4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kemoterapi ve radyoterapiye bağlı bulantı ve kusma Önleme (akut ve gecikmiş bulantı):


1-3 mg (10-40 mikrogram/kg) GRANİDUR dozu kemoterapiye başlamadan önce enjeksiyon olarak (30 saniyede) ya da 20 ila 50 mL infüzyon sıvısında sularkemoterapiye başlamadan 5 dakika önce uygulanmalıdır. Solüsyon mg başınaseyreltilmelidir,
Tedavi (akut bulantı):
1-3 mg (10-40 mikrogram/kg) GRANİDUR dozu yavaş i.v. enjeksiyon olarak (30 skniyede) ya da 20 ila 50 mL infüzyon sıvısında sulandırılarak 5 dakikalık bir sürede uygulanmalıdır.Solüsyon mg başına 5 mL'ye seyreltilmelidir. Ek GRANİDUR tedavi edici dozları, glrekli iseen az 10 dakikalık aralarla uygulanabilir.
Maksimum günlük doz: 24 saatlik bir süre içinde, 3 mg GRANİDUR infüzyonları 3 kereye kadar uygulanabilir. 24 saatlik süre içinde uygulanan maksimum GRANİDUR dozu 9 mg'ıaşmamalıdır.
Adrenokortikal steroid ile kombinasyon:
Parenteral olarak uygulanan granisetron'un etkinliği, ilave bir adrenokortikal steroid intravenöz dozu ile artırılabilir (örneğin sitostatik tedavinin başlangıcından önce uygulanan8-20 mg deksametazon veya kemoterapi başlangıcından önce ya da kemoterapi bitimindenhemen sonra uygulanan 250 mg metil prednizolon).
Pediyatrik popülasyon:
GRANİDUR'un 2 yaş ve üzeri çocuklarda güvenliliği ve etkinliği, kemoterapi kaynajdı akut bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisi (kontrolü) ile kemoterapi kaynaklı gecikmişbulantı ve kusmanın önlenmesinde anlaşılmıştır.
10-40 mikrogram/kg vücut ağırlığına eşdeğer (toplam 3 mg'a kadar) tek bir doz, keıioterapi öncesinde 10-30 mL infüzyon sıvısı içinde sulandırılıp, 5 dakika süreyle intravenöz infüzyonolarak uygulanmalıdır.
Ek bir doz, 24 saatlik bir zaman zarfında uygulanabilir. Bu ek doz, ilk i|füzyon uygulamasından en az 10 dakika sonra verilmelidir,
Postoperatif bulantı ve kusma:
1 mg (10 mikrogram/kg) GRANİDUR dozu yavaş i.v. enjeksiyon olarak uygulanmazdır. 24 saatlik süre içinde uygulanan maksimum GRANİDUR dozu, 3 mg'ı aşmamalıdır.
Postoperatif bulantı ve kusmanın önlenmesi için, GRANİDUR uygulaması anestezinin başlamasından önce tamamlanmalıdır.

Uygulama şekli:

Uygulama yavaş i.v. enjeksiyon (30 saniyede) şeklinde veya 20 ila 50 mL infıizyon sıf ısında sulandırılarak 5 dakikalık bir sürede uygulanan i.v. infıizyon şeklinde olabilir.

Yetişkinler: Uygun doz toplam hacmi 20 ile 50 mL olacak şekilde, aşağıdaki in sıvılarından biriyle sulandırılır:

% 0.9 a/h enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi B.P.; % 0.18 a/h enjeksiyonluk

s*%

5 a/h enjeksiyonlukçözeltisi BP; enjeksiyonluk Hartmann çözeltisi B.P.; enjeksiyonluk sodyum laktat çBP; enjeksiyonluk mannitol çözeltisi B.P. (infüzyon için). Diğer sulandfkullanılmamalıdır.

Çocuklar: Uygun doz, infıizyon sıvısı (yetişkinlerde olduğu gibi) içinde toplam hacmi 30 mL olacak şekilde sulandırılır.
Özel uyarılar:
Granisetron hidroklorür ve deksametazon sodyum fosfat karışımları, 10-60 mikrogra|n/mL granisetron ve 80-480 mikrogram/mL deksametazon fosfat konsantrasyonlarında, %0.9sodyum klorür veya

%5Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel bir önlem alınması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer hastalığı olan hastalarda advers olay görülme sıklığında artış görüldüğüne dair kanıt bulunmamaktadır. GRANİDUR kinetiklerine dayanarac, dozayarlaması gerekli değilken, GRANİDUR bu hasta grubunda dikkatli olarak kul lanı İr lalıdır(bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Mevcut veriler bölüm 5.1'de verilmiştir, ancak dozla herhangi bir öneride bulunulamaz. Çocuklarda postoperatif bulantı ve kusmanm önleve tedavisinde GRANİDUR kullanımını önermek için yeterli klinik kanıt bulunmama c

Geriyatrik popülasyon:4,3 Kontrendikasyonlar

Granısetron veya diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kullanımı kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GRANİDUR bağırsak hareketlerini azaltabileceğinden, subakut intestinal obstrü|:siyon belirtileri olan hastalar, GRANİDUR uygulamasını takiben izlenmelidir.
Diğer

53

antagonisti ile olduğu gibi, GRANİDUR kullanan hastalarda EKG değerlbrinde QT uzamasını da içeren değişiklikler rapor edilmiştir. Bu değişiklikler minördür ve I genelolarak klinik açıdan önemsizdir, proaritmiye işaret etmemiştir. Bununla birlikte, öncedenaritmisi veya kardiyak ileti bozuklukları olan hastalarda klinik sonuçlara sebepolabilmektedir. Bu nedenle, kardiyotoksik kemoterapi alan ve/veya eş zamanlı ek ktrolitanormallikleri olan kardiyak komorbiditeli hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuj; veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hasta arındakullanılmamalıdır.

53

antagonistleri (örneğin dolasetron, ondansetron) arasında çapraz duyarlılık bildirilmiştir.
Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az (% 0.9) sodyum ihtiva eper; yani sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GRANİDUR, kemirgen hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda sitokrom P450 ilaç metabolizması enzim sistemini indüklemem iş veya inhibe etmemiştir.

İn vitro

olarakaraştırılan, iyi karakterize edilmiş P450 alt gruplarının aktivitesini inhibe etmemiştir.


Fenobarbital ile hepatik enzim indüksiyonu, GRANİDUR'un total plazma yaklaşık dörtte birlik bir artışa neden olur. Yapılan mikrozomal çalışmalarda, ke^GRANİDUR' un halka oksidasyonunu inhibe etmiştir. Ancak,farmakokinetik/farmakodinamik ile ilişkili olmadığından, bu değişikliklerin klinöneminin olmadığına inanılmaktadır.




Narkoz verilen hastalarda spesifik ilaç etkileşmesi çalışmaları yap

1

1 mam ıştır ancak GRANİDUR yaygın olarak kullanılan anestezik ve analjezik ajanlarla küvenlekullanılmaktadır, ilave olarak, GRANİDUR sitokrom P450 3A4 enzimlerinin aktjvitesinideğiştirmez.
Diğer 5HT₃ antagon isti erde olduğu gibi, GRANİDUR kullanan hastalarda EKG değerlerinde QT uzamasını da içeren değişiklikler rapor edilmiştir. Bu değişikliklerminördür ve genel olarak klinik açıdan önemsizdir, proaritmiye işaret etmemiştir. Şununlabirlikte, QT aralığını uzattığı ve/veya aritmojenik olduğu bilinen ilaçlarla aynı zkmandatedavi edilen hastalarda klinik sonuçlara sebep olabilir (bkz. bölüm 4.4).

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasep|iyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

GRANİDUR için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin limitli klinik veri mevcuttur.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğu|ı ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler o duğunugöstermemektedir. GRANİDUR gebelik sırasında, sadece anneye sağlayacağı faydalarfetusun maruz kalacağı potansiyel riski karşıladığı takdirde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

GRANİDUR'un veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Tedbir olarak, GRANİDUR'un emzirme sırasında kullanılması önerilmemelidir.

Üreme yeteneği (fertilite)

Farelerde yapılan çalışmalarda, üreme performansı veya fertilite üzerine herhangi bir iararlı etki gözlenmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sağlıklı gönüllülerde test edilen herhangi bir dozda i.v. GRANİDUR uygulaması sj>nrast (200 mikrogram/kg'a kadar), istirahat EEG'si (elektroensefalografısi) üzerinde veyapsikometrik testler üzerinde klinik olarak anlamlı etkisi gözlenmemiştir. Yapılançalışmalarda, GRANİDUR'un araç ve makine kullanımı üzerine etkisini gösteren heıfıangibir veri bulunmamaktadır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:




Aşağıda GRANİDUR ve diğer

53

antagonistleri ile ilişkili olarak, klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası verilerden elde edilen advers reaksiyonlar listelenmektedir.
Sıklık kategorileri aşağıdaki şekildedir: Çok yaygın (>1/10);
Yaygın (>1/100 ile <1/10);
Yaygın olmayan (>: 1/1,000 ile <1/100); Seyrek (>1/10,000 ile <1/1,000);
Çok seyrek (<1 /10,000)

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anafilaksi gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları, ürtiker

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: insomnia

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan; Ekstrapiramidal reaksiyonlar

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: QT uzaması

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Konstipasyon Yaygın: Diyare

Hepato-bilier hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer transaminazlarında artışlar*

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Döküntü * Karşı laştırıcı tedavi alan hastalarda benzer sıklıkta görülmüştür.

Diğer

534.9 Doz aşımı ve tedavisi

GRANİDUR için spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı halinde, semptomatik tedavi uygulanmalıdır. 38.5 mg'a kadar aşırı dozda GRANİDUR'un tek bir enjeksiyon ş4klindeuygulanması sonucu yalnızca hafif bir baş ağrısı bildirilmiştir, bunun haricinde sekef raporedilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve Bulantıya Karşı Kullanılan ilaçlar, Seroto ıin (5-HT

3

) Antagonistieri ATC kodu: A04AA02

Nörolojik mekanizmalar, serotonine baülı bulantı ve kusma53areapostremadatractus solitarius(nucleus tractus solitarius).(areapostrema)

bulunmaktadır. Bu yapı kan-beyin bariyerinden yoksundur ve hem sistemik sirkülasyonda hem de serebrospinal sıvıda demetik ajanları saptar. Kusma merkezi, beyin sapı meduller yapılarında bulunmaktadır. Ki smamerkezi, majör uyanları kemoreseptör triger zonundan, vagal ve sempatik uyarılanbağırsaklardan alır.
Radyasyon veya katotoksik maddelere maruziyet sonrası, üzerlerinde

53

reseptörlerinin bulunduğu vagal afferent nöronlara komşu olan ince bağırsak mukozasındakienterokromafın hücrelerinden, serotonin (5-HT) salgılanır. Salgılanan serotonin S-HT^reseptörleri aracılığıyla vagal nöronları aktive eder, bu da area postremadaki kemoreseibtörtriger zonun aracı olduğu şiddetli bir emetik cevaba neden olur.
Etki mekanizması

GRANİDUR potent bir antiemetiktir ve

53₂

tipi reseptörler de dahil olmak üzere diğer reseptörlere bağlanma affınitesinin Örolduğunu göstermiştir.
Kemoterapi ve radyoterapiye bağlı bulantı ve kusma
İ.v. olarak uygulanan GRANİDUR'un yetişkinlerde ve 2-16 yaş arası çocuklarda Kanser kemoterapi sine bağlı bulantı ve kusmayı önlediği gösterilmiştir.
Postoperatif bulantı ve kusma
İ.v. olarak uygulanan GRANİDUR'un yetişkinlerde postoperatif bulantı ve kurmanın önlenmesi ve tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.
Granisetron'un farmakolojik özellikleri

Nörotropik ve aktivitesi P450-sitokrom üzerine olan diğer etkin maddelerle etkileşim edilmiştir (bkz. bölüm 4.5).

İn vitroin vitro

ortamda granisetron'un halka oksidasyonunu inhibe ettiğigösterilmiş olsa da, bu olay klinik olarak ilişkili kabul edilmemektedir.

53

reseptör antagonistleri ile QT uzaması gözlenmiş olsa da (bkz bölüm 4.4), bu etki sağlıklı gönüllülerde klinik önem oluşturmayacak sıklık ve büyüklüktedir. Bununlabirlikte hastalar, QT uzamasına neden olan ilaçlarla eş zamanlı olarak tedaviedildiklerinde hem EKG'nin hem de klinik anormalliklerin gözlemlenmesi önerilme etedir(bkz, bölüm 4.5).
Pediyatrik kullanım:
Granisetron'un klinik uygulaması, 2-16 yaş arası elektif cerrahi geçiren 157 çocuk üzerinde, prospektif, çok merkezli, randomize, çift kör paralel grup çalışmasında,

Candiotti ve ark5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Oral uygulamanın farmakokinetikleri yetişkinlerde önerilen dozun 2.5 katına kadar lin|eerdir. Kapsamlı doz belirleme çalışmalarına göre, antiemetik etkililik granisetron'un uygulanandozlarıyla veya plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili değildir.
Granisetron'un başlangıç profılaktik dozunda 4 katlık bir artış, tedaviye cevap verer hasta oranı veya semptomların kontrol altına alınma süresi bakımından farklılık yaratmamışı ır.

Emilim:

Geçerli değil.

Da&ılım:

Granisetron yaklaşık ortalama 3 L/kg'hk bir dağılım hacmi ile geniş oranda (ağılır. Plazma proteinlerine yaklaşık %65 oranında bağlanır.

Bivotransformasvon:

Granisetron öncelikli olarak, konjugasyonla takip edilen oksidaiyonla karaciğerde metabolize olur. Majör bileşikler 7-0H-granisetron ile bunun sülfat veglukuronat konjugatlarıdır. 7-OH-granisetron ve indazolin N-desmetil granisetron ileantiemetik özellikler gözlemlense de, bunların granisetron'un insanlardaki farmakolojikaktivitesine anlamlı ölçüde katkıda bulunması beklenmez.

İn vitro

karaciğer mikrozomal çalışmaları granisetron'un majör metabolizma ydlunun ketokonazol tarafından inhibe edildiğini göstermiştir, bu da metabolizmanın sİtjpkromP4503A alt grubu aracılığıyla olduğuna işaret etmektedir (bkz. bölüm 4,5).

Eliminasyon:

Eliminasyon başlıca karaciğer yoluyla olur. İdrarla atılan metabolitleri göre oranı %47 iken değişmemiş granisetronun oranı %12'dir. Kalanı feçesle metal:halinde atılır. Ortalama plazma yarılanma ömrü oral ve i.v. yollarla verildiğinde hasjalardayaklaşık 9 saattir ve kişiler arası farklılıklar gösterebilir.


Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler, intravenöz dozdan sonraki farmakokinetik parametrelerin sağlıklı insanlardakineolduğunu göstermiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Neoplastik karaciğer tutulumu nedeniyle karaciğer yetmezliği biılunan hastalarda, bir i.v. dozun toplam plazma klerensi, karaciğer tutulumu olmayan hastalafa göreyaklaşık yarıya inmiştir. Bu değişikliğe rağmen, doz ayarlaması gerekli değildir,

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlı hastalarda, tek bir i.v. dozdan sonra farmako|dnetik parametreler yaşlı olmayan hastalar için bulunan aralık içindedir.

Pedivatrik popülasvon:5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriGüvenlilik farmakolojisi, tekrarlanmış doz toksisitesi, üreme toksisitesi ve genotokfeisiteye ilişkin konvansiyonel çalışmalara dayanılarak, klinik öncesi veriler insanlar için İzel birtehlike olmadığını ortaya koymaktadır, Karsinojenisite çalışmaları, önerilen insan dozundakullanıldığında, insanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır. Şununlabirlikte, daha yüksek dozlarda ve uzun süre boyunca kullanıldığında karsinojenisite r|ski gözardı edilemez.
Klonlanmış insan kardiyak iyon kanallarında yapılmış bir çalışma, granisetron'un HERG potasyum kanalları blokajı yoluyla kardiyak repolarizasyonu etkileme potansiyelininolduğunu göstermiştir. Granisetron'un, sodyum ve potasyum kanallarını bloke ederpk, PR,QRS ve QT aralıklarını uzatma yoluyla depolarizasyon ve repolarizasyonu etkilediği
gösterilmiştir. Bu veri, bu sınıf bileşiklerle ilişkili olarak meydana gelen b değişikliklerinin (özellikle QT ve QRS uzaması) moleküler mekanizmalarınınanlaşılmasına yardımcı olur. Bununla birlikte, kalp hızında, kan basıncında veyamodifikasyon bulunmamaktadır. Değişiklikler meydana gelse de, genel olarak klinönemsizdir.