KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
DUERİD 30/2 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Pioglitazon HCl 33,08 mg (30 mg pioglitazona eş değer)
Glimepirid 2 mg
Yardımcı maddeler:
Kroskarmelloz sodyum 7,5 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Beyaz renkli, yuvarlak, bikonveks tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
DUERİD, Tip II Diabetes Mellitus'ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına ya da diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine kullanılır. DUERİD tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (örn: HbAlc azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, DUERİD tedavisi kesilmelidir. Doktorlar uzun süreli tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirmelerinde DUERİD ile sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Tip 2 diyabette antihiperglisemik tedavi etkinlik ve tolerabilite bazında kişiselleştirilmelidir. Uygun doz rejiminin uygulanmaması hipoglisemiye neden olabilir. DUERİD başlangıç dozu hastanın kullandığı mevcut pioglitazon ve/veya sülfonilüre dozuna göre ayarlanmalıdır. Antihiperglisemik ilaçlara daha duyarlı olan hastalar doz ayarlaması süresince dikkatle izlenmelidir. DUERİD tedavisine başladıktan sonra hastalar advers olaylarla ilişkili sıvı tutulumu açısından dikkatle izlenmelidir (Bkz Uyarı ve Önlemler).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

DUERİD günde bir kez günün ilk öğünü ile birlikte alınmalıdır.
Glimepirid monoterapisi gören hastalar:
DUERİD tedavisine olağan pioglitazon başlangıç dozu (günde bir kez 15 mg veya 30 mg) dikkate alınarak günde bir kez 30 mg/2 mg veya 30 mg/4 mg dozda başlanmalı terapötik yanıtın yeterliliği değerlendirildikten sonra doz ayarlaması yapılmalıdır.
Pioglitazon monoterapisi gören hastalar:
DUERİD tedavisine olağan glimepirid (günde 1 kez 1 veya 2 mg) ve pioglitazon (günde bir kez 15 mg veya 30 mg) başlangıç dozu dikkate alınarak günde bir kez 30 mg/2 mg dozda başlanmalı terapötik yanıtın yeterliliği değerlendirildikten sonra doz ayarlaması yapılmalıdır.
Ayrı tabletler halinde pioglitazon ve glimepirid kombinasyon tedavisi gören hastalar: Alınmakta olan pioglitazon ve glimepirid dozuna göre pioglitazon/glimepirid tedavisine günde bir kez 30 mg/2 mg veya 30 mg/4 mg dozda başlanmalıdır. Kombinasyonda 15 mg pioglitazon ile yeterli kontrolün sağlanmadığı hastalara DUERİD tedavisine geçildiğinde hastalar dikkatle izlenmelidir.
Farklı bir sülfonilüre monoterapisi alan veya pioglitazon ile farklı bir sülfonilüre (gliburid, glipizid, klorpropamid, tolbutamid. asetaheksamid) ile kombinasyon tedavisi gören hastalar: Glimepirid ve diğer sülfonilüre ilaçlar arasında kesin bir doz ilişkisi bulunmamaktadır. Bu nedenle glimepiridin maksimum başlangıç dozu 2 mg olduğundan pioglitazon/glimepirid tedavisine günde bir kez 30 mg/2 mg dozda başlanmalı terapötik yanıtın yeterliliği değerlendirildikten sonra doz ayarlaması yapılmalıdır.
DUERİD tedavisine geçildiğinde hipoglisemi gelişimi bakımından hastalar (özellikle de daha uzun yan ömürlü klorpropamid gibi sülfonilüreler ile tedavi sonrasında DUERİD tedavisine geçildiğinde) dikkatle izlenmelidir (1-2 hafta).
Terapötik yanıtın yeterliliğinin değerlendirilmesi için yeterli süre verilmelidir. Tedaviye yanıt tek başına açlık kan glukozu (AKG) yerine uzun süreli glisemik kontrolün daha iyi bir belirteci olan Alo kullanılarak değerlendirilmelidir. Alc son 2-3 aylık glisemiyi yansıtmaktadır. Klinik kullanımda, AKG ile ölçülen glisemik kontrol kötüleşmediği takdirde hastaların Alc'deki değişimin değerlendirilebileceği yeterli bir süre boyunca (8-12 hafta) DUERİD ile tedavi edilmesi önerilmektedir.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

DUERİD'in içeriğindeki etkin maddelerden olan glimepiridin böbrek yetmezliğinde kullanımma ilişkin bilgiler smırlıdır. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalar glimepiridin kan şekerini düşürücü etkisine daha hassas olabilir.
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi >4 mL/dak) pioglitazon için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Diyalizdeki hastalara ilişkin yeterli bilgi bulunmadığından DUERİD bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

DUERİD karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Tüm hastalarda DUERİD tedavisine başlanmadan önce ve tedavi süresince aralıklı olarak karaciğer enzimlerinin izlenmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altı çocuk ve ergenlerde DUERİD kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülin ile birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozla başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaş arttırılmalıdır

(Bkz. bölüm 4.4 Sıvı retansiyonu ve kalp yetersizliği).
Başlangıç dozu, doz artırımları ve idame dozu hipoglisemi reaksiyonlarının önlenmesi için dikkatle ayarlanmalıdır. Bu hastalarda tedaviye 1 mg glimepirid ile başlanmalıdır. Tedavi başlangıcında ve müteakip doz artınmlarmda hasta hipoglisemi yönünden dikkatle takip edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

DUERİD aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:
• Pioglitazona, glimepiride, diğer sülfonilürelere veya sülfonamidlere ya da DUERİD tabletin bileşenlerinden birine karşı aşırı duyarlılık
• Kalp yetmezliği veya kalp yetmezliği öyküsü (NYHA Sınıf I-IV) olan hastalarda
• Karaciğer yetmezliği (Bkz. 4.2. Özel popülasyonlar)
• Gebe kadınlarda
• Emziren kadınlarda
• İnsüline bağımlı diabetes mellitus (Tip 1) (örn. Ketoasidoz öyküsü bulunan diyabetlilerin tedavisi)
• Diyabetik ketoasidoz
• Diyabetik prekoma veya koma tedavisi
• Aktif mesane kanseri veya mesane kanseri hikayesi
• Nedeni araştırılmamış makroskopik hematüri

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.

İnsülin ile birlikte sadece metforminin kontrendike olduğu durumlarda sıkı kontrol altında kullanılabilir.

Pioglitazon
Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği
Pioglitazon kalp yetmezliğini alevlendirebilecek ya da hızlandırabilecek sıvı retansiyonuna yol açabilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından en az bir risk faktörü bulunan hastalar (örn. daha önceden miyokard infarktüsü ya da semptomatik koroner arter hastalığı) tedavi edilirken, hekimler mevcut en düşük doz ile başlamalı ve dozu kademeli olarak artırmalıdır. Hastalar ve özellikle kardiyak rezervi azalmış olanlar, kalp yetmezliği belirti ve semptomlan, kilo alımı veya ödem yönünden gözlenmelidir. İlaç pazara verildikten sonra, pioglitazonun insülin ile kombine olarak kullanılması durumunda ya da önceden kardiyak yetmezlik öyküsü bulunan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir.
Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında ya da kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında hastalar kalp yetmezliği, kilo artışı ve ödem belirti ve semptomlan açısından gözlenmelidir. Sıvı retansiyonu ile ilişkili olduklarından insülin ve pioglitazonun birlikte uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Eğer kardiyak durumda herhangi bir bozulma ortaya çıkarsa pioglitazon tedavisi sonlandırılmalıdır.
Tip 2 diabetes mellitus ve daha önceden majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile bir kardiyovasküler sonuç çalışması yapılmıştır. Mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye 3.5 yıla kadar uzanan süreyle pioglitazon ya da plasebo ilave edilmiştir. Bu çalışma, kalp yetmezliği bildiriminde bir artış olduğunu göstermiştir, ancak bu durum bu çalışmada bir mortalite artışına yol açmamıştır. 75 yaş üzerindeki hastalardaki sınırlı deneyim nedeniyle bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.
Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi:
Pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna ilişkin seyrek bildirimler mevcuttur (bkz. bölüm 4.8). Bu nedenle, pioglitazon ile tedavi edilen hastaların karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Tüm hastalann pioglitazon ile tedaviye başlanmadan önce karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Başlangıçta yükselmiş karaciğer enzim düzeyleri (ALT >normal üst sınırın 2.5 katı) ya da başka bir karaciğer hastalığı bulgusu olan hastalarda pioglitazon tedavisine başlanmamalıdır.
Pioglitazon tedavisine başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Eğer pioglitazon tedavisi sırasında, ALT düzeyleri normal üst sınırın 3 katına kadar yükselirse karaciğer enzim düzeyleri bir an önce yeniden değerlendirilmelidir. Eğer ALT düzeyleri normal üst sınınn 3 katında kalırsa tedavi kesilmelidir. Eğer herhangi bir hastada, açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağnsı, halsizlik, anoreksi ve/veya koyu idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar ortaya çıkarsa, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada pioglitazon tedavisine devam edip etmeme kararı laboratuvar sonuçları elde edilinceye kadar klinik olarak değerlendirilmelidir. Eğer sarılık gözlenirse ilaç tedavisine son verilmelidir.
Kınk riski:
Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda kınk insidansının arttığı görülmüştür. Bu hastalar, plasebo ya da aktif farklı bir ilaç grubu ile kıyaslandığında bu kınklarm çoğunluğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fıbula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerini içerdiği saptanmıştır. Artmış kırık riskleri erkeklerde gözlenmemektedir.
3.5 yıla kadar olan tedavi süresince 8100 pioglitazon ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen hastanın kullanıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kınğı advers olay raporlarının analizinde kadınlarda kemik kınğı insidansmda artış görülmüştür.
Pioglitazon kullanan kadınların %2.6'sında, karşılaştırılan ilaçla tedavi edilen kadınlarınsa %1.7'sinde kırık gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık görülme sıklığında, karşılaştınlan ilaçlar ile tedavi edilenlere göre artış görülmemiştir (sırasıyla %1.3, %1.5).
Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1.9 kınk/ 100 hasta yılı iken, karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise 1.1 kırık/ 100 hasta yılı olarak hesaplanmıştır.
3.5 yıl süreli kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın hastaların 44/870 (% 5.1; 100 hasta yılı başına 1.0 kınk)'ünde kırık görülürken, karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran 23/905 (%2.5; 100 hasta yılı başına 0.5 kırık)'dir. Pioglitazon (% 1.7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştınlan ilaç (% 2.1) ile kıyaslandığında kınk oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.
Kınk riski pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda uzun süreli olarak dikkate alınmalıdır.
Kilo artışı:
Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda birlikte olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kanıtı ortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda kilo artışı kalp yetmezliğinin bir semptomu olabilir, bu nedenle kilo yakinen izlenmelidir. Diyetin kontrol edilmesi diyabet tedavisinin bir bölümünü oluşturur. Hastalann kalori kontrollü bir diyete kesinlikle uymalan önerilmelidir.
Hematoloji:
Pioglitazon ile tedavi sırasında hemodilüsyon ile uyumlu şekilde ortalama hemoglobinde (%4 bağıl düşüş) ve hematokritte (%4.1 bağıl düşüş) küçük bir düşüş olmuştur. Benzer değişiklikler, pioglitazon ile karşılaştırmalı çalışmalarda, metformin ile (hemoglobinde %3-4 ve hematokritte %3.6-4.1 göreceli düşüş) ve daha az oranda sülfonilüre ve insülin ile (hemoglobinde %l-2 ve hematokritte %1- 3.2 göreceli düşüş) tedavi edilen hastalarda da görülmüştür.
Hipoglisemi:
Artmış insülin duyarlılığı nedeniyle ikili ya da üçlü oral tedavi şeklinde sülfonilüre ile birlikte pioglitazon kullanan ya da insülin ile ikili tedavi gören hastalar doza bağlı hipoglisemi açısından risk altında olabilir ve bu durumda sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılmasına gerek duyulabilir.
Göz hastalıkları:
Pazarlama sonrasında, pioglitazon da dahil olmak üzere tiazolidindionlar ile azalmış görme keskinliği ile birlikte yeni gelişen ya da var olan diyabetik maküler ödemin kötüleşmesi olaylan bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda eşzamanlı olarak periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazonun maküler ödem ile doğrudan ilişkisi olup olmadığı kesin olmamakla birlikte ilacı reçeteleyen doktorlar hastaların görme keskinliği ile ilgili rahatsızlık bildirmeleri olasılığına karşı dikkatli olmalıdır ve hasta uygun oftalmolojik muayeneye yönlendirilmelidir.
Yaşlılar:

İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında dikkatle değerlendirilmelidir.
Mesane kanseri:
Pioglitazonla yapılan klinik çalışmalann bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka/ 12506 hasta, 0.15%), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/l 0212 hasta/0.07%) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2.64 (%95 güven aralığı 1.11-6.31. P=0.029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 hastada (%0.06), kontrol gruplannda 2 hastada (%0.02) görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalanndaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.
Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapotik ajanlara maruz kalınması örneğin, siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.
Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlanna bilgi vermeleri önerilmelidir.
Diğerleri:
insülin etkisinin artması sonucu olaraic, pioglitazon tedavisi polikistik över sendromu olan hastalarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir. Bu hastalar gebelik riski altmda olabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkmda olmalı ve eğer bir hasta gebe kalmak istiyorsa ya da gebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.6).
Pioglitazon. sitokrom P4502C8 inhibitörlerinin (örneğin gemfibrozil) ya da indükleyicilerinin (örn. rifampisin) eş zamanlı uygulanması sırasında dikkatle kullanılmalıdır. Glisemik kontrol yakından izlenmelidir. Önerilen pozoloji içerisinde pioglitazon dozunun ayarlanması ya da diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5).
Glimepirid
İstisnai stres durumlarında (örneğin travma, cerrahi, ateşli enfeksiyonlar) kan glukozu regülasyonu bozulabilir ve iyi metabolik kontrolün sağlanması için geçici olarak insüline geçiş gerekli olabilir.
Tedavinin ilk haftalarında hipoglisemi riski artabilir ve bu durum özellikle yakın takip yapılmasını gerektirebilir.
Hipoglisemiyi destekleyen faktörler:
• Hastanın iletişim isteksizliği ya da (yaşlı hastalarda daha sık olarak) yetersizliği,
• Beslenme yetersizliği, düzensiz öğün aralıkları veya öğün atlama,
• Fiziksel egzersiz ile karbonhidrat alımı arasında dengesizlik,
• Diyette değişiklikler,
• Alkol tüketimi, özellikle öğün atlama ile bir arada olan,
• Böbrek fonksiyon bozukluğu,
• Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu,
• Glimepirid doz aşımı,
• Karbonhidrat metabolizmasını etkileyen kompanse edilmemiş belirli endokrin sistem bozuklukları veya hipoglisemi karşı düzenlemesi (tiroid fonksiyonlarının belirli bazı bozukluklarında ve ön hipofız veya kortikoadrenal yetmezliği örneğindeki gibi),
• Belirli diğer bazı ilaçlarla birlikte uygulama (bkz. bölüm 4.5),
• Herhangi bir endikasyon olmadığında glimepirid ile tedavi.
Eğer hipoglisemi için bu gibi risk faktörleri mevcut ise, glimepiridin dozaj mm ayarlanması veya tedavinin bütünüyle değiştirilmesi gerekebilir. Bu durum tedavi sırasmda başka hastalığm ortaya çıkması veya hastanın yaşam tarzının değişmesi durumunda da geçerlidir.
Hipoglisemi semptomları vücudun adrenerjik karşı düzenlemesine bağlı regülasyonu yansıtır ve hipogliseminin kademeli olarak meydana geldiği durumlarda hafif olabilir ya da hiç ortaya çıkmayabilir. Yaşlılarda otonom nöropati varsa ya da hasta birlikte beta-blokörler, klonidin. rezerpin, guanetidin veya diğer sempatolitik ilaçları kullanıyorsa, hipoglisemi semptomları hafif olabilir ya da hiç ortaya çıkmayabilir.
Hipoglisemi semptomları arasında baş ağrısı, aşırı açlık, bulantı, kusma, halsizlik, uyku hali, uyku bozukluğu, huzursuzluk, saldırganlık, konsantrasyon bozukluğu, dikkat ve tepki zamanında bozulma, depresyon, konfıizyon, konuşma ve görme bozukluklan, afazi, tremor, paraziler, duyu bozuklukları, baş dönmesi, güçsüzlük, otokontrol kaybı, deliryum, serebral konvülsiyonlar, somnolans ve bilinç kaybı sayılabilir. Ayrıca terleme, nemli deri, anksiyete, taşikardi, hipertansiyon, çarpıntı, angina pektoris ve kardiyak aritmi gibi adrenerjik ters-regülasyon belirtileri olabilir.
Ağır hipoglisemi atağı tablosu inme tablosuna benzeyebilir. Semptomlar hemen karbonhidrat (şeker) alımı ile neredeyse her zaman vaktinde kontrol edilebilir. Yapay tatlandırıcılar etkisizdir.
Diğer sülfonilürelerden bilindiği üzere başlangıçta alınan başarılı önlemlere rağmen, hipoglisemi tekrar ortaya çıkabilir. Bu nedenle hastanın yakın gözlem altında tutulması gerekir.
Şiddetli hipoglisemi acil tedaviyi, bir doktor tarafindan takibi ve bazı durumlarda hastanede tedaviyi gerektirir.
G6FD-eksikliği olan hastaların sülfonilürelerle tedavi edilmesi hemolitik anemiye neden olabilir. Glimepirid sülfonilüre smıfina dahil olduğundan, G6FD-eksikliği olan hastalarda kullanılırken dikkatli olunması ve bu hastalarda sülfonilüre sınıfindan olmayan alternatif bir ilacın kullanımının düşünülmesi gerekir.
Sodyum uyarısı
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yedi gün boyunca günde bir kez oral yoldan eş zamanlı olarak pioglitazon (45 mg) ve bir sülfonilüre (5 mg glipizid) verilmesi glipizidin kararlı durum farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir. Glimepirid ve glipizidin metabolik yolakları benzerdir ve her ikisinde de CYP2C9 aracılık eder, dolayısıyla pioglitazon ve glimepirid arasında bir ilaç-ilaç etkileşimi olması olası değildir. DUERİD ile spesifik farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır.
Pioglitazon
Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığını göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımıyla sülfonilürenin farmakokinetik özelliklerinin etkilenmediği görülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalar, başlıca indüklenebilir sitokromlar olan sitokrom P4501A, P4502C8/9 ve P4503A4'ün indüksiyonunu düşündürmemektedir.

In vitro

çalışmalar sitokrom P450'nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon göstermemiştir. Bu enzimler ile metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin. kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir.
Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P4502C8'in bir inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun eğri altı alan (EAA) değerinin 3 kat artmasına neden olduğu bildirilmiştir. Doza bağlı advers olaylar artabileceğinden, eş zamanlı olarak gemfibrozil uygulandığı takdirde pioglitazon dozunun azaltılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Pioglitazonun rifampisin (sitokrom P4502C8'in bir indükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun EAA değerinin %54 oranında düşmesine neden olduğu bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak rifampisin uygulandığı takdirde pioglitazon dozunun artıniması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Glimepirid
Glimepirid ile elde edilen deneyimlere ve diğer sülfonilüreler hakkında bilinenlere dayanarak aşağıdaki etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır.
Glimepirid, sitokrom P450 2C9 (CYP2C9) tarafından metabolize edilir. Glimepirid, CYP2C9 indükleyicileri (örn. Rifampisin) veya inhibitörleri (örn. Flukonazol) ile birlikte uygulandığında bu durum dikkate alınmalıdır.
Glimepiridin kan glukozunu düşüren etkisinin artması (böylece örneğin hipoglisemi) aşağıdaki ilaçlarla alındığında oluşabilir.
insülin ve diğer oral antidiyabetikler, ADE inhibitörleri, anabolik steroidler ve erkek seks hormonlan, kloramfenikol, kumarin deriveleri, siklofosfamid, disopiramid, fenfluramin, feniramidol, fıbratlar, fluoksetin, guanetidin, ifosfamid, MAO inhibitörleri, mikonazol, flukonazol, paraaminosalisilik asit, pentoksifılin (yüksek doz parenteral), fenilbutazon, azapropazon, oksifenbutazon, probenesid, kinolonlar, salisilatlar, sülfınpirazon, klaritromisin, sülfonamid antibiyotikler, tetrasiklinler, tritokualin, trofosfamid.
Glimepiridin kan glukozunu düşüren etkisinin azalması, böylece kan glukozu seviyesinin yükselmesi aşağıdaki ilaçlarla alındığında oluşabilir.
Asetazolamid, barbitüratlar, kortikosteroidler, diazoksit, diüretikler, epinefrin (adrenalin) ve diğer sempatomimetikler, glukagon, laksatifler, nikotinik asit (yüksek dozlarda), estrojenler ve progestojenler, fenotiyazinler, fenitoin, rifampisin, tiroid hormonlan.
H2 antagonistleri, beta blokörler, klonidin ve rezerpin kan şekerini düşürücü etkinin artmasına ya da zayıflamasına yol açabilir.
Beta-blokörler, klonidin, guanetidin ve rezerpin gibi sempatolitik ilaçların etkisi altında, hipoglisemiye karşı adreneıjik karşı düzenleme (adrenerjik refleks) belirtileri azalmış olabilir ya da hiç olmayabilir.
Akut veya kronik alkol alımı, glimepiridin kan şekerini düşürücü etkisini önceden tahmin edilemeyen bir biçimde artırabilir ya da zayıflatabilir.
Glimepiridle kumarin türevlerinin etkisi artabilir ya da azalabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İnsülin etkisinin artması sonucu olarak, DUERİD tedavisi polikistik över sendromu olan hastalarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir. Bu hastalar gebelik riski altında olabilirier. Hastalar gebelik riskinin farkında olmalı ve eğer bir hasta gebe kalmak istiyorsa ya da gebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadıriar.

Gebelik dönemi

DUERİD'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya/embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Yapılan hayvan çalışmalarında pioglitazonun fetal büyümeyi engellediği belirgindir. Bu, pioglitazonun gebelikteki matemal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına ve böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır. Bu tür bir mekanizmanın insanlardaki önemi iyi bilinmemektedir.
DUERİD gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

DUERİD'in emziren annelerde kullanımına ilişkin çalışma bulunmamaktadır. Pioglitazon laktasyon dönemindeki sıçanların sütünde tespit edilmiştir. Sıçanlarda glimepirid anne hayvanın sütünde ve yavrunun serumunda saptanmıştır. Pioglitazon veya glimepiridin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bununla biriikte diğer sülfonilüreler insan sütüne atılmaktadır. Süt emen bebeklerde hipoglisemi oluşabileceğinden emziren annelere DUERİD verilmemelidir. DUERİD tedavisi sonlandırılırsa ve diyetle yeterli glisemik kontrol sağlanamazsa insülin tedavisi düşünülmelidir.

üreme yeteneği/Fertilite

DUERİD'in içeriğindeki etkin maddelerden glimepiridin sıçanlarda uygulanması neticesinde fertilite (üreme yeteneği), gebeliğin seyri veya doğum üstünde herhangi bir etki açığa çıkmamıştır.
DUERİD'in insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hipo- veya hiperglisemiye bağlı olarak konsantrasyon ve reaksiyon yetenekleri bozulabilir. Bu da, bu yeteneklerin özellikle gerekli olduğu durumlarda risk teşkil eder. Hastaya direksiyon başında hipoglisemiden kaçınmak için önlemler alması konusunda tavsiyelerde bulunulmalıdır. Görme ile ilgili rahatsızlığı olanlar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler:
Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Pioglitazon

Göz hastalıklarıEnfeksiyonlar ve enfestasyonlarÖlçülen parametrelere etkisi

Yaygın: Kilo artışı
Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Hipoestezi Yaygın olmayan: Uykusuzluk

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın: Kemik kırığı
Pazarlama Sonrası Veriler;
Kontrollü klinik çalışmalarda bir yıldan fazla süreyle pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %6 - 9'unda ödem bildirilmiştir. Karşılaştırılan gruplarda (sülfonilüre, metformin) ödem oranlan %2-5 arasında bulunmuştur. Ödem bildirimleri genellikle hafif ila orta düzeydedir ve çoğunlukla tedavinin bırakılmasını gerektirmemiştir.
Aktif karşılaştırmalı kontrollü çalışmalarda monoterapi şeklinde verilen pioglitazon ile ortalama kilo artışı bir yılda 2-3 kg olmuştur. Bu, sülfonilüre ile aktif karşılaştırmalı grupta görülene benzerdir.
Görme bozuklukları tedavinin erken döneminde bildirilmiştir ve diğer hipoglisemik bileşiklerde görüldüğü gibi kan glukozu değişiklikleri ile ilişkilidir.
Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda ALT'de normal üst sınırın üç katından daha fazla yükselmelerin insidansı plaseboya eşit, ancak metformin ya da sülfonilüre karşılaştırma gruplarında görülenlerden daha düşük olmuştur. Ortalama karaciğer enzimleri düzeyleri pioglitazon tedavisi ile düşmüştür. Pazarlama sonrası deneyimler sırasında karaciğer enzimlerinde seyrek olarak yükselme ve karaciğer fonksiyon bozukluğu vakaları gözlenmiştir. Her ne kadar çok az vakada fatal sonuç bildirilmişse de, nedensel ilişki ortaya konmamıştır.
Daha önceden majör makrovasküler hastalığı olan hastalarla yapılan bir sonuç çalışmasında, ciddi kalp yetmezliği insidansı, insülin tedavisine eklendiğinde pioglitazon ile plaseboya göre % 1.6 daha yüksek bulunmuştur. Ancak, bu durum bu çalışmada bir mortalite artışına yol açmamıştır.
3.5 yıllık bir sürede 8100 pioglitazonla ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen grupların kullanıldığı randomize, karşılaştırılmalı, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kırığı advers olay raporları analiz edilmiştir. Pioglitazon kullanan kadınlarda (%2.6), karşılaştırılan ilaç kullananlara (%1.7) göre kırıklarda yüksek bir oran gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkekler (%1.3) karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilenlerle (%1.5) kıyaslandığında kırıklarda bir artış gözlenmemiştir.
Glimepirid ve diğer sülfonilüreler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Trombositopeni, lökopeni, granülositopeni, agranülositoz, eritrositopeni, hemolitik anemi, pansitopeni gelişebilir. Bunlar genelde ilacın kesilmesiyle kaybolur.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Lökositoklastik vaskülit ve dispne, kan basmcmda düşme ve bazen şok ile birlikte ciddi reaksiyonlara dönüşebilecek hafif hipersensitivite reaksiyonları Bilinmiyor: Sülfonilüreler, sülfonamidler veya ilişkili maddelerle çapraz alerji gelişmesi muhtemeldir.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Seyrek: Hipoglisemi. Hipoglisemik reaksiyonlar çoğunlukla hemen gelişir, şiddetli ve her zaman düzeltilmesi kolay olmayabilir. Bu reaksiyonların oluşması, diğer hipoglisemik tedavilerde olduğu gibi, diyet alışkanlıkları ve dozaj gibi bireysel faktörlere bağlıdır.

Göz bozuklukları

Bilinmiyor: Görme bozukluğu (özellikle tedavinin başlangıcında, kan şekeri düzeylerindeki değişikliğe bağlı olarak geçici görme bozukluğu gelişebilir)

Gastrointestinal bozukluklar

Çok seyrek: Bulantı, kusma, diyare, abdominal gerginlik, abdominal rahatsızlık ve karın ağnsı (nadiren tedavinin sonlandınimasına neden olmuştur)

Hepato-biliyer bozukluklar

Çok seyrek: Karaciğer fonksiyon bozukluğu (kolestaz ve sanlıkla birlikte), hepatit, karaciğer yetmezliği
Bilinmiyor: Karaciğer enzimlerinde yükselme

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Bilinmiyor: Deride kaşıntı, döküntü, ürtiker ve fotosensitivite şeklinde aşın duyarlılık reaksiyonları oluşabilir.

Ölçülen parametrelere etkisi

Çok seyrek: Kan sodyum seviyesinde azalma
Pioglitazon ve sülfonilüre kombinasyon tedavisi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın olmayan: Sinüzit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan; Vertigo

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu Bilinmiyor; Maküler ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın; Şişkinlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Ölçülen parametrelere etkisi

Yaygın: Kilo artışı
Yaygın olmayan; Laktik dehidrogenaz düzeyinde artış
Bilinmiyor: Alanin aminotransferaz artışı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan; İştah artışı, hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın; Hipoestezi, sersemlik
Yaygın olmayan; Baş ağrısı, uykusuzluk

Böbrek hastalıkları ve üriner hastalıklar

Yaygın olmayan: Glukozüri, proteinüri

Deri ve deri altı dokusunun hastalıkları

Yaygın olmayan; Terleme

Benign, malign veya türii belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan; Mesane kanseri

Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın: Kemik kırığı
Pioglitazon, metformin ve sülfonilüre kombinasyon tedavisi

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygın olmayan: Sinüzit

Ölçülen parametrelere etkisi

Yaygın; Kilo artışı, kandaki kreatin fosfokinaz düzeyinde artış Bilinmiyor; Alanin aminotransferaz artışı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipoglisemi

Göz hastalıklarıSinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Hipoestezi Yaygın olmayan: Uykusuzluk

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Atralji, kemik kınğı

Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: Mesane kanseri

Klinik çalışmalar

16 haftalık kontrollü klinik çalışmalarda plasebo ile birlikte sülfonilüre ve sülfonilüre ile birlikte pioglitazon verildiğinde hastaların en az %5'inde şu yan etkiler görülmüştür:,üst solunum yolu enfeksiyonları (%15,5 ve %16,6), kazara yaralanma (%8,6 ve %3,5) ve ödem/peri feral ödem (%2,1 ve %7,2).
Bir sülfonilüre ile birlikte 30 mg veya 45 mg piog