ı geçmemelidir. Oral doz 12 saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir (Tablo 1). Yetişkin dozları aşılmamalıdır.
Tablo 1. VYA'na göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)
VYA | 1. Gün | 2-6. Gfinler |
<0.6 m2
| 5 mg/m2 i.v. + 12 saat sonra 2 mg şurup
| Her 12 saatte bir 2 mg şurup
|
>0.6 m2 ila <1.2 m2
| 5 mg/m2 i.v. + 12 saat sonra 4 mg şurup veya tablet
| Her 12 saatte bir 4 mg şurup ya da tablet
|
>1.2 m2
| 5 mg/m2 i.v. veya 8 mg i.v. + 12 saat sonra 8 mg şurup veya tablet
| Her 12 saatte bir 8 mg şurup ya da tablet
|
Vücut ağırhğma göre doz hesaplama
Ondansetron 0,15 mg/kg i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır, i.v. doz 8 mg'ı aşmamalıdır. Birinci gün, dozu 4 saatlik ara ile 2 i.v. doz verilebilir. Oral doz 12
saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir (Tablo 2). Yetişkin dozları aşılmamalıdır.
Tablo 2. Vücut ağırlığına göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)
Vücut ağırkğı | 1. Gün | 2-6. Günler |
< 10 kg
| Her dört saatte bir, 3 doza kadar 0.15 mg/kg
| Her 12 saatte bir 2 mg şurup
|
> 10 kg
| Her dört saatte bir, 3 doza kadar 0.15 mg/kg
| Her 12 saatte bir 4 mg şurup ya da tablet
|
Postoperatif bulantı ve kusma (1 aydan 17 yaşa kadar):
iki yaşm altındaki çocuklarda post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisinde ZOFERin kullanımı ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.
Pediyatrik hastalarda post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde genel anestezi altındaki cerrahi uygulamalarda, ondansetron yavaş i.v. enjeksiyonu olarak (30 saniyeden az değil) maksi
mum
4 mg'a kadar 0.1 mg/kg dozunda anestezi başlangıcından önce ya da sonra veya cerrahi operasyon sonrasında uygulanabilir.
Geriyatrik popfilasyon:
Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:
ZOFRAN, 65 yaşm üzerindeki hastalarda iyi tolere edilmiştir ve dozajında, dozaj sıklığında ve uygulama yolunda değişiklik yapmak gerekmez.
Postoperatif bulantı ve kusma:
Yaşlılarda, post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve tedavisinde ZOFER'in k
ullanımı
ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır. Ancak kemoterapi alan 65 yaşm üstündeki hastalarda iyi tolere edilmiştir.
Diğer:
Zayıf spartein/debrisokin metabolizması olan hastalar:hastalarda
tekrarlanan dozlar genel popülasyondan farklı olmayan ilaç düzeyleri verecektir. Günlük dozajda değişiklik gerekmez.
Özel hazırlama talimatları
Ampul formülasyonlan korumalı değildir ve sadece bir kez kullanılmalıdır, açtıktan hemen
sonra enjekte ya da dilüe edilmelidir, beklemiş çözeltiler dökülmelidir.
Ondansetron enjeksiyon ampulleri otoklav işlemine tabi tutulmamalıdır.
İntraverıöz sıvılarla geçimliliği:
Ondansetron enjeksiyon ancak tavsiye edilen infüzyon sıvıları ile karıştırılmalıdır. İntravenöz çözeltiler "iyi farmasötik pratik" usullerine uygun olarak infüzyon zamanında hazırlanıp bekletilmeden kullanılmalıdır. Bununla beraber, ondansetron enjeksiyonun oda temperatüründe (25°C'nin altında), fluoresan ışığı altında veya bir soğutucuda aşağıdaki intravenöz infüzyon çözeltileri ile birlikte 7 gün stabil olduğu gösterilmiştir:
Sodyum Klorür İntravenöz infüzyonu BP % 0.9 a/h,
Glukoz İntravenöz infüzyonu BP % 5 a/h,
O Mannitol intravenöz infüzyonu BP % 10 a/h,
Ringers intravenöz infüzyonu,
Potasyum Klorür
%
0.3 a/h ve Sodyum Klorür % 0.9 a/h intravenöz İnfüzyonu BP,
Potasyum Klorür % 0.3 a/h ve Glukoz % 5 a/h intravenöz İnfüzyonu BP.
Polivinil klorid infüzyon torbalan ve polivinil klorid uygulama setleri ile geçimlilik çalışmaları yapılmıştır. Polietilen infüzyon torbalarında ve tip 1 cam şişelerde de yeterli stabilite sağlanacağı düşünülmektedir. Ondansetron çözeltilerinin % 0.9 a/h sodyum klorürde veya % 5 a/h glukoz çözeltilerinde polipropilen şırıngalarda stabil olduğu gösterilmiştir.
Geçimli olduğu diğer infüzyon çözeltileri ile seyreltilmiş ondansetron infüzyonunun polipropilen şırıngalarda stabil olacağı düşünülmektedir.
K*/ Not:
İnfüzyon sıvıları ile ZOFRAN enjektabl karışımları hazırlandıktan sonra uzun süre saklanmak istendiğinde, karıştırma işlemi uygun aseptik koşullarda yapılmalıdır.
Diğer ilaçlarla geçimliliği:dan
tavsiye edildiği üzere sulandırılır ve beş dakika boyunca intravenöz bolus enjeksiyon şeklinde verilir. Doksorubisin:10-100 mg dozlarda her 10 mg doksorubisine 5 mİ olacak şekilde Enjeksiyonluk Su BP ile üreticisi tarafından tavsiye edildiği şekilde sulandırılır, intravenöz bolus enjeksiyon şeklinde 5 dakikada verilebilir. Deksametazon: ^ Deksametazon sodyum fosfat 20 mg yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde 2-5 dakika süreyle geçimli olduğu 50-100 mİ infiizyon sıvısında seyreltilmiş 8 veya 16 mg ondansetronu yaklaşık 15 dakikada veren infiizyon setinin Y kısmından verilebilir. Deksametazon sodyum fosfat ve ondansetronun geçimliliği, bu ilaçlan aynı verme setinden 32 mikrogram -2.5 mg/ml deksametazon sodyum fosfat ve 8 mikrogram - 1 mg/ml ondansetron konsantrasyonlarında verilerek gösterilmiştir.
Ampul açma talimatları
Ampuller OPC (Tek Kırma Noktası) açma sistemi ile donatılmışlardır ve aşağıdaki talimatlar doğrultusunda açılmalıdırlar:
¦ Ampulü, resim 1 'de gösterildiği gibi alt kısmından tutunuz C/ ¦ Resim 2'de gösterildiği gibi diğer elinizin başparmağım ampuldeki renkli noktaya
bastırınız
Şekil 2
4.3. Kontrendikasyonlar
İlacın bileşimindeki maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır.
Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyardan ve önlemleri
Diğer selektif 5-HT3 reseptör antagonistlerine karşı aşın duyarlılık gösteren hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir.
Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığım uzatmaktadır (bkz. Klinik Farmakoloji) Ayrıca, ondansetron kullanan hastalarda pazarlama sonrası Torsades de Pointes vakaları bildirilmiştir.Konjenital uzun QT sendromu bulunan hastalarda ondansetron kullanımından kaçınınız. Ondansetron, elektrolit anomalileri, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmisi bulunan hastalarda, QT uzaması olan veya QT uzaması gelişebilecek
hastalardauzamasına
ya da elektrolit anomalilerine sebep olan diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli şekilde uygulanmalıdır.
Hipokalemi ve hipomagnezemi, ondansetron uygulaması öncesinde düzeltilmelidir.
Ondansetronun kalın barsaktan geçiş süresini uzattığı bilindiğinden, subakut barsak obstrüksiyonu belirtileri olan hastalar ondansetron uygulamasından sonra izlenmelidir.
Adenotonsillektomi ameliyatları olan hastalarda bulantı ve kusmaları ondansetron ile önlemek
gizlikanamalar
ı maskeleyebilir. Bundan dolayı, böyle hastalar ondansetron sonrası dikkatle takip edilmelidir.
Hepatotoksik kemoterapi gören pediyatrik hastalarda ondansetron kullanılırken hepatik işlevler yakından izlenmelidir.
Her 2 ml'de 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Yaygın olarak birlikte uygulandığı ilaçların metabolizmasını artırdığına veya önlediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Spesifik çalışmalar ondansetronun alkol, temazepam, furosemid, tramadol ve propofol ile birlikte uygulandığında farmakokinetik olarak etkileşmediğini göstermektedir.
Ondansetron multipl hepatik sitokrom P-450 enzimleri CYP3A4, CYP2D6 ve CYP1A2 tar
afından
metabolize olur. Bu metabolik enzimlerin ondansetronu metabolize etmedeki çeşitliliğinden dolayı, enzim inhibisyonu ya da bir enzimin düşük aktivitesi (örn, CYP2D6 genetik bozukluğu) normal olarak diğer enzimler tarafından telafi edilmektedir ve ondansetron atılımında veya doz gereksiniminde çok az değişikliğe neden olmakta ya da herhangi bir değişikliğe neden olmamaktadır.
Ondansetronun, QT aralığım uzatan ve/veya elektrolit anomalilerine sebep olan ilaçlarla eş
zamanlı
olarak uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır, (bkz. Uyanlar ve Önlemler)
Ferıitoin, Karbamazepirı ve Rifampisin
CYP3A4'ün potent indükleyicileri (örn, fenitoin, karbamazepin ve rifampisin) ile tedavi edilen hastalarda, ondansetronun klerensi artmıştır ve ondansetronun kan konsantrasyon düzeyleri azalmıştır.
Apomorfin
Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.
Tramadol
Küçük ölçekli ç
alışmalar
dan elde edilen veriler ondansetronun tramadolün analjezik etkisini azalttığım belirtmektedir.
Zoferile QT
ıızamasına
yol açan ilaçların birlikte kullanılması QT uzamasına katkıda bulunur. Zofran ile birlikte kardiyotoksik ilaçların (örn. antrasiklinler) kullanılması aritmi riskini artırabilir.
Özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri yoktur.
Pediyatrik popülasyon
Veri yoktur.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi B'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Ondasetronun, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.
Gebelik dönemi
İnsan hamileliklerinde ondansetronun güvenliliği test edilmemiştir. Deneysel hayvan ç
alışmalar
ında, gebelik ve peri- ve post-natal gelişim sırasında embriyonun ya da fetüsün gelişimini etkileyen doğrudan veya dolaylı zararlı etki gözlemlenmemiştir. Fakat hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar insanlar için her zaman öngörü sağlamadığı için ondansetronun hamilelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Laktasyon dönemi
Araştırmalar ondansetronun emziren hayvanlarda süt ile atıldığım göstermiştir. Bu nedenle, ondansetron alan annelerin bebeklerim emzirmemeleri tavsiye edilir,
i .
w
Veri yoktur.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Psikomotor testlerde ondansetron performansı etkilememiş ve sedasyona neden olmamıştır. Bu tür aktivitelerde ondansetronun farmakolojisinden beklenen zararlı etkiler gözlenmemiştir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:
Çok yaygın >1/10 Yaygın >1/100 ve <1/10 Yaygın olmayan >1.000 ve <1/100 Seyrek >1/10.000 ve <1/1.000 Çok seyrek <1/10.000.
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Çok yaygın, yaygın ve yaygm olmayan olaylar genellikle klinik deney çalışmalarından hesaplanmıştır. Plasebolardaki insidans hesaba katılmıştır. Seyrek ve çok seyrek olaylar genellikle satış sonrası spontan verilerden hesaplanmıştır.
Aşa
ğıdak
i sıklıklar, endikasyon ve formülasyona göre ondansetronun önerilen standart dozlarında hesaplanmıştır. Çocuklarda ve yetişkinlerdeki advers olay profilleri yetişkinlerde görülenlerle karşılaştırılabilirdir.
Bağışıklıksistemi hastalıkları
Seyrek: Bazen ağır olabilen ani aşın duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi dahil)
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygm: Baş ağrısı
C/ Yaygm o
lmay
an: Nöbetler ve hareket bozuklukları (kalıcı klinik sekel kanıtı olmayan, distonik reaksiyonlar, okülojirik krizler ve diskinezi gibi ekstrapiramidal reaksiyonlar dahil) Seyrek: i.v. uygulama boyunca görülen sersemlik (bir çok durumda infüzyon süresi uzatılarak önlenen veya düzelen)
Göz hastalıkları
Seyrek:
Hızlı
intravenöz ondansetron uygulaması sırasında geçici görme bozuklukları (Örn; bulanık görme)
Çok seyrek: Hızlı intravenöz ondansetron uygulaması sırasında geçici körlük Geçici körlük v
akalarınınHastalaralarının
bazılarının kortikal kaynaklı olduğu rapor edilmiştir.
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Aritmiler, göğüs ağrısı (ST segment depresyonu ile birlikte olan veya olmayan), bradikardi
Seyrek: QT uzaması (Torsades de Pointes dahil)
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Hararet veya sıcak basması hissi Yaygın olmayan: Hipotansiyon
Solunum, bozuklukları, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Yaygm olmayan: Hıçkırık
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygm: Konstipasyon
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygm olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik artışlar #
#Genellikle sisplatin ile kemoterapi gören hastalarda bu etkiler gözlenmiştir.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygm: Bölgesel i.v. enjeksiyon yeri reaksiyonları
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
V*/
Belirti ve semptomlar
Ondansetronun aşın dozajı hakkında sınırlı bilgi vardır. Bununla beraber intravenöz olarak 84 mg ve 145 mg alan iki hastada sadece hafif yan etkiler bildirilmiş ve aktif tedavi gerekmemiştir.
Vakaların büyük çoğunluğundaki belirtiler, önerilen dozları alan hastalarda bildirilen belirtilere benzerdir (Bkz: İstenmeyen etkiler).
Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığım uzatmaktadır. Doz aşımı halinde, EKG ile izlenmesi önerilmektedir.
Tedavi
Ondansetron için spesifik bir antidot yoktur. Aşın dozajdan kuşkulanıldığında uygun semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.
Ondansetronun aşın dozda alınması durumunda, apomorfin ve ipeka preparatı kullanımı önerilmez; hasta ZOFRAN'm kendi antiemetik etkisi nedeni ile muhtemelen bu tedaviye cevap vermez.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Selektif 5HT3 reseptör antagonisti ATC kodu: A04AA01
Ondansetron; güçlü, yüksek derecede selektif 5-HT3 reseptör antagonistidir. Kusma ve bulantıyı kontrol altına almaktaki etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi incebağırsakta serotonin (5-HT) salıverilmesine neden olarak 5-HT3 reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksini başlatırlar. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder.
Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyı artırabilir. Bundan dolayı, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniyle meydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik ve merkezi s
inir
sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki 5-HT3 reseptörlerim bloke etmesinden ileri gelmektedir.
Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir.
Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarım değiştirmez.
QT Uzaması
Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü bir çapraz geçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron dozlan, 15 dakikalık intravenöz infuzyonla uygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32 mg),
başlangıca göre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalama fark (%90 CI üst srnın) 19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıca göre düzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sının) 5,8 (7,8) msn idi. Bu çalışmada, 480 msn'den büyük bir QTcF ölçümü ve 60 msn'den büyük bir QTcF uzaması oluşmamıştır.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Emilim:
Ondansetronun intramüsküler veya intravenöz uygulamasını takiben sistemik maruz kalma düzeyleri eşdeğerdir.
Dağılım:
Ondansetronun oral, intramüsküler veya intravenöz dozu takiben dağılımı benzerdir. Kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 140 litredir. 4 mg ondansetron intravenöz infiizyon şeklinde 5
dakikada
verildiğinde doruk plazma konsantrasyonları 65 ng/ml'dir. 4 mg intramüsküler enjeksiyonu takiben 10 dakika içinde 25 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır.
Ondansetronun plazma proteinlerine bağlanma derecesi yüksek değildir (%70-76). Ondansetron dağ
ılımında
cinsiyete bağlı farklılıklar görülmüştür. Kadınlarda dağılım hacmi daha düşüktür.
Bivotransformasvon:
Ondansetron sistemik dolaşımdan, çeşitli enzimatik yolaklar aracılığıyla başlıca hepatik metabolizma ile uzaklaştınlır. CYP2D6 enzimi eksikliğinin (debrisokin polimorfizmi) ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur.
Eliminasvon:
Terminal eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Verilen dozun %5'den azı idrarla değişmeden atılır. Tekrarlayan dozlarda ondansetronun farmakokinetik özellikleri değişmez.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet:
Kadınlarda oral dozu takiben emilim daha hızlı ve fazladır; sistemik klerens ve dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanan) azdır.
Çocuklar ve Gençler (1 avdan 17 vasa kadar):
1-4 aylık pediatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klerens 5-24 aylık (n=22) hastalardakinden, yakşalık %30 daha azdır fakat 3-12 yaşlarındaki hastalarla karşılaştırılabilirdir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki yan ömür 5-24 aylık hastalardaki 2.9 saat ve 3-12 yaş aralığı ile karşılaştınldığında ortalama 6.7 saat olarak rapor edilmiştir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parameterelerdeki farklılıklar ve ondansetron gibi suda çözünebilen ilaçlar için yüksek dağılım hacmi, yenidoğanlardaki ve bebeklerdeki total vücut suyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir.
Genel anestezi altında elektif cerrahi uygulanan 3-12 yaş arası hastalarda ondansetronun klerensinin ve dağılım hacminin mutlak değerleri yetişkin hastalarla karşılaştınldığında azalmıştır. Kilo ve 12 yaş ile iki paremetre de lineer olarak artmış, değerler genç yetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klerens ve dağılım hacmi değerleri vücut ağırlığıyla normale döndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı yaş grubu popülasyonlan arasında benzer olmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı doz uygulaması kompanse eder ve pediyatrik hastalarda sistemik maruziyeti normalize etmede etkilidir.
Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetronun i.v. uygulamasını takiben 1 ay-44 yaş arası 428 kişide (kanser hastalan, cerrahi hastalan ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır. Bu analize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç, çocuklarda ve yetişkinlerdeki ondansetronun sitemik maruziyeti (AUC) yetişkinlerinkiyle kıyaslanabilirdir. Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara oranla daha düşüktür. Klerens kiloya bağlıdır fakat 1-4 aylık bebekler haricinde yaşa bağlı değildir. 1-4 aylık bebeklerde yaşa bağlı klerenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişi sayısının azlığına bağlı doğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur. 6 aydan küçük yaştaki
hastalar
CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)'da sadece tek doz ondansetron alacağından, klinik olarak bağlantılı olan düşük klerens olası değildir.
Yaslılar:
Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yapılan çalışmalarda oral biyoyararlamm ve yanlanma ömründe hafif yaşa bağımlı artış görülmüştür.
Böbrek Yetmezliği:
Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-60 ml/dak.) ondansetronun i.v. uygulamasını takiben hem dağılım hacmi, hem sistemik klerens
azalmasına bağlı olarak eliminasyon yanlanma ömründe hafif, fakat klinik olarak önemsiz bir artış (5.4 saat) meydana gelir. Düzenli hemodiyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaki bir çalışmada (diyaliz aralarında çalışıldı) i.v. uygulamayı takiben ondansetronun farmakokinetiği esas olarak değişmemiştir.
Karaciğer Yetmezliği:
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sistemik klerens azalır, eliminasyon yanlanma ömrü uzar (15-32 saat). Presistemik metabolizmanın azalması nedeniyle oral biyoyararlanım %100'e yaklaşır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Kopyalanmış insan kardiyak iyon kanallarındaki bir çalışmada ondansetronun klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallarım bloke ederek kardiyak repolarizasyonu etkileme potansiyeli olduğu gösterilmiştir.
Sıçanlar ve fareler üzerindeki 2 yıl çalışmalannda, sırasıyla günde lOmg/kg ve 30 mg/kg'a kadar olan oral ondansetron dozlan ile karsinojenik etkiler görülmemiştir. Ondansetron, mutajenite standart testlerine göre mutajenik değildir. Ondansetronun günde 15mg/kg'a kadar olan oral dozlan dişi ve erkek sıçanlarda fertilite veya genel reprodüktif performansı etkilememiştir.
Gebe sıçan ve tavşanlarda, sırasıyla günde 15 mg/kg ve 30 mg/kg oral dozlarda reprodüksiyon ç
alışmalarinsanlar
için her zaman öngörü sağlamadığı için ondansetronun hamilelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sitrik asit Sodyum sitrat Sodyum klorür İnjeksiyonluk su
6.2. Geçimsizlikler
Ondansetron enjeksiyonu başka herhangi bir ilaçla beraber aynı şırınga veya infiizyon ile uygulanmamalıdır.
Ondansetron enjeksiyonu sadece tavsiye edilen solüsyonlarla karıştırılarak yapılmalıdır.
6.3. Raf ömrü
60 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C'nin altında oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklayınız.
6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği
1 Ampul, karton kutuda.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılm
amı
ş olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
ADEKA ilaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.
Necipbey Cad. No. 88
55020-SAMSUN
Tel: (0362) 432 96 85 / 431 60 45-46
Fax: (0362) 431 96 72
8. RUHSAT NUMARASI
178/56
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
04.06.1996
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
